Производные 4-аминохинолин-3-карбоновой кислоты и содержащие их композиции для усиления сладкого вкуса

Производные 4-аминохинолин-3-карбоновой кислоты и содержащие их композиции для усиления сладкого вкуса

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка заявляет приоритет по предварительной заявке на Патент США №61/522806, поданной 12 августа 2011 года и озаглавленной: «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА» («SWEET FLAVOR MODIFIER»). Эта заявка связана с заявкой на Патент США №13/076632, поданной 31 марта 2011 года и озаглавленной: «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА» («SWEET FLAVOR MODIFIER»), в которой заявляется приоритет по предварительной заявке на Патент США №61/320528, поданной 2 апреля 2010 года и озаглавленной: «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА» («SWEET FLAVOR MODIFIER»); и предварительной заявке на Патент США №61/422341, поданной 13 декабря 2010 года и озаглавленной: «МОДИФИКАТОР СЛАДКОГО ВКУСА» («SWEET FLAVOR MODIFIER»). Содержание данных заявок полностью включено в настоящую заявку для всех целей посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к соединениям, пригодным для модификации рецепторов и их лигандов, связанных с хемосенсорным действием или с ощущениями либо с реакциями организма, имеющими отношение к хемосенсорному действию.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Вкусовая система обеспечивает сенсорную информацию о химическом составе окружающего нас мира. Преобразование вкуса является одной из самых сложно устроенных форм ощущения у животных, приводимой в действие химическими веществами. Вкусовые сигналы проявляются повсеместно во всем царстве животного мира – от простых многоклеточных организмов до самых сложных позвоночных. Млекопитающие, как полагают, обладают пятью основными типами вкусовых ощущений: ощущением сладкого, горького, кислого, соленого и юмами (вкуса глутамата натрия, также известного как пикантный привкус).

Ожирение, диабет и сердечно-сосудистые заболевания являются предметом растущего беспокойства органов здравоохранения во всем мире, однако темпы роста числа этих заболеваний в США вызывают особую озабоченность. Сахар и калории являются теми ключевыми компонентами, которые могут быть ограничены для получения положительного диетологического эффекта на здоровье. Высокоэффективные заменители сахара могут обеспечить сладость сахара с различными вкусовыми качествами. Вследствие того, что они во много раз слаще сахара, для замены последнего потребуется намного меньшее количество его заменителя.

Высокоэффективные заменители сахара представлены широким диапазоном структур, различных с химической точки зрения, и поэтому обладают различными свойствами, такими как, без ограничения, запах, привкус, вкус и послевкусие. Хорошо известно, что эти свойства, в особенности привкус и послевкусие, меняются по ходу дегустации таким образом, что каждый временной профиль зависит от конкретного заменителя сахара (Tunaley, A., "Perceptual Characteristics of Sweeteners", Progress in Sweeteners, T. H. Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989).

Заменители сахара, такие как сахарин и калиевая соль 6-метил-l,2,3-оксатиазин-4(3H)-он-2,2-диоксида (ацесульфам калия), повсеместно характеризуются как заменители сахара с горьким и/или металлическим послевкусием. По утверждениям продукты, приготовленные с 2,4-дигидроксибензойной кислотой, демонстрируют уменьшенные нежелательные послевкусия, характерные для сахара, и проявляют эти качества в концентрациях более низких, чем те, при которых их собственный привкус становится ощутимым. Также, согласно сообщениям, такие высокоэффективные заменители сахара, как сукралоза и аспартам, характеризуются наличием проблем с высвобождением сладкого вкуса, т. е., замедленным началом и задержкой ощущения сладости (S. G. Wiet, et al., J. Food Sci., 58(3):599-602, 666 (1993)).

Сообщалось о том, что внеклеточный домен, например, домен дионеи в хемосенсорном рецепторе, особенно один или более взаимодействующих сайтов в указанном домене дионеи, является подходящим целевым объектом для соединений или других средств, предназначенных для модулирования хемосенсорного рецептора и/или его лигандов. Как сообщалось, некоторые соединения являются модуляторами хемосенсорных рецепторов в семействе T1R и/или их лигандов и описываются в четырех перечисленных ниже патентных заявках.

(1) Патентная заявка США, серийный номер 11/760592, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и лигандов, связанных с ними» («Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith»), поданная 8 июня 2007 года; (2) патентная заявка США, серийный номер 11/836074, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и лигандов, связанных с ними» («Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith»), поданная 8 августа 2007 года; (3) патентная заявка США, серийный номер 61/027410, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и лигандов, связанных с ними» («Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith»), поданная на регистрацию 8 февраля 2008 года и (4) международная заявка №PCT/US2008/065650, озаглавленная как «Модулирование хемосенсорных рецепторов и лигандов, связанных с ними» («Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith»), поданная на регистрацию 3 июня 2008 года. Содержание этих заявок включено в настоящую заявку для всех целей во всей их полноте посредством ссылки.

В данной области техники существует необходимость в разработке новых и патентоспособных соединений, пригодных для модификации рецепторов и/или их лигандов, которые связаны с хемосенсорным действием или с ощущением либо реакцией, которая связана с таким хемосенсорным действием.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение раскрывает соединение структурной Формулы (I):

или его соли, сольвата и/или пролекарства; где

R¹ и R² независимо представляют собой водород или С1-C6 алкил;

L представляет собой С1-C12 алкилен или замещенный С1-C12 алкилен;

M представляет собой -NR⁴-C(О)- или -C(О)-NR⁴-;

R⁴ представляет собой водород или С1-C6 алкил; либо в качестве альтернативы, когда M представляет собой -NR⁴-C(О)-, R⁴ и один или более атомов в L вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и

R³ представляет собой С1-C12 алкил, замещенный С1-C12 алкил, 5-8-членный гетероциклил или замещенный 5-8-членный гетероциклил; либо в качестве альтернативы, когда M представляет собой -C(О)-NR⁴-, R⁴ и один или более атомов в R³ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы.

В другом аспекте настоящее изобретение раскрывает пригодную для употребления внутрь композицию, которая содержит соединение в соответствии с настоящим изобретением и приемлемый для употребления внутрь наполнитель.

В еще одном аспекте настоящее изобретение раскрывает способ увеличения сладкого вкуса пригодной для употребления внутрь композиции, включающий приведение указанной пригодной для употребления внутрь композиции с соединением в соответствии с настоящим изобретением, с тем чтобы образовать модифицированную пригодную для употребления внутрь композицию. В способе предложенное соединение может быть модификатором хемосенсорного рецептора, модификатором лиганда хемосенсорного рецептора, либо тем и другим, т. е., частичным модификатором хемосенсорного рецептора и частичным модификатором лиганда хемосенсорного рецептора. Например, предложенное соединение может быть агонистом рецептора сладкого или усилителем сладкого вкуса либо частичным агонистом рецептора сладкого и частичным усилителем сладкого вкуса.

В другом аспекте предложенное изобретение раскрывает композицию для усиления сладкого вкуса, содержащую соединение в соответствии с настоящим изобретением в количестве, эффективном для обеспечения сладкого вкуса в комбинации с первым количеством заменителя сахара, при этом указанный сладкий вкус является более сильным, чем сладкий вкус, обеспечиваемый первым количеством заменителя сахара без указанного соединения.

В другом аспекте настоящее изобретение раскрывает состав вкусового концентрата, содержащий i) в качестве ингредиента модификации вкуса, соединение в соответствии с настоящим изобретением; ii) носитель и iii) необязательно по меньшей мере один адъювант.

В другом аспекте настоящее изобретение раскрывает способ лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с хемосенсорным рецептором, включающий введение нуждающемуся в таком лечении субъекту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, или его соли, сольвата и/или пролекарства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Эти и другие аспекты, преимущества и особенности настоящего изобретения представлены в разделах ниже. Если не указано другое, то все используемые в настоящем описании технические и научные термины имеют те же значения, как повсеместно понятно любому специалисту в данной области техники, к которой относится данное изобретение.

Определения

Термин «алкил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного или ненасыщенного, разветвленного, неразветвленного или циклического одновалентного радикала углеводорода, полученного в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода в составе исходного алкана, алкена или алкина. Термин «алкил» включает понятие «циклоалкил» так, как определено ниже в данной заявке. Обычные алкильные группы включают, но не ограничены ими, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т. д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-l,3-диен-1-ил, бута-l,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-l,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т. д. и тому подобные соединения, но не ограничиваются ими. Термин «алкил» конкретно предназначен для учета групп с любой степенью или уровнем насыщения, т. е., групп с исключительно отдельными углерод-углеродными связями, групп с одной или несколькими двойными углерод-углеродными связями, групп с одной или несколькими тройными углерод-углеродными связями и групп со смешением отдельных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. Там, где цель заключается в достижении конкретного уровня насыщения, используются выражения «алканил», «алкенил» и «алкинил». В некоторых аспектах изобретения алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода (C₁-C₂₀ алкил). В других аспектах изобретения алкильная группа содержит от 1 до 12 атомов углерода (C₁-C₁₂ алкил). В еще других аспектах изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆ алкил). Отмечается, что когда алкильная группа дополнительно подсоединена к другому атому, она становится «алкиленовой» группой. Другими словами, термин «алкилен» относится к двухвалентному алкилу. Например, -CH₂CH₃ – представляет собой этил, тогда как -CH₂CH₂- - представляет собой этилен. То есть, «алкилен», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, неразветвленному или циклическому двухвалентному радикалу углеводорода, полученному в результате удаления двух атомов водорода из отдельного атома углерода или двух различных атомов углерода родительского алкана, алкена или алкина. Термин «алкилен» включает понятие «циклоалкилен» так, как определено ниже в настоящей заявке. Термин «алкилен» конкретно предназначен для охвата им групп с любой степенью или уровнем насыщения, т. е., групп с исключительно отдельными углерод-углеродными связями, групп с одной или несколькими двойными углерод-углеродными связями, групп с одной или несколькими тройными углерод-углеродными связями и групп со смешением отдельных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. Там, где цель заключается в достижении конкретного уровня насыщения, используются выражения «алканилен», «алкенилен» и «алкинилен». В некоторых аспектах изобретения алкиленовая группа содержит от 1 до 20 атомов углерода (C₁-C₂₀ алкилен). В других аспектах изобретения алкиленовая группа содержит от 1 до 12 атомов углерода (C₁-C₁₂ алкилен). В еще других аспектах изобретения алкиленовая группа содержит от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆ алкилен).

Термин «алканил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного разветвленного радикала алкила с открытой или циклической цепью, полученного в результате удаления одного атома водорода из отдельного углеродного атома родительского алкана. Термин «алканил» включает понятие «циклоалканил» так, как определено ниже в данной заявке. Обычно алканиловые группы содержат метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т. д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (t-бутил), циклобутан-1-ил и т. д. и тому подобные соединения, но не ограничиваются ими

Термин «алкенил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается ненасыщенного разветвленного радикала алкила с открытой или циклической цепью и, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной двойной связью, полученного в результате удаления одного атома водорода из отдельного атома углерода родительского алкена. Термин «алкенил» включает понятие «циклоалкенил» так, как ниже определено в данной заявке. Группа может образовать либо цис-конформацию или транс-конформацию с двойной связью (связями). Обычные алкенильные группы содержат этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-l,3-диен-1-ил, бута-l,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-l,3-диен-1-ил и т. д. и тому подобные соединения, но не ограничиваются ими.

Термин «алкинил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается ненасыщенного разветвленного радикала алкила с открытой или циклической цепью и, по меньшей мере, одной углерод-углеродной тройной связью, полученного в результате удаления одного атома водорода из отдельного углеродного атома родительского алкина. Обычные алкинильные группы содержат этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т. д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т. д. и тому подобные соединения, но не ограничиваются ими. Термин «алкокси», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается радикала формулы -O-R¹⁹⁹, где R¹⁹⁹ – представляет собой алкил или замещенный алкил так, как описано в настоящей заявке.

Термин «ацил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается радикала C(О)R²⁰⁰, где R²⁰⁰ - представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил так, как определено в настоящей заявке. Репрезентативные примеры включают, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексиметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и подобные им соединения, но не ограничиваются ими.

Термин «арил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается одновалентной ароматической углеводородной группы, полученной в результате удаления одного атома водорода из отдельного атома углерода родительской системы ароматического ядра так, как определено в настоящей заявке. Обычные арильные группы содержат, но не ограничиваются ими, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, фторантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ас-индацена, с-индацена, индана, индена, нафталена, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеиадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталена и из подобных им соединений. В некоторых аспектах изобретения арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода (C₆-C₂₀ арил). В других аспектах изобретения арильная группа содержит от 6 до 15 атомов углерода (C₆-C₁₅ арил). В еще других аспектах изобретения арильная группа содержит от 6 до 15 атомов углерода (C₆-C₁₀ арил).

Термин «арилалкил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается нециклической алкильной группы, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым атомом или sp-атомом углерода, замещается арильной группой так, как определено в настоящей заявке. Типичные арилалкильные группы содержат, но не ограничиваются ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и подобные им соединениями. Там, где цель состоит в получении конкретных долей алкила, используются номенклатурный арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В некоторых аспектах изобретения арилалкильная группа - представляет собой (C₆-C₃₀) арилалкил, например, доля алканила, алкенила или алкинила из арилалкильной группы – представляет собой (C₁-C₁₀) алкил, а доля арила - представляет собой (C₆-C₂₀) Арил. В других аспектах изобретения арилалкильная группа – представляет собой (C₆-C₂₀) арилалкил, например, доля алканила, алкенила или алкинила из арилалкильной группы – представляет собой (C₁-C₈) алкил, а доля арила - представляет собой (C₆-C₁₂) арил. В еще других аспектах изобретения арилалкильная группа – представляет собой (C₆-C₁₅) арилалкил, например, доля алканила, алкенила или алкинила из арилалкильной группы – представляет собой (C₁-C₅) алкил, а доля арила - представляет собой (C₆-C₁₀)арил.

Термин «циклоалкил» или «карбоциклил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного или ненасыщенного радикала циклического алкила так, как определено в настоящей заявке. Аналогично термин «циклоалкилен» или «карбоциклилен», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного или ненасыщенного радикала циклического алкилена так, как определено в настоящей заявке. Там, где цель состоит в получении конкретного уровня насыщения, используется номенклатурный «циклоалканил», «циклоалкенил» или «циклоалкинил». Типичные циклоалкильные группы содержат, но не ограничиваются ими, группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и подобных им соединений. В других аспектах изобретения циклоалкильная группа содержит от 3 до 10 атомов ядра (C₃-C₁₀ циклоалкил). В других аспектах изобретения циклоалкильная группа содержит от 3 до 7 атомов ядра (C₃-C₇ циклоалкил). Циклоалкил можно дополнительно заместить одним или несколькими гетероатомами, которые содержат, но не ограничиваются ими, азот, фосфор, кислород, серу и кремний, которые присоединяются к атомам углерода циклоалкила посредством одновалентной или многовалентной связи.

Термины «гетероалкил», «гетероалканил», «гетероалкенил» и «гетероалкинил», рассматриваемые сами по себе или в качестве части другого заместителя, касаются алкильной, алканильной, алкенильной и алкинильной групп соответственно, где один или несколько атомов углерода (и по желанию любые связанные с ними атомы водорода), каждый независимо друг от друга, заменяются такими же или другими гетероатомами или группами гетероатомов. Аналогично «гетероалкилен», «гетероалканилен», «гетероалкенилен» и «гетероалкинилен», рассматриваемые сами по себе или в качестве части другого заместителя, касаются алкиленовой, алканиленовой, алкениленовой и алкиниленовой групп соответственно, где один или несколько атомов углерода (и по желанию любые связанные с ними атомы водорода), каждый независимо друг от друга заменяется такими же или другими гетероатомами или группами гетероатомов. Типичные гетероатомы или группы гетероатомов, которые могут заменить атомы углерода, содержат, но не ограничиваются, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(О)₂-, -S(О)NH-, -S(О)₂NH- и подобны им гетероатомамы и комбинации гетероатомов. Гетероатомы или группы гетероатомов могут быть заменены в любой внутренней позиции в пределах алкильной, алкенильной или алкинильной групп. Типичные группы гетероатомов, которые могут содержаться в этих группах, включают, но не ограничиваются ими, -О-, -S-, -О-О-, -S-S-, -О-S-, -NR²⁰¹R²⁰²-,=N-N=, -N=N-, -N=N-NR²⁰³R²⁰⁴, -PR²⁰⁵-, -P(О)₂-, -POR²⁰⁶-, -О-P(О)₂-, -SO-, -SО₂-, -SnR²⁰⁷R²⁰⁸- и тому подобные группы, где R²⁰¹, R²⁰², R²⁰³, R²⁰⁴, R²⁰⁵, R²⁰⁶, R²⁰⁷ и R²⁰⁸ – представляет собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил.

Термин «циклогетероалкил» или «гетероциклил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного или ненасыщенного радикала циклического алкила, в котором один или несколько атомов углерода (и по желанию любые связанные с ними атомы водорода) независимо заменяются одним и тем же или другим гетероатомом. Аналогично термин «циклогетероалкилен» или «гетероциклилен», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается насыщенного или ненасыщенного радикала циклического алкилена, в котором один или несколько атомов углерода (и по желанию любые связанные с ними атомы водорода) независимо заменяются одним и тем же или другим гетероатомом. Циклогетероалкил может быть дополнительно замещен одним или несколькими гетероатомами, включая которые что присоединяются к атомам углерода циклогетероалкила за счет одновалентной или многовалентной связи. Обычные гетероатомы, предназначенные для замены атома (атомов) углерода, содержат, но не ограничиваются ими, азот, фосфор, кислород, серу и кремний и т. д. Там, где цель состоит в достижении конкретного уровня насыщения, используется номенклатурный «циклогетероалканил» или «циклогетероалкенил». Обычные циклогетероалкильные группы содержат, но не ограничиваются ими, группы, полученные из эпоксидов, азиринов, тиранов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидона, хинуклидина и подобных им соединений. В некоторых аспектах изобретения циклогетероалкильная группа содержит от 3 до 10 атомов ядра (3-10-членный циклогетероалкил). В других аспектах изобретения циклоалкильная группа содержит от 5 до 7 атомов ядра (5-7-членный циклогетероалкил). Циклогетероалкильная группа может быть замещена в гетероатоме, например, в атоме азота, (C₁-C₆) алкильной группой. N-метил-имидазолидинил, N-метил-морфолинил, N-метил-пиперазинил, N-метил-пиперидинил, N-метил-пиразолидинил и N-метил-пирролидинил входят в определение «циклогетероалкила» в качестве конкретных примеров. Циклогетероалкильная группа может быть присоединена к остатку молекулы за счет атома углерода ядра или гетероатома ядра.

Термин «соединения» касается соединений, охваченных структурной формулой, представленной в настоящей заявке, такой как (I), (Ia) и (Ib), и соединений, входящих в те структурные формулы, чья структура представлена в настоящей заявке. Соединения могут идентифицироваться или по их химической структуре, и/или по химическому названию.Когда химическая структура и химическое название вступают в противоречие, химическая структура является определяющей для идентификации соединения. Соединения, описанные в настоящей заявке, могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойные связи и, следовательно, могут существовать как стереоизомеры, такие как изомеры с двойной связью (например, геометрические изомеры), энантиомеры или диастереоизомеры. Соответственно химические структуры, описанные в настоящей заявке, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры продемонстрированных соединений, включая стереоизометрически чистую форму (например, геометрически чистую, энантиометрически чистую или диастереометрически чистую форму) и смеси, образованные энантиомерами и стереоизомерами. Смеси, образованные энантиомерами и стереоизомерами, могут быть разложены в свои составляющие в виде энантиомеров или стереоизомеров с использованием способов выделения или технологий хирального синтеза, хорошо известных квалифицированному специалисту в предметной области. Соединения также могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая форму энола, кетоформу и их смеси. Соответственно химические структуры, описанные в настоящей заявке, охватывают все возможные таутомерные формы продемонстрированных соединений. Термин «таутомер» в том смысле, который использован в настоящей заявке, касается изомеров, которые с большой легкостью переходят друг в друга с тем, чтобы сохранять свое совместное равновесие. В общем, соединения могут быть гидратированы, сольватированы или обработаны N-оксидами. Определенные соединения могут существовать в многочисленных кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы эквивалентны для применений, рассматриваемых в настоящей заявке, и предназначены для включения в объем настоящего изобретения. В дальнейшем следует понимать, что в случае представления подструктур соединений скобки указывают на место присоединения подструктуры к остальной части молекулы.

Термин «галогеносодержащее соединение», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается радикала -F, -Сl, -Br или -I.

Термин «гетероарил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, касается одновалентного гетероароматического радикала, полученного в результате удаления одного атома водорода из отдельного атома родительских систем гетероароматического ядра так, как описано в настоящей заявке. Обычные гетероарильные группы содержат, но не ограничиваются ими, группы, полученные из акридина, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и подобных им соединений. В некоторых аспектах изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 20 атомов ядра (5-20-членный гетероарил). В других аспектах изобретения гетероарильная группа содержит от 5 до 10 атомов ядра (5-10-членный гетероарил). Типичные гетероарильные группы содержат те группы, которые получены из фурана, тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, бензимидазола, индола, пиридина, пиразола, хинолина, имидазола, оксазола, изоксазола и пиразина.

«Гетероарилалкил», рассматриваемый отдельно или в качестве части другого заместителя, имеет отношение к нециклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, подсоединенный к атому углерода, который обычно является конечный или sp³-атомом углерода, заменяется гетероарильной группой. Там, где цель состоит в получении алкильных долей, используется номенклатурный гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. В некоторых аспектах изобретения гетероарилалкильная группа представляет собой 6-21-членный гетероарилалкил, например, доли алканила, алкенила или алкинила гетероарилалкила – представляет собой (C₁-C₆) алкил, а доля гетероарила - представляет собой 5-15-членный гетероарил. В других аспектах изобретения гетероарилалкил - представляет собой 6-13-гетероарилалкил, например, доля алканила, алкенила или алкинила представляет собой (C₁-C₃) алкил, а доля гетероарила - 5-10-членный гетероарил.

Термин «защитная группа» имеет отношение к группированию атомов, которые в случае присоединения к реактивной функциональной группе в молекулярных масках, снижают или предотвращают реактивность функциональной группы. Примеры защитных групп можно найти у Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2^nd ed. 1991), и Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Репрезентативные защитные амино-группы содержат, но не ограничиваются, формил, ацетил, трифиуороацетил, бензил, бензилоксикарбонил («CBZ»), трет-бутоксикарбонил («Boc»), триметилселил («TMS»), 2-триметилселил-этансульфонил («SES»), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил («FMOC»), нитро-вератрилоксикарбонилом («NVOC») и подобными им соединениями. Репрезентативные защитные гидрокси-группы содержат, но не ограничиваются ими, те гидрокси-группы, которые либо ацилированы, либо алкилированы, такие как бензильные и тритильные простые эфиры, а также алкильные простые эфиры, тетрагидропиранильные простые эфиры, триалкилселильные и аллильные простые эфиры.

Термин «соли» касается соли соединения, которая обладает желательным фармакологическим действием родительского соединения. К таким солям относятся: (1) соли присоединения кислоты, образованные присоединением таких неорганических кислот как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и подобные им кислоты; или соли, образованные присоединением таких органических кислот как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексаноевая кислота, циклопентанпропионовая кислота, непропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)-бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этан-дисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоксильная кислота, глюкогептонная кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лауриловая серная кислота, глюконовая кислота, глютаминовая кислота, гидроксинафтионовая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные им кислоты; или (2) соли, образованные в результате замены кислотного протона, присутствующего в родительском соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или соединения, которые находятся в сочетании с органической базой, такие как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и подобные им соединения.

Термин «сольват» означает соединение, образованное сольватацией (комбинированием растворяющих молекул с молекулами или ионами растворенного вещества), или агрегат, который состоит из иона или молекулы растворенного вещества, например, соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, с одной или несколькими растворяющими молекулами. Когда растворителем является вода, соответствующий сольват называется «гидратом».

Термин «N-оксид», также известный как оксид амина или амин-N-оксид, означает соединение, которое извлекается из соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, за счет окисления аминогруппы соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением. N-оксид обычно содержит функциональную группу R₃N⁺-O^- (которая иногда записывается, как R₃N=О или R₃N→-О).

Термин «замещенный» при его использовании для модификации конкретной группы или радикала означает, что один или несколько атомов водорода из конкретной группы или радикала независимо друг от друга замещаются одним и тем же или другим заместителем (заместителями). Группы заместителей, полезные для замещения насыщенных атомов углерода в конкретной группе или радикале, содержат, но не ограничиваются, -R^a, галогеном, -O^-,=О, -OR^b, -SR^b, -S^-,=S, -NR^CR^C,=NR^b,=N-OR^b, тригалометилом, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NО₂,=N₂, -N₃, -S(О)₂R^b, -S(О)₂NR^b, -S(О)₂О^-, -S(О)₂OR^b, -OS(О)₂R^b, -OS(О)₂О^-, -OS(О)₂OR^b, -P(О)(О^-)₂, -P(О)(OR^b)(О^-), -P(О)(OR^b)(OR^b), -C(О)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(О)О^-, -C(О)OR^b, -C(S)OR^b, -C(О)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(О)R^b, -OC(S)R^b, -OC(О)О^-, -OC(О)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(О)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(О)О^-, -NR^bC(О)ОR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(О)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b and -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^а выбирается из группы, которая состоит из алкила, циклоалкила, гетероалкила, циклогетероалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; каждый R^b – представляет собой независимый атом водорода или R^a; а каждый R^c – представляет собой независимый атом R^b, либо в качестве альтернативы два R^c могут быть объединены с атомом азота, с которым они образуют связь, для образования 4-, 5-, 6- или 7-членного циклогетероалкила, который по желанию может содержать от 1 до 4 тех же или других дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, которая состоит из кислорода, азота и серы. В качестве примеров -NR^cR^c по определению содержит -NH₂, -NH-алкил, N-пирролидинил and N-морфолинил. В качестве другого конкретного примера замещенный алкил по определению содержит -алкилен-O-алкил, -алкилен-гетероарил, -алкилен-циклогетероалкил, -алкилен-C(О)OR^b, -алкилен-C(О)NR^bR^b и -CH₂-CH₂-C(О)-CH₃. Одна или несколько замещенных групп совместно с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать циклическое кольцо, которое содержит циклоалкил или циклогетероалкил.

Аналогично группы заместителей, полезные для замещения ненасыщенных атомов углерода в конкретной группе или в радикале, содержат, но не ограничиваются, -R^a, галогеносодержащим соединением, -O^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^CR^C, тригалометилом, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NО₂, -N₃, -S(О)₂R^b, -S(О)₂О^-, -S(О)₂OR^b, -OS(О)₂R^b, -OS(О)₂О^-, -OS(О)₂OR^b, -P(О)(О^-)₂, -P(О)(OR^b)(О^-), -P(О)(OR^b)(OR^b), -C(О)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(О)О^-, -C(О)OR^b, -C(S)OR^b, -C(О)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(О)R^b, -OC(S)R^b, -OC(О)О^-, -OC(О)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(О)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(О)О^-, -NR^bC(О)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(О)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b and -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c представляют то же самое, что было определено ранее.

Группы заместителей, полезные для замещения атомов азота в гетероалкильной и циклогетероалкильной группах, содержат, но не ограничиваются, -R^a, -O^-, -OR, -SR, -S^-, -NR^CR^C, тригалометил, -CF₃, -CN, -NO, -NО₂, -S(О)₂R^b, -S(О)₂О^-, -S(О)₂OR^b, -OS(О)₂R^b, -OS(О)₂О^-, -OS(О)₂OR^b, -P(О)(О^-)₂, -P(О)(OR^b)(О^-), -P(О)(OR^b)(OR^b), -C(О)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(О)OR^b, -C(S)OR^b, -C(О)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(О)R^b, -OC(S)R^b, -OC(О)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(О)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(О)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(О)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c представляют то же, что было определено