Производное пирролидин-3-илуксусной кислоты

Производное пирролидин-3-илуксусной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к производному пирролидин-3-илуксусной кислоты. Конкретнее, настоящее изобретение относится к производному пирролидин-3-илуксусной кислоты, которое является пригодным в качестве терапевтического средства от воспалительного заболевания кишечника.

Предшествующий уровень техники

[0002] Хемокины являются главными факторами миграции клеток и регулируют инфильтрацию лимфоцитов в ткани при помощи усиления передвижения клеток и активации молекул адгезии. Хемокины классифицируют на четыре подсемейства CC, CXC, C и CX3C исходя из их последовательностей с первыми двумя остатками цистеина.

[0003] Фракталкин является единственным представителем семейства хемокинов CX3C и имеет отличительные особенности в структуре и функциях, которые не обнаружены у других хемокинов. Фракталкин связывается с рецептором, CX3CR1, который может опосредовать сильную адгезию без участия в этом опосредовании селектина или интегрина даже в присутствии физиологического кровотока. Это означает, что система фракталкин-CX3CR1 обеспечивает опосредование многоступенчатого механизма инфильтрации с участием селектина или интегрина только при помощи одноступенчатой реакции.

[0004] Экспрессию фракталкина эндотелиальными клетками сосудов индуцируют воспалительные цитокины TNF и IL-1. В то же время моноциты, практически все NK-клетки и некоторые Т-клетки экспрессируют CX3CR1, а нейтрофилы не экспрессируют его. Таким образом, считается, что система фракталкин-CX3CR1 является весьма эффективным механизмом мобилизации иммунных клеток поблизости от эндотелиальвых клеток поврежденных тканей или в тканях.

[0005] Принимая во внимание взаимосвязь между системой фракталкин-CX3CR1 и патологическими процессами, предположили, что система фракталкин-CX3CR1 вовлечена в развитие и патологические процессы аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, волчаночный нефрит и рассеянный склероз (непатентный литературный источник 1). В частности, что касается воспалительного заболевания кишечника, сообщается, что экспрессия фракталкина повышается в воспаленных участках тканей толстой кишки пациентов, и что CX3CR1 играет важную роль в инфильтрации иммунных клеток в ткань толстой кишки (непатентный литературный источник 2).

[0006] Антитела, описанные в патентном литературном источнике 1, и низкомолекулярные соединения, описанные в патентных литературных источниках 2-6, ранее были известны как ингибиторы фракталкина.

[0007] Кроме того, описано, что соединения, описанные в патентном литературном источнике 7, являются пригодными в качестве антагонистов хемокинового рецептора CCR2, но отличаются от подобных ингибиторов из семейства веществ, действующих на хемокины.

Список упомянутых документов

Патентный литературный источник

[0008]

Патентный литературный источник 1: выложенная публикация заявки на патент Японии №2002-345454.

Патентный литературный источник 2: WO 2006/107257.

Патентный литературный источник 3: WO 2006/107258.

Патентный литературный источник 4: WO 2008/039138.

Патентный литературный источник 5: WO 2008/039139.

Патентный литературный источник 6: WO 2009/120140.

Патентный литературный источник 7: выложенная публикация заявки на патент США №2010/0210633.

Непатентный литературный источник

[0009]

Непатентный литературный источник 1: Umehara et al., "Fractalkine in Vascular Biology", Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., Vol. 24, pp. 34-40, 2004

Непатентный литературный источник 2: Kobayashi et al., "Exclusive Increase of CX3CR1_CD28_CD4_ T Cells in Inflammatory Bowel Disease and Their Recruitment as Intraepithelial Lymphocytes ", Inflamm. Bowel. Dis., Vol. 13, pp. 837-846, 2007

Краткое описание изобретения

Техническая задача

[0010] Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения с ингибирующим эффектом на путь фракталкин-CX3CR1.

Решение задачи

[0011] В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения осуществили настоящее изобретение. Конкретно, настоящее изобретение относится к

[1] соединению, представленному формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли,

[Химическая формула 1]

где R представляет собой С_1-6алкильную группу, незамещенную или содержащую 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А, C_3-8циклоалкильную группу, незамещенную или содержащую 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А, или С_3-8циклоалкенильную группу, незамещенную или содержащую 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А,

X представляет собой С_1-6алкильную группу,

Y и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый из них представляет собой атом галогена или C_1-6алкильную группу, незамещенную или содержащую 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей B,

n равняется 0 или 1,

группа заместителей А состоит из атомов галогена, и

группа заместителей В состоит из атомов галогена;

[2] соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно [1], где R является фторбутильной группой, пентильной группой, циклогексильной группой, дифторциклогексильной группой, циклопентенильной группой или циклогексенильной группой;

[3] соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно [1] или [2], где X является метильной группой;

[4] соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[3], где Y является атомом хлора;

[5] соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[4], где Z является атомом хлора, метильной группой, дифторметильной группой или трифторметильной группой;

[6] соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[5], где n равняется 1;

[7] соединению, выбранному из группы, состоящей из

2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(2-фторпентил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты,

2-[(3S,4R)-1-[(2,6-дихлорфенил)метил]-3-({1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]пиперидин-4-ил}карбамоил)-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты,

2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(циклогекс-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты,

2-[(3S,4R)-1-[(2-хлор-6-метилфенил)метил]-3-{[1-(циклогекс-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты,

2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(трифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(циклопент-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты,

2-[(3S,4R)-1-[(2-хлор-6-метилфенил)метил]-3-{[(1-циклопент-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты,

2-[(3S,4R)-(3-{[(3S)-1-(циклогекс-1-ен-1-илметил)пирролидин-3-ил]карбамоил}-1-[(2,6-дихлорфенил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты,

2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(дифторметил)фенил]метил}-3-[(1-гексилпиперидин-4-ил)карбамоил]-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты,

2-[(3S,4R)-3-{[(1-циклогекс-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-1-[(2,6-дихлорфенил)метил]-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты,

2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(дифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(циклогекс-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты,

2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(дифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(циклопент-1-ен-1-илметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты и

2-[(3S,4R)-1-{[2-хлор-6-(дифторметил)фенил]метил}-3-{[1-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил]карбамоил}-4-метилпирролидин-3-ил]уксусной кислоты,

или его фармацевтически приемлемой соли;

[8] лекарственному средству, содержащему соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из [1]-[7] в качестве активного ингредиента;

[9] терапевтическому средству от воспалительного заболевания кишечника, содержащему соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из [1]-[7] в качестве активного ингредиента;

[10] терапевтическому средству согласно [9], где воспалительное заболевание кишечника является язвенным колитом или болезнью Крона;

[11] ингибитору пути фракталкин-CX3CR1, содержащему соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из [1]-[7] в качестве активного ингредиента;

[12] ингибитору фракталкина, содержащему соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из [1]-[7] в качестве активного ингредиента;

[13] ингибитору CX3CR1, содержащему соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из [1]-[7] в качестве активного ингредиента;

[14] способу лечения воспалительного заболевания кишечника, включающему введение пациенту соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[7];

[15] способу согласно [14], где воспалительное заболевание кишечника является язвенным колитом или болезнью Крона;

[16] способу ингибирования пути фракталкин-CX3CR1, включающему введение пациенту соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[7];

[17] способу ингибирования фракталкина, включающему введение пациенту соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[7];

[18] способу ингибирования CX3CR1, включающему введение пациенту соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[7];

[19] соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[7], которое применяют для лечения воспалительного заболевания кишечника;

[20] соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно [19], где воспалительное заболевание кишечника является язвенным колитом или болезнью Крона;

[21] соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[7], которое применяют для ингибирования пути фракталкин-CX3CR1;

[22] соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[7], которое применяют для ингибирования фракталкина;

[23] соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[7], которое применяют для ингибирования CX3CR1;

[24] применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[7] при получении терапевтического средства от воспалительного заболевания кишечника;

[25] применению согласно [24], где воспалительное заболевание кишечника является язвенным колитом или болезнью Крона;

[26] применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[7] при получении ингибитора пути фракталкин-CX3CR1;

[27] применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[7] при получении ингибитора фракталкина и [28] применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из [1]-[7] при получении ингибитора CX3CR1.

Полезные эффекты изобретения

[0012] Согласно результатам описанных ниже тестов соединения согласно настоящему изобретению обладают ингибирующим эффектом на путь фракталкин-CX3CR1. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению являются пригодными в качестве терапевтических средств от воспалительного заболевания кишечника.

Краткое описание графических материалов

[0013] На ФИГ. 1 показан график, демонстрирующий результаты тестового примера 2 для соединений из примеров 3, 6 и 11;

на ФИГ. 2 показан график, демонстрирующий результаты тестового примера 2 для соединений из примеров 2, 7 и 8;

на ФИГ. 3 показан график, демонстрирующий результаты тестового примера 2 для соединений из примеров 1, 9 и 10; и

на ФИГ. 4 показан график, демонстрирующий результаты тестового примера 2 для соединений из примеров 12, 13 и 14.

Описание вариантов осуществления

[0014] Настоящее изобретение будет подробно описано ниже.

[0015] В данном описании настоящее изобретение не ограничено конкретной кристаллической формой, а может предусматривать любую из кристаллических форм или их смесей, хотя могут существовать кристаллические полиморфы. Настоящее изобретение также предусматривает аморфные формы, и при этом соединения согласно настоящему изобретению предусматривают ангидриды, гидраты и сольваты.

[0016] Далее в данном документе будут описаны значения выражений, символов и т.п., описанных в данном описании, и настоящее изобретение будет подробно описано.

[0017] Выражение "C_1-6алкильная группа" в данном описании означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и примеры включают метильную группу, этильную группу, 1-пропильную группу, 2-пропильную группу, 2-метил-1-пропильную группу, 2-метил-2-пропильную группу, 1-бутильную группу, 2-бутильную группа, 1-пентильную группу, 2-пентильную группу, 3-пентильную группу, 1-гексильную группу, 2-гексильную группу и 3-гексильную группу.

[0018] Выражение "C_3-8циклоалкильная группа" в данном описании означает моноциклическую насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую 3-8 атомов углерода, и примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу.

[0019] Выражение "С_3-8циклоалкенильная группа" в данном описании означает моноциклическую алифатическую углеводородную группу, содержащую 3-8 атомов углерода и содержащую 1-4 двойные связи в кольце, и примеры включают циклопропенильную группу, циклобутенильную группу, циклопентенильную группу, циклогексенильную группу, циклогептенильную группу и циклооктенильную группу.

[0020] Выражение "атом галогена" в данном описании означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

[0021] R в соединении, представленном формулой (1), представляет собой C_1-6алкильную группу, незамещенную или содержащую 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А, C_3-8циклоалкильную группу, незамещенную или содержащую 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А, или C_3-8циклоалкенильную группу, незамещенную или содержащую 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А. Предпочтительно R представляет собой фторбутильную группу, пентильную группу, циклогексильную группу, дифторциклогексильную группу, циклопентенильную группу или циклогексенильную группу.

[0022] X в соединении, представленном формулой (1), представляет собой C_1-6алкильную группу. Предпочтительно X представляет собой метильную группу.

[0023] Y и Z в соединении, представленном формулой (1), являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый из них представляет собой атом галогена или C_1-6алкильную группу, незамещенную или содержащую 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей В. Предпочтительно Y представляет собой атом хлора. Предпочтительно Z представляет собой атом хлора, метильную группу, дифторметильную группу или трифторметильную группу.

[0024] В соединении, представленном формулой (1), n равняется 0 или 1 и предпочтительно равняется 1.

[0025] Группа заместителей А состоит из атомов галогена и предпочтительно является атомом фтора.

[0026] Группа заместителей В состоит из атомов галогена и предпочтительно является атомом фтора, атомом хлора или атомом брома, более предпочтительно атомом фтора.

[0027] Выражение "фармацевтически приемлемая соль" в данном описании не ограничено особым образом, поскольку образуется соль с соединением, представленным формулой (1), и она является фармацевтически приемлемой, и примеры включают неорганические кислые соли, органические кислые соли, неорганические основные соли, органические основные соли и кислотные или основные соли аминокислот.

[0028] Предпочтительные примеры неорганических кислых солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты и фосфаты, и предпочтительные примеры органических кислых солей включают ацетаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, тартраты, цитраты, лактаты, стеараты, бензоаты, соли миндальной кислоты, метансульфонаты, этансульфонаты, p-толуолсульфонаты и бензолсульфонаты.

[0029] Предпочтительные примеры неорганических основных солей включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния, соли алюминия и соли аммония, и предпочтительные примеры органических основных солей включают соли диэтиламина, соли диэтаноламина, соли меглумина и соли N,N'-дибензилэтилендиамина.

[0030] Предпочтительные примеры кислотных солей аминокислот включают аспартаты и глутаматы, и предпочтительные примеры основных солей аминокислот включают соли аргинина, соли лизина и соли орнитина.

[0031] Соединение, представленное формулой (1), можно получать описанным ниже способом и также можно получать при помощи усовершенствования способа, описанного ниже, специалистами в данной области техники исходя из общеизвестных знаний. Однако, способ получения соединения, представленного формулой (1), не ограничен этими способами.

[0032] Соединение, представленное формулой (1) (далее в данном документе также называемое соединением (1)), можно получать с помощью процесса А, процесса В и процесса С, подробно описанных ниже, с использованием промежуточного продукта, представленного формулой (2), в качестве исходного материала.

[Химическая формула 2]

[На схеме R, X, Y, Z и n являются такими, как определено выше.]

[0033] При необходимости последовательность соответствующих процессов можно изменить исходя из общеизвестных знаний специалистов в данной области техники. За каждым процессом могут следовать способы очистки, известные специалисту в данной области техники, или можно перейти к осуществлению следующего процесса без выделения и очистки.

[0034] (Процесс А) Амидирование

[Химическая формула 3]

[где X, R и n являются такими, как определено выше.]

[0035] Данный процесс является процессом получения соединения (4) путем подвергания карбоксильной группы соединения (2) и аминогруппы соединения (3) дегидратационной конденсации в инертном растворителе в присутствии конденсирующего средства и основания с образованием амидной связи.

[0036] Применяемый растворитель не ограничен особым образом в той мере, в которой он до некоторой степени растворяет исходный материал и не ингибирует реакцию, и примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метилпирролидинон, эфиры, такие как тетрагидрофуран, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, при этом N,N-диметилформамид является предпочтительным.

[0037] Примеры применяемых конденсирующих средств включают гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония (далее в данном документе называемый PyBOP), бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид (далее в данном документе называемый BOP-С1), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония, гексафторфосфат 2-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония и диэтилцианофосфат, при этом PyBOP или ВОР-С1 являются предпочтительными и PyBOP является наиболее предпочтительным.

[0038] Примеры применяемого основания включают триэтиламин и диизопропилэтиламин, при этом триэтиламин является предпочтительным.

[0039] Температура реакции варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя, конденсирующего средства и основания, но обычно составляет от -20°C до 100°C, предпочтительно от 0°С до 60°С.

[0040] Время реакции варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя, конденсирующего средства и основания, но обычно составляет от 30 минут до пяти дней, предпочтительно от одного часа до трех дней.

[0041] (Процесс В) Арилметилирование

[Химическая формула 4]

[где R, X, Y, Z и n являются такими, как определено выше, и представляет собой атом галогена, группу алкилсульфонилокси или группу арилсульфонилокси.]

[0042] Данный процесс является процессом получения соединения (6) путем реакции соединения (4) с соединением (5) в инертном растворителе в присутствии основания.

[0043] Применяемый растворитель не ограничен особым образом в той мере, в которой он до некоторой степени растворяет исходный материал и не ингибирует реакцию, и примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и 1-метилпирролидинон, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, при этом N,N-диметилформамид является предпочтительным.

[0044] Примеры применяемого основания включают неорганические основания, такие как карбонат натрия и карбонат калия, при этом карбонат калия является предпочтительным.

[0045] Температура реакции варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя и основания, но обычно составляет от -20°C до 100°C, предпочтительно от 0°С до 60°C.

[0046] Время реакции варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя и основания, но обычно составляет от 30 минут до пяти дней, предпочтительно от 1 до 24 часов.

[0047] (Процесс С) Удаление трет-бутильной группы

[Химическая формула 5]

[где R, X, Y, Z и n являются такими, как определено выше.]

[0048] Данный процесс является процессом получения соединения (1) путем реакции соединения (6) с кислотой в отсутствии растворителя или в инертном растворителе.

[0049] Применяемый растворитель не ограничен особым образом в той мере, в которой он до некоторой степени растворяет исходный материал и не ингибирует реакцию, и примеры включают галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ, толуол, диоксан, воду и смешанный растворитель из диоксана и воды, при этом дихлорметан является предпочтительным.

[0050] Примеры применяемой кислоты включают карбоновые кислоты, такие как трифторуксусная кислота, и неорганические кислоты, такие как соляная кислота, при этом трифторуксусная кислота является предпочтительной.

[0051] Температура реакции варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя и кислоты, но обычно составляет от -20°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 40°C.

[0052] Время реакции варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя и кислоты, но обычно составляет от 30 минут до одного дня, предпочтительно от 1 до 12 часов.

[0053] Способ получения посредством процесса D и процесса F также можно применять в качестве другого способа получения соединения (1).

[0054] (Процесс D) Восстановительное аминирование

[Химическая формула 6]

[где X, Y и Z являются такими, как определено выше.]

[0055] Данный процесс является процессом получения соединения (8) путем реакции соединения (2) с соединением (7) и восстановителем в инертном растворителе в присутствии или отсутствии кислоты.

[0056] Применяемый растворитель не ограничен особым образом в той мере, в которой он до некоторой степени растворяет исходный материал и не ингибирует реакцию, и примеры включают эфиры, такие как тетрагидрофуран, и спирты, такие как метанол и этанол, при этом тетрагидрофуран или метанол являются предпочтительными.

[0057] Примеры применяемого восстановителя включают боргидридные соединения, такие как триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и борогидрид натрия, при этом триацетоксиборогидрид натрия является предпочтительным.

[0058] В данном процессе можно применять или не применять кислоту, и если применяют, то применяемая кислота не ограничена особым образом в той мере, в которой она не ингибирует реакцию, и предпочтительно является уксусной кислотой.

[0059] Температура реакции варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя, восстановителя и кислоты, но обычно составляет от -20°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 60°C.

[0060] Время реакции варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя, восстановителя и кислоты, но обычно составляет от 30 минут до пяти дней, предпочтительно от 1 до 48 часов.

[0061] Даже если соединение (2), будучи исходным материалом, образует соль, дальнейшее протекание реакции можно обеспечить путем добавления органического амина, такого как триэтиламин, в количестве одного или нескольких эквивалентов относительно количества карбоновой кислоты, образующей соль.

[0062] (Процесс Е) Гидрирование

Соединение (4), в котором арилметильная группа удалена, можно получать путем подвергания соединения (6), полученного при вышеописанном процессе В, реакции гидрирования. Соединение (4) далее может быть превращено с помощью процесса B в соединение (6), к которому добавлена арилметильная группа, содержащая различные заместители.

[Химическая Формула 7]

[где R, Z и n являются такими, как определено выше, Y¹ и Y² имеют такое же значение, как и вышеуказанный Y, и Z¹, и Z² имеют такое же значение, как и вышеуказанный Z.]

[0063] Данный процесс является процессом получения соединения (4) путем реакции соединения (6) с водородом в инертном растворителе в присутствии восстановительного катализатора с удалением арилметильной группы.

[0064] Применяемый растворитель не ограничен особым образом в той мере, в которой он до некоторой степени растворяет исходный материал и не ингибирует реакцию, и примеры включают спирты, такие как метанол и этанол, эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и диметилоксиэтан, и сложные эфиры органических кислот, такие как этил ацетат, при этом эфиры, спирты, сложные эфиры органических кислот или смешанные растворители из них являются предпочтительными, и метанол или этанол являются наиболее предпочтительными.

[0065] Примеры применяемых восстановительных катализаторов включают Pd/C, гидроксид палладия, никель Ренея, оксид платины и платиновую чернь, при этом Pd/C или гидроксид палладия является предпочтительным.

[0066] Температура реакции варьирует в зависимости от исходного материала и растворителя, но обычно составляет от 0°C до 70°C, предпочтительно от 10°C до 50°C.

[0067] Время реакции варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя и температуры реакции, но обычно составляет от 30 минут до пяти дней, предпочтительно от одного до трех дней.

[0068] В случае применения восстановительного катализатора давление водорода в ходе реакции обычно составляет от 0,5 до 10 атмосфер, предпочтительно от 1 до 5 атмосфер.

[0069] Как правило, соединение, полученное в данном процессе, можно использовать в следующем процессе только после отфильтровывания катализатора.

[0070] (Процесс F)

Соединение (1) также можно получать с помощью процесса F.

[Химическая формула 8]

[где R, X, Y, Z и n являются такими, как определено выше.]

[0071] (Процесс Р-1) Амидирование

Данный процесс является процессом получения соединения (11) путем подвергания карбоксильной группы соединения (8) и аминогруппы соединения (10) дегидратационной конденсации, и его можно осуществлять при помощи способа, подобного таковому процесса А.

[0072] (Процесс F-2) Удаление трет-бутильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы

Данный процесс является процессом получения соединения (12) путем реакции соединения (11) с кислотой, и его можно осуществлять при помощи способа, подобного таковому процесса С.

[0073] (Процесс F-3) Восстановительное аминирование

Данный процесс является процессом получения соединения (1) путем реакции соединения (12) с альдегидным соединением (13) в присутствии восстановителя, и его можно осуществлять при помощи способа, подобного таковому процесса D.

[0074] Соединения (10) и (13) могут быть доступны в качестве коммерчески доступных соединений, или их можно легко получить из коммерчески доступных соединений при помощи способов, обычно осуществляемых специалистами в данной области техники.

[0075] (Процесс G)

Соединение (2) также можно получать с помощью нижеописанного процесса G.

[Химическая формула 9]

[где X является таким, как определено выше, V представляет собой атом водорода или метоксигруппу, и W² представляет собой атом галогена.]

[0076] (Процесс G-1) Этерификация

Данный процесс является процессом получения соединения (16) путем реакции соединения (14) с соединением (15) в инертном растворителе в присутствии основания. Данный процесс можно осуществлять согласно процессу В.

[0077] (Процесс G-2) Циклоприсоединение

Данный процесс является процессом по лучения соединения (17) путем реакции соединения (16) с N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламином в инертном растворителе в присутствии кислоты.

[0078] Применяемый растворитель не ограничен особым образом в той мере, в которой он до некоторой степени растворяет исходный материал и не ингибирует реакцию, и примеры включают эфиры, такие как тетрагидрофуран, галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ, и ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол, при этом дихлорметан, и толуол, и смешанный растворитель из них являются предпочтительными.

[0079] Применяемая кислота может быть любой кислотой, обычно используемой специалистами в данной области техники, и предпочтительно является трифторуксусной кислотой.

[0080] Температура реакции варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя, восстановителя и кислоты, но обычно составляет от -20°C до 60°C, предпочтительно от 10°C до 40°C.

[0081] Время реакции варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя, восстановителя и кислоты, но обычно составляет от 30 минут до пяти дней, предпочтительно от 1 до 24 часов.

[0082] Реакция может быть экзотермической, предпочтительно добавлять по каплям N-(метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламин после смешивания соединения (16), растворителя и кислоты, в то же время следует проявлять осторожность относительно выделения тепла.

[0083] (Процесс С-3) Алкилирование

Данный процесс является процессом получения соединения (18) путем воздействия основанием на соединение (17) в инертном растворителе и затем реакции с трет-бутилбромацетатом.

[0084] Применяемый растворитель не ограничен особым образом в той мере, в которой он до некоторой степени растворяет исходный материал и не ингибирует реакцию, и примеры включают эфиры, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир, алифатические углеводороды, такие как гексан, ароматические углеводороды, такие как толуол, и смешанные растворители из них, при этом тетрагидрофуран и смешанный растворитель из тетрагидрофурана и гексана являются предпочтительными.

[0085] Предпочтительные примеры применяемого основания включают литиевые соли органических аминов, такие как диизопропиламид лития и бис(триметилсилил)амид лития, при этом диизопропиламид лития и бис(триметилсилил)амид лития являются более предпочтительными.

[0086] Температура реакции варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя и основания, но обычно составляет от -100°C до 50°C, предпочтительно от -80°C до -40°C, наиболее предпочтительно от -80°C до -70°C.

[0087] Время реакции варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя и основания, но обычно составляет от 30 минут до пяти дней, предпочтительно от 1 до 24 часов, наиболее предпочтительно от 2 до 5 часов.

[0088] (Процесс G-4) Реакция гидрирования

Данный процесс является процессом, в котором осуществляют реакцию соединения (18) с водородом в инертном растворителе в присутствии восстановительного катализатора с удалением бензильной группы.

[0089] Данный процесс можно осуществлять согласно вышеописанному процессу Е.

[0090] (Процесс G-5) Хиральное разделение

Данный процесс является процессом получения соединения (2) путем подвергания рацемата соединения (2) хиральному разделению.

[0091] Применяемый растворитель для подвижной фазы или загрузки образца при разделении не ограничен особым образом в той мере, в которой он до некоторой степени растворяет исходный материал и не оказывает неблагоприятных эффектов на колонки или образцы, и примеры включают воду, водные солевые растворы, спирты, такие как метанол, этанол и 2-пропанол, гексан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, трифторуксусную кислоту, диэтиламин или смешанные растворители из них, при этом ацетонитрил, этанол или смешанный растворитель из этанола и гексана являются предпочтительными.

[0092] Примеры применяемой колонки для разделения включают различные коммерчески доступные колонки для оптического разделения, при этом CHIRALPAK AD-H, CHIRALPAK IA и CHTRALCEL OZ-H, произведенные Daicel Chemical Industries, Ltd., являются предпочтительными.

[0093] Температура колонки в ходе разделения предпочтительно составляет от 10°C до 45°C.

[0094] (Процесс Н)

Соединение (3), применяемое в процессе А или подобном, также можно получать при помощи нижеописанного процесса Н.

[Химическая формула 10]

[где R и n являются такими, как определено выше.]

[0095] (Процесс Н-1) Восстановительное аминирование

Данный процесс является процессом получения соединения (20) путем реакции соединения (19) с соединением (13) в присутствии восстановителя в инертном растворителе в присутствии или отсутствии кислоты, и его можно осуществлять согласно процессу D.

[0096] (Процесс Н-2) Удаление трет-бутоксикарбонильной группы

Данный процесс является процессом получения соединения (3) путем реакции соединения (20) с кислотой в отсутствии растворителя или в инертном растворителе с удалением трет-бутоксикарбонильной группы, и его можно осуществлять согласно процессу С.

[0097] (Процесс I)

Соединение (2) также можно получать при помощи нижеописанного процесса I с использованием рацемата соединения (2) в качестве исходного материала.

[Химическая формула 11]

[где X и V являются такими, как определено выше.]

[0098] (Процесс I-1) Введение бензилоксикарбонильной группы

Данный процесс является процессом, в котором осуществляют реакцию рацемата соединения (2) с бензилхлорформиатом в инертном растворителе в присутствии основания с введением бензилоксикарбонильной группы.

[0099] Применяемый растворитель не ограничен особым образом в той мере, в которой он до некоторой степени растворяет исходный материал и не ингибирует реакцию, и примеры включают эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, воду, N,N-диметилформамид, дихлорметан, ацетон и смешанные растворители из них, при этом смешанный растворитель из воды и ацетона является предпочтительным.

[0100] Примеры применяемого основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия, и органические амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, при этом гидроксид натрия является предпочтительным.

[0101] Температура реакции варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя и основания, но обычно составляет от -30°C до 20°C, предпочтительно от -10°C до 15°C.

[0102] Время реакции варьирует в зависимости от исходного материала, растворителя и основания, но обычно составляет от 30 минут до пяти дней, предпочтительно от 1 до 24 часов.

[0103] Процесс I-2) Реакция этерификации

Данный процесс является процессом получения соединения (22) путем реакции соединения (21) с галоидным бензилом в инертном растворителе в присутствии основания. Данный процесс можно осуществлять согласно процессу В.

[0104] (Процесс I-3) Хиральное разделение

Данный процесс является процессом получения хиральной формы соединения (22) путем подвергания соединения (22) хиральному разделению. Данный процесс можно осуществлять согласно процессу G-5.

[0105] (Процесс I-4) Реакция гидрирования

Данный процесс является процессом получения соединения (2) путем реакции хиральной формы соединения (22) с водородом в инертном растворителе в присутствии восстановительного катализатора. Данный процесс можно осуществлять согласно процессу Е.

[0106] (Процесс J)

Соединение (2) также можно получать при помощи нижеописанного процесса J с использованием соединения (18) в качестве исходного материала.

[Химическая формула 12]

[где X и V имеют такое же значение, как указано выше.]

[0107] (Процесс J-1) Введение бензилоксикарбонильной группы

Данный процесс является процессом получения соединения (22) путем реакции соединения (18) с бензилхлорформиатом в инертном растворителе с замещением бензильной группы бензилоксикарбонильной группой.

[0108] Применяемый растворитель не ограничен особым образом в той мере, в которой он до некоторой степени растворяет исходный материал и не ингибирует реак