Соединения азетидина, композиции и их применение в качестве ингибиторов растворимой эпоксидгидролазы

Соединения азетидина, композиции и их применение в качестве ингибиторов растворимой эпоксидгидролазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к производным азетидина, полезным для терапии и/или профилактики у пациента, и, в частности, к ингибиторам растворимой эпоксидгидролазы (sEH; от англ. "Soluble Epoxide Hydrolase"). Эти соединения полезны для лечения болезненных состояний, опосредованных sEH, включающих мочеполовые болезненные состояния, болевые болезненные состояния, респираторные болезненные состояния, сердечно-сосудистые болезненные состояния, метаболические болезненные состояния, неврологические болезненные состояния, иммунологические болезненные состояния, воспалительные болезненные состояния, рак, нефропатию, инсульт, дисфункцию эндотелия, предупреждение ишемических событий и защиту концевых органов.

Эпоксидгидролазы представляют собой группу ферментов, катализирующих присоединение воды к эпоксиду с образованием в результате вицинального диола (Hammock et al (1997) в кн. Comprehensive Toxicology: Biotransformation (Elsevier, New York), pp. 283-305). У млекопитающих охарактеризовано несколько типов эпоксидгидролаз, включающих растворимую эпоксидгидролазу (sEH), также известную как цитозольная эпоксидгидролаза, эпоксидгидролазу холестерина, гидролазу лейкотриена А4 (LTA₄), эпоксидгидролазу гепоксилина и микросомальную эпоксидгидролазу (mEH; от англ. "microsomal epoxide hydrolase") (Fretland and Omiecinski, Chemico-Biological Interactions, 129:41-59 (2000)). Эпоксидгидролазы обнаружены в ряде тканей у позвоночных, включающих сердце, почки и печень.

У людей sEH (hsEH, EPHX2) представляет собой бифункциональный гомодимерный фермент, локализованный как в цитозоле, так и в пероксисомах, обладающий активностью гидролазы и фосфатазы (Newman et al, Prog. Lipid Res, 44: 1-51(2005)). В частности, С-концевой гидролазный мотив sEH преобразует четыре региоизомера эпоксиэйкозатриеновых кислот (ЕЕТ; от англ. "epoxyeicosatrienoic acids"), а именно 5,6-, 8,9-, 11,12- и 14,15-эпоксиэйкозатриеновую кислоту (ЕЕТ). Продукты, образованные путем гидролиза этих субстратов, представляют собой дигидроксиэпоксиэйкозатриеновые кислоты или DHETS (от англ. "dihydroxyeicosatrienoic acids"), 5,6-, 8,9-, 11,12- и 14,15-дигидроксиэпоксиэйкозатриеновую кислоту соответственно, в результате чего биологические эффекты ЕЕТ уменьшены или устранены (Yu et al., Circ. Res, 87: 992-7 (2000)). Также известно, что субстратами являются эпоксиды линолевой кислоты, известные как лейкотоксин или изолейкотоксин. Как ЕЕТ, так и лейкотоксины образованы членами семейства монооксигеназы цитохрома Р450 (Capdevila et al., J. Lipid Res., 41: 163-181 (2000)).

Недавно описаны структурные требования sEH к субстратам (Morisseau et al., Biochem. Pharmacol. 63:1599-1608 (2002)) и их кристаллическая структура, а также структуры сокристаллов с определенными ингибиторами (Argiriadi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 10637-10642 (1999)). Также описан ряд ингибиторов sEH (Mullin and Hammock, Arch. Biochem. Biophys. 216:423-439 (1982), Morisseau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:8849-8854 (1999), McElroy et al., J. Med. Chem. 46:1066-1080 (2003)). Для растворимой эпоксидгидролазы недавно описана фосфатазная активность в отношении фосфорилированных форм гидроксиненасыщенных жирных кислот; эта активность делает ее бифункциональным ферментом (Newman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:1558-1563 (2003)).

Физиологическая роль ЕЕТ лучше всего установлена при вазодилатации сосудистых лож. Накоплены данные в пользу того, что ЕЕТ в действительности функционируют как эндотелиальные факторы гиперполяризации или EDHF (от англ. "endothelium-derived hyperpolarizing factors") (Campbell et al., Circ. Res. 78:415-423 (1996)). ЕЕТ образуются в эндотелиальных клетках, индуцируют вазодилатацию в гладкомышечных клетках кровеносных сосудов посредством механизма, приводящего в результате к активации "макси-K" калиевых каналов с сопутствующей гиперполяризацией и релаксацией (Hu and Kim, Eur. J. Pharmacol. 230:215-221 (1993)). Показано, что 14,15-ЕЕТ осуществляет свои физиологические эффекты посредством связывания с рецепторами клеточной поверхности, которые регулируются внутриклеточным циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ) и механизмом преобразования сигнала, в который вовлечена протеинкиназа A (Wong et al., J. Lipid Med. Cell Signal. 16:155-169 (1997)). Более недавно было продемонстрировано, что данная ЕЕТ-зависимая релаксация в гладкой мышце коронарной артерии происходит посредством белка, связывающего нуклеотид гуанин, G_sα, что сопровождается АДФ-рибозилированием (Li et al., Circ. Res. 85:349-56 (1999)). Альтернативно недавно показано, что катионный канал TRPV4 активируется 5,6-ЕЕТ в клетках сосудистого эндотелия аорты мыши (Watanabe et al., Nature 424:434-438 (2003)). Это вызвало интерес к ЕЕТ и растворимой эпоксидгидролазе в качестве мишеней гипотензивных средств. Действительно, самцы нокаут-мышей по sEH имеют сниженное кровяное давление по сравнению с контролями дикого типа (Sinal et al., J. Biol. Chem. 275:40504-40510 (2000)). Кроме того, ингибирование sEH у спонтанно гипертензивных крыс вызывало снижение кровяного давления (Yu et al., Circ. Res. 87:992-998 (2000)).

Миметики или фармакологические воздействия на ЕЕТ, предназначенные либо для повышения синтеза ЕЕТ, либо для предотвращения распада ЕЕТ (при сниженных уровнях DHET), предложены в качестве потенциальной терапевтической стратегии для ряда заболеваний. Кроме того, постулировано, что ингибирование биохимического пути NF-каппа В в результате ингибирования sEH может обладать терапевтическими эффектами в отношении ряда болезненных состояний (Shen, Expert Opin. Ther. Patents, 20(7): 941-956 (2010)).

Продемонстрировали, что sEH полезны для лечения воспалительных болезненных состояний, например, ревматоидного артрита, и сердечнососудистых болезненных состояний, таких как гипертензия, инфаркт миокарда, почечных заболеваний и ишемического инсульта (Fang et al, Drugs of the Future, 34(7): 579-585 (2009), Shen, Expert Opin. Ther. Patents, 20(7): 941-956 (2010), US 20070117782; WO 2003/002555).

Было заявлено, что дополнительным показанием ингибиторов sEH является нефропатия у пациентов с диабетом типа II (US 20090018092 и WO 2005/089380).

Ингибиторы sEH могут быть полезные для лечения мочеполовых болезненных состояний, включающих состояния расстройства гладкой мускулатуры, такие как эректильная дисфункция, гиперактивность мочевого пузыря, сокращения матки и синдром раздраженной кишки (US 20090270452, US 2009082402, WO 2008/074678).

Ингибиторы sEH были предложены для уменьшения легочной инфильтрации нейтрофилами (US 20050222252, WO 2005/094373) и, как оказалось, обладают синергетическим действием при уменьшении числа нейтрофилов в легком, что показывает, что ингибиторы sEH могут быть полезны для лечения обструктивных болезненных состояний легких, рестриктивных процессов дыхательных путей и астмы (Shen, Expert Opin. Ther. Patents, 20(7): 941-956 (2010), US 20050222252).

Ингибиторы sEH были также заявлены как полезные для лечения невропатической боли (WO 2009/062073).

Кроме того, сообщали, что ингибиторы sEH полезны для лечения метаболических синдромов, включая ожирение, гипертензию, диабет и гиперхолестеринемию (Shen, Expert Opin. Ther. Patents, 20(7): 941-956 (2010), US 20080221105).

Понятно, что ингибиторы sEH эффективны при лечении опосредованных Т-лимфоцитами иммунологических и аутоиммунологических болезненных состояний (WO 2000/23060).

В дополнительных исследованиях выявлен эффект sEH на уменьшение повреждения в результате инсульта (US 20060148744).

Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I, их стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, их применение для лечения болезненных состояний, опосредованных sEH, включающих мочеполовые болезненные состояния, болевые болезненные состояния, респираторные болезненные состояния, сердечно-сосудистые болезненные состояния, метаболические болезненные состояния, неврологические болезненные состояния, иммунологические болезненные состояния, воспалительные болезненные состояния, рак, нефропатию, инсульт, дисфункцию эндотелия, предупреждение ишемических событий и защиту концевых органов, и лекарственные средства на основе соединения в соответствии с изобретением при контроле или предупреждении заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к производным азетидина формулы I:

где

А выбран из группы, состоящей из Ia, Ib или Ic:

где

X представляет собой N или СН;

Y представляет собой NH или СН₂; или

где

Х представляет собой NH или СН₂;

Y представляет собой N или СН; или

где

L¹ представляет собой связь, -(CH₂)_1-3-, -NH-(СН₂)_0-3-С(O)-, -(СН₂)_0-3-С(O)-, -(СН₂)_0-3-SO₂- или -(CH₂)_0-3-NR³-C(O)-;

L² представляет собой связь, -(СН₂)_1-3-, -С(O)-(СН₂)_0-3-NH-, -NH-(СН₂)_0-3-C(O)-NH-, -(СН₂)_0-3-С(O)-, -(СН₂)_0-3-SO₂- или -(CH₂)_0-3-NR³-C(O)-;

R¹ представляет собой связь фенил, 5- или 6-членный гетероарил, адамантил или -(СН₂)_1-3-фенил, где такой фенил, гетероарил или адамантил является незамещенным или замещен R⁵ в количестве от одного до трех;

R² представляет собой фенил, 5- или 6-членный гетероарил или -(CH₂)_1-3-фенил, где такой фенил или гетероарил является незамещенным или замещен R⁵ в количестве от одного до трех;

R³ представляет собой атом водорода или низший алкил;

R⁴ представляет собой атом водорода или низший алкил;

R⁵ представляет собой атом галогена, низший алкил, низший галогеналкил, низший галогеналкокси или -C(O)OR⁴, или

к их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям за исключением следующих соединений: (4-бромфенил)[6-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,6-диазаспиро[3,3]гепт-1-ил]метанона, 6-[(4-метилфенил)сульфонил]-1-(фенилметил)-1,6-диазаспиро[3,3]гептана, 2,6-бис[(4-метилфенил)сульфонил]-2,6-диазаспиро[3,3]гептана и 2-фенил-6-(фенилметил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептана, при условии, что, когда L² представляет собой -С(O)-NH-, L¹ представляет собой не -CH₂-, при условии, что, когда L² представляет собой -СН₂-, L¹ представляет собой не связь, при условии, что, когда L² представляет собой -SO₂-, L¹ представляет собой не -CH₂-, и при условии, что L¹ и L² являются различными.

СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют значение, обычно понимаемые обычным специалистом в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение, если не определено иное. В данном описании сделана ссылка на различные методологии и материалы, известные специалистам в данной области техники. Стандартные справочники, в которых изложены общие принципы фармакологии, включают Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001).

Выражение объекта в единственном числе, как используют в данном описании, относится к одному или более из этих объектов; например, соединений относится к одному или более соединений или по меньшей мере к одному соединению. Как таковые, термины единственного числа, "один или более" и "по меньшей мере один" могут быть использованы в данном описании взаимозаменяемо.

Как используют в данном описании, если в переходной фразе или в тексте формулы изобретения термины "содержит (содержат)" и "содержащий" следует интерпретировать как имеющие неограничивающее значение. То есть, эти термины следует интерпретировать как синонимы выражений "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". При использовании в контексте способа термин "содержащий" означает, что этот способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции термин "содержащий" означает, что соединение или композиция включает по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но может также включать дополнительные признаки или компоненты.

Как используют в данном описании, если специально не указано иное, слово "или" используют во "включающем" смысле "и/или", а не в "исключающем" смысле "либо/либо".

Как используют в данном описании, если специально не указано иное, термины "включающий" и "включает (включают) используют во "включающем, но не ограничивающем" смысле.

Термин "алкил" относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, имеющему от одного до семи атомов углерода (С-атомов) (C₁-C₇ алкил). В частности, алкил представляет собой "низший алкил", то есть (C₁-C₆) алкил. С₀ относится к связи. Примеры алкильных групп включают метил (Me, -СН₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (n-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃) и 1-гептил.

Термины "галогеналкил" или "низший галогеналкил" относится к "алкилу" или "низшему алкилу", как определено в данном изобретении, где один или более атомов углерода замещено одним или более атомов галогена.

Термин "алкокси", как используют в данном описании, означает -O-алкильную группу, где алкил является таким, как определено выше, такую как метокси, этокси, n-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. "Низший алкокси", как используют в данном описании, обозначает группу "алкокси"с "низшей алкильной" группой, как определено выше.

Термины "галогеналкокси" или "низший галогеналкокси" относится к группе "алкокси" или "низший алкокси", где один или более атомов углерода замещено одним или более атомов галогена.

"Галоген" или "атом галогена" относится к F, Cl, Br или I.

Термин "гетероарил" относится к 5- или 6-членным ароматическим карбоциклическим радикалам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой атом азота, где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Примеры "гетероарила" включают пирролил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил и пиразинил. В частности, "гетероарил" представляет собой пиримидинил.

Термин "мочеполовое болезненное состояние" относится к болезненным состояниям, связанным с мочевыми путями, включающим следующие состояния: гиперактивность мочевого пузыря; обструкцию выходного отверстия мочевого пузыря; недостаточность выходного отверстия мочевого пузыря; доброкачественную гиперплазию простаты; интерстициальный цистит; мужскую эректильную дисфункцию и повышенную чувствительность таза. В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны при лечении симптомов, обусловленных описанными выше болезненными состояниями, например, императивных позывов, частоты, измененной емкости мочевого пузыря, недержания мочи, болезненного позыва на мочеиспускание, нестабильных сокращений мочевого пузыря, спастичности сфинктера, гиперрефлексии детрузора (нейрогенного мочевого пузыря), нестабильности детрузора, доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП), стриктуры уретры, опухолей, низких скоростей тока мочи, затруднения при начале мочеиспускания, повышенной подвижности уретры, врожденной недостаточности сфинктера, смешанного недержания мочи, стрессового недержания мочи, тазовой боли, интерстициального (клеточного) цистита, простадинии, простатита, вульводинии, уретрита, орхиалгии и других симптомов, обусловленных гиперактивностью мочевого пузыря.

Термин "болезненное состояние" относится к любому заболеванию, состоянию, симптому, расстройству или показанию.

"Респираторное болезненное состояние" относится ко всем болезненным состояниям дыхательных путей, включающим следующие состояния: острый бронхит; астму; хронический бронхит; грипп; фиброз легких; синдром внезапной детской смертности; респираторный дистресс-синдром взрослых; интерстициальный легочный процесс; и хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).

"Болевые болезненные состояния" означают любое болевое болезненное состояние, включающее невропатическую боль; воспалительную боль; операционную боль; висцеральную боль; зубную боль; предменструальную боль; центральную боль; хроническую боль, боль вследствие ожогов; боль вследствие мигрени или кластерные головные боли; боль вследствие повреждения нервов; боль вследствие неврита; невралгии; боль вследствие отравления; боль вследствие ишемического повреждения; раковую боль; боль, обусловленную вирусной, паразитарной или бактериальной инфекцией; посттравматическое повреждение или боль, обусловленную синдромом раздраженной кишки.

"Метаболические болезненные состояния" означают любое метаболическое болезненное состояние, включающее ожирение; гипертензию; диабет и дислипидемии, включая гиперхолестеринемию.

"Воспалительные болезненные состояния" означают любые болезненные состояния, характеризующиеся воспалением, включающее воспаление почек; воспаление печени; воспаление сосудов; воспаление легких; воспалительные заболевания, связанные с глазами; ревматоидный артрит (РА); воспалительное кишечное заболевание; болезнь Крона; неспецифический язвенный колит; псориаз; контактный дерматит; замедленные аллергические реакции; аллергический ринит или аллергический дерматит. В частности, воспалительное болезненное состояние представляет собой ревматоидный артрит (РА).

"Сердечно-сосудистые болезненные состояния" означают класс заболеваний, в которые вовлечено сердце или кровеносные сосуды, включающих гипертрофию сердца; сердечную аритмию; кардиомиопатию; коронарную болезнь сердца; атеросклероз; рестеноз; кардиомегалию; инфаркт миокарда или застойную сердечную недостаточность.

"Неврологические болезненные состояния" означают любое болезненное состояние нервной системы, включающее болезнь Альцгеймера; болезнь Пика; кортикобазальную дегенерацию; прогрессирующий надъядерный паралич; лобно-височную деменцию и паркинсонизм; боковой амиотрофический склероз; синдром Гийена-Барре; синдром Мебиуса и синдром Туретта.

"Инсульт" означает ишемический и геморрагический инсульт, в частности ишемический инсульт.

"Защита концевых органов" относится к защите основных органов, снабжаемых системой кровообращения, от повреждения вследствие неконтролируемой гипертензии, гипотензии или гиповолемии, включая защиту почек, защиту головного мозга и защиту сердца.

"Ишемические события" означают события, относящиеся к ишемическому каскаду, включающие реперфузионные повреждения.

"Иммунологические болезненные состояния" включают (1) аутоиммунные болезненные состояния, (2) болезненные состояния, обусловленные иммунными ответами, опосредованными Т-лимфоцитами, (3) трансплантацию; отторжение аллотрансплантата и ксенотрансплантата и (4) болезнь трансплантат против хозяина.

"Аутоиммунные болезненные состояния" означают любые болезненные состояния, возникающие вследствие гиперактивного иммунного ответа организма против веществ и тканей, в норме присутствующих в организме, включающие следующие болезненные состояния: тиреоидит Хасимото; системную красную волчанку; рецепторный аутоиммунитет; аутоиммунную гемолитическую анемию; аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру; аутоиммунный гепатит; склеродерму; полимиозит; пернициозную анемию; идиопатическую болезнь Аддисона; адренергическую лекарственную резистентность; крапивницу и атопический дерматит; аутоиммунный ангионевротический отек; аутоиммунную апластическую анемию; аутоиммунную вегетативную дистонию; аутоиммунную гиперлипидемию; аутоиммунный иммунодефицит; аутоиммунное заболевание внутреннего уха (AIED; от англ. "autoimmune inner ear disease"); аутоиммунный миокардит; аутоиммунный панкреатит; аутоиммунную ретинопатию; аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру (АТП) и аутоиммунную крапивницу.

"Болезненные состояния, обусловленные иммунными ответами, опосредованными Т-лимфоцитами" означают любые болезненные состояния, обусловленные иммунными ответами, опосредованными Т-лимфоцитами, включающие следующие болезненные состояния: рассеянный склероз; псориаз; эритемы; кератит; болезнь Крона; ринит; экзему; фотоаллергическую чувствительность; эндотоксиновый шок и саркоидоз.

Термины "рак" и "раковый" относится к физиологическому состоянию пациента, в характерном случае характеризующемуся нерегулируемым клеточным ростом, или описывает это состояние. "Опухоль" содержит одну или более раковых клеток. Примеры рака включают карциному; лимфому; бластому; саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные новообразования. Более конкретные примеры таких раков включают чешуйчатоклеточный рак (например, эпителиальный чешуйчатоклеточный рак); рак легкого, включающий мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("НМКРЛ"), аденокарциному легкого и чешуйчатую карциному легкого; рак брюшины; печеночно-клеточный рак; рак желудочно-кишечного тракта или желудка; рак поджелудочной железы; глиобластому; рак шейки матки; рак яичника; рак печени; рак мочевого пузыря; гепатому; рак молочной железы; рак ободочной кишки; рак прямой кишки; колоректальный рак; карциному эндометрия или матки; карциному слюнной железы; рак почки или почечно-клеточный рак; рак простаты; рак вульвы; рак щитовидной железы; карциному печени; анальную карциному; карциному пениса; а также рак головы и шеи.

Выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, осуществляющее следующие действия: (i) лечит или предупреждает конкретное болезненное состояние, (ii) ослабляет, облегчает или устраняет один или более симптомов конкретного болезненного состояния или (iii) предупреждает или задерживает появление одного или более симптомов конкретного болезненного состояния, раскрытого в данном описании. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшить число раковых клеток; уменьшить размер опухоли; ингибировать (то есть до некоторой степени замедлить или альтернативно остановить) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (то есть до некоторой степени замедлить или альтернативно остановить) метастазы опухоли; до некоторой степени ингибировать опухолевый рост; и/или до некоторой степени облегчить один или более симптомов, обусловленных раком. В той степени, в которой лекарственное средство может предотвратить рост и/или уничтожить существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Для терапии рака эффективность может быть, например, измерена путем оценки времени до прогрессирования заболевания (ТТР; от англ. «time to disease progression») и/или определения скорости ответа (RR; от англ. «response rate»). В случае иммунологических болезненных состояний терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для уменьшения или облегчения аллергического расстройства, симптомов аутоиммунного и/или воспалительного болезненного состояния или симптомов острой воспалительной реакции (например, астмы).

Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, имеющим идентичный химический состав, но различающимся в отношении расположения атомов или групп в пространстве. Стереоизомеры включают диастереомеры, энантиомеры и тому подобное.

"Диастереомер" относится к стереоизомеру, имеющему два или более центров хиральности, и молекулы которого не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например, температурами плавления, температурами кипения, спектральными свойствами и реакционными способностями. Смеси диастереомеров можно разделить аналитическими методами высокого разрешения, такими как электрофорез и хроматография.

"Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, являющимся неналагаемыми зеркальными отображениями друг друга.

Стереохимические определения и правила, используемые в данном описании, обычно следуют руководствам S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, то есть они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D и L или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Префиксы d и l или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, где (-) или l означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Определенный стереоизомер может быть также назван энантиомером, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, и она может образоваться в том случае, если при химической реакции или процессе отсутствовала стереоселекция или стереоспецифичность. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных соединений, не обладающей оптической активностью.

Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам, обладающим различными энергиями, которые являются взаимопревращаемыми посредством низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры, также известные как прототропные таутомеры, включают взаимные превращения посредством миграции протона, такой как кетоенольная и имино-енаминная изомеризация. Валентные таутомеры включают взаимные превращения посредством реорганизации некоторых из электронов связи.

Выражение "фармацевтически приемлемая соль", как используют в данном описании, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения, включенного в настоящее изобретение. "Фармацевтически приемлемые соли" включают как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания. В образование фармацевтически приемлемой соли может быть вовлечено включение другой молекулы, такой как ацетатный ион, сукцинатный ион или другой противоион. Противоион может представлять собой любую органическую или неорганическую группировку, стабилизирующую заряд на исходном соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более чем один заряженный атом в своей структуре. Случаи, где множественные заряженные атомы составляют часть фармацевтически приемлемой соли, могут иметь множественные противоионы. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов, например, соль дигидрохлорид или формиат.

"Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" относится к солям, сохраняющим биологическую эффективность и свойства свободных оснований, и не являющимся ни биологически, ни иначе нежелательными, образованным неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, а органические кислоты могут быть выбраны из следующих классов органических кислот: алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоциклических и сульфоновых кислот, например, из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, глутаминовой кислоты, антраниловой кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, эмбоновой кислоты, фенилуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты, салициловой кислоты и тому подобного.

"Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания" включают соли, образованные от неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобные. В частности, соли присоединения основания представляют собой соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, образованные от фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, такие как соли изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, 2-диэтиламиноэтанола, трометамина, дициклогексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, гидрабамина, холина, бетаина, этилендиамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, пурина, пиперазина, пиперидина, N-этилпиперидина, полиаминных смол и тому подобное. В частности, органические нетоксичные основания представляют собой изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, трометамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ sEH

Изобретение относится к производным азетидина формулы I:

где

А выбран из группы, состоящей из Ia, Ib или Ic:

где

Х представляет собой N или СН;

Y представляет собой NH или CH₂; или

где

Х представляет собой NH или CH₂;

Y представляет собой N или СН; или

где

L¹ представляет собой связь, -(CH₂)_1-3-, -NH-(СН₂)_0-3-С(O)-, -(СН₂)_0-3-С(О)-, -(СН₂)_0-3-SO₂- или -(CH₂)_0-3-NR³-C(O)-;

L² представляет собой связь, -(СН₂)_1-3-, -С(O)-(СН₂)_0-3-NH-, -NH-(СН₂)_0-3-С(O)-NH-, -(СН₂)_0-3-С(O)-, -(СН₂)_0-3-SO₂- или -(CH₂)_0-3-NR³-C(O)-;

R¹ представляет собой фенил, 5- или 6-членный гетероарил, адамантил или -(СН₂)_1-3-фенил, где такой фенил, гетероарил или адамантил является незамещенным или замещен R⁵ в количестве от одного до трех;

R² представляет собой фенил, 5- или 6-членный гетероарил или -(СН₂)_1-3-фенил, где такой фенил или гетероарил является незамещенным или замещен R⁵ в количестве от одного до трех;

R³ представляет собой атом водорода или низший алкил;

R⁴ представляет собой атом водорода или низший алкил;

R⁵ представляет собой атом галогена, низший алкил, низший галогеналкил, низший галогеналкокси или -C(O)OR⁴, или

к их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям за исключением (4-бромфенил)[6-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,6-диазаспиро[3,3]гепт-1-ил]метанона, 6-[(4-метилфенил)сульфонил]-1-(фенилметил)-1,6-диазаспиро[3,3]гептана, 2,6-бис[(4-метилфенил)сульфонил]-2,6-диазаспиро[3,3]гептана и 2-фенил-6-(фенилметил)-2,6-диазаспиро[3,3]гептана, при условии, что, когда L² представляет собой -С(O)-NH-, L¹ представляет собой не -СН₂-, при условии, что, когда L² представляет собой -СН₂-, L¹ представляет собой не связь, при условии, что, когда L² представляет собой -SO₂-, L¹ представляет собой не -СН₂-, и при условии, что L¹ и L² являются различными.

Соединения по данному изобретению, включающие по меньшей мере одну группу -С(=O)-NH-, проявляют неожиданно усиленную ингибиторную активность по сравнению с аналогами, имеющими другие боковые цепи.

Если не указано иное, волнистой линией указано место присоединения.

В одном воплощении формулы I Х представляет собой N, и Y представляет собой CH₂:

где

L¹ представляет собой связь, -(СН₂)_0-3-С(O)-, -(СН₂)_0-3-SO₂-;

L² представляет собой -C(O)-(CH₂)_0-3-NH-;

R¹ представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, где такой фенил или гетероарил является незамещенным или замещен одним R⁵;

R² представляет собой фенил или -(CH₂)_1-3-фенил, где такой фенил является незамещенным или замещен двумя R⁵;

R⁴ представляет собой атом водорода;

R⁵ представляет собой -C(O)OR⁴, или

его стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли.

В одном воплощении формулы IAa L¹ представляет собой связь, -С(O)- или -SO₂-.

В одном воплощении формулы IAa L¹ представляет собой связь, -С(O)- или -SO₂-, и R¹ представляет собой фенил или пиримидинил, где такой фенил или пиримидинил является незамещенным или замещен одним R⁵.

В одном воплощении формулы IAa L¹ представляет собой связь, -С(O)- или -SO₂-, и R¹ представляет собой фенил или пиримидинил, где такой фенил or пиримидинил является незамещенным или замещен одним R⁵ в 4-положении.

В одном воплощении формулы IAa L¹ представляет собой связь, -С(O)- или -SO₂-, и R¹ представляет собой фенил или пиримидинил, где такой фенил или пиримидинил является незамещенным или замещен одним R⁵ в 4-положении, и где R⁵ представляет собой -C(O)OR⁴.

В одном воплощении формулы IAa L¹ представляет собой связь, -С(O)- или -SO₂-, и R¹ представляет собой фенил или пиримидинил, где такой фенил или пиримидинил является незамещенным или замещен одним R⁵ в 4-положении, и где R⁵ представляет собой -С(O)ОН.

В одном воплощении формулы IAa L¹ представляет собой связь, -С(O)- или -SO₂-, R¹ представляет собой фенил или пиримидинил, где такой фенил или пиримидинил является незамещенным или замещен одним R⁵ в 4-положении, и где R⁵ представляет собой -С(O)ОН, и L² представляет собой -С(O)-NH-.

В одном воплощении формулы IAa L¹ представляет собой связь, -С(O)- или -SO₂-, R¹ представляет собой фенил или пиримидинил, где такой фенил или пиримидинил является незамещенным или замещен одним R⁵ в 4-положении, и где R⁵ представляет собой -С(O)ОН, L² представляет собой -С(O)-NH-, и R² представляет собой -СН₂-фенил, незамещенный или замещенный двумя R⁵.

В одном воплощении формулы IAa L¹ представляет собой связь, -С(O)- или -SO₂-, R¹ представляет собой фенил или пиримидинил, где такой фенил или пиримидинил является незамещенным или замещен одним R⁵ в 4-положении, и где R⁵ представляет собой -С(O)ОН, L² представляет собой -C(O)-NH-, и R² представляет собой -CH₂-фенил, незамещенный или замещенный двумя R⁵ в 2- и 4-положении.

В одном воплощении формулы IAa L¹ представляет собой связь, -С(O)- или -SO₂-, R¹ представляет собой фенил или пиримидинил, где такой фенил или пиримидинил является незамещенным или замещен одним R⁵ в 4-положении, и где R⁵ представляет собой -С(O)ОН, L² представляет собой -С(O)-NH-, и R² представляет собой -СН₂-фенил, незамещенный или замещенный двумя атомами галогена в 2- и 4-положении.

В одном воплощении формулы IAa L¹ представляет собой связь, -С(O)- или -SO₂-, R¹ представляет собой фенил или пиримидинил, где такой фенил или пиримидинил является незамещенным или замещен одним R⁵ в 4-положении, и где R⁵ представляет собой -С(O)ОН, L² представляет собой -С(O)-NH-, и R² представляет собой -СН₂-фенил, незамещенный или замещенный двумя -Cl в 2-и 4-положении.

В одном воплощении формулы I Х представляет собой СН₂, и Y представляет собой N:

где

L¹ представляет собой -NH-(СН₂)_0-3-С(O)-; или -(СН₂)_0-3-SO₂