Производные 5-замещенного хиназолинона, содержащие их композиции и способы их применения

Производные 5-замещенного хиназолинона, содержащие их композиции и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США № 60/847471, направленной на рассмотрение 26 сентября 2006 г., содержание которой включено в описание в качестве ссылки.

1. Область техники

Предложены производные 5-замещенного хиназолинона. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и способы лечения, профилактики и контролирования различных нарушений.

2. Уровень техники

2.1 Патология рака и других заболеваний

Рак характеризуется главным образом повышением числа аномальных клеток, образующихся из данной нормальной ткани, инвазией соседних тканей такими аномальными клетками или лимфатическим или переносимым кровью распространением злокачественных клеток к регионарным лимфоузлам и к дистантным сайтам (метастазирование). Клинические данные и молекулярные биологические исследования показывают, что рак представляет собой многоступенчатый процесс, который начинается с незначительных предраковых изменений, которые при определенных условиях развиваются в неоплазию. Неопластическое повреждение может эволюционизировать клонально и развивать повышенную способность для инвазии, роста, метастазирования и неоднородности, особенно в условиях, при которых неопластические клетки избегают иммунного надзора реципиента. (см. Roitt I., Brostoff J., Kale D., Immunology, 17.1-17.12, 3-rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

Существует огромное множество раковых заболеваний, которые подробно описаны в медицинской литературе. Примерами являются рак легких, толстой кишки, прямой кишки, простаты, молочной железы, мозга и кишечника. Распространенность рака продолжает расти по мере старения основной популяции, по мере появления новых видов рака и по мере увеличения восприимчивых популяций (например, людей, инфицированных СПИДом или подвергшихся чрезмерному воздействию солнечного света). Однако варианты лечения рака ограничены. Например, в случае рака крови (например, множественной миеломы) доступно незначительное число вариантов лечения, в особенности, когда обычная химиотерапия не оправдывается, а трансплантация костного мозга невозможна. Таким образом, существует огромная потребность в новых способах и композициях, которые могут быть использованы для лечения больных раком.

Многие типы рака ассоциируются с образованием новых кровеносных сосудов, процессом, известным как ангиогенез. Выяснено несколько механизмов, вовлеченных в ангиогенез, вызывающих образование опухоли. Главным направлением из этих механизмов является секреция опухолевыми клетками цитокинов с ангиогенными свойствами. Примерами таких цитокинов являются кислотный и основный фактор роста фибробластов (a,b-FGF), ангиогенин, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и TNF-α. С другой стороны, опухолевые клетки могут высвобождать ангиогенные пептиды через продуцирование протеаз и последующий распад внеклеточной матрицы, где накапливаются некоторые цитокины (например, b-FGF). Ангиогенез также может быть вызван опосредованно через рекрутмент воспалительных клеток (в частности, макрофагов) и последующее высвобождение ангиогенных цитокинов (например, TNF-α, b-FGF).

Ряд других заболеваний и нарушений также ассоциируется с или характеризуется нежелательным ангиогенезом. Например, усиленный или неурегулированный ангиогенез вовлечен в ряд заболеваний или медицинских состояний, включая, но без ограничения ими: глазные неоваскулярные заболевания, хороидальные неоваскулярные заболевания, неоваскулярные заболевания сетчатки, покраснение (неовакуляризация радужно-роговичного угла), вирусные заболевания, генетические заболевания, воспалительные заболевания, аллергические заболевания и автоиммунные заболевания. Примерами таких заболеваний и состояний являются, но не ограничиваются ими: диабетическая ретинопатия; ретинопатия недоношенных; корнеальное отторжение трансплантата; неоваскулярная глаукома; ретролентальная фиброплазия; артрит; и пролиферативная витреоретинопатия.

Таким образом, соединения, которые могут контролировать ангиогенез или ингибировать продуцирование некоторых цитокинов, включая TNFα, могут быть полезны при лечении или профилактике различных заболеваний и состояний.

2.2. Способы лечения рака

Современное лечение рака может включать хирургическое вмешательство, химиотерапию, гормональную терапию и/или лучевую терапию, чтобы уничтожить неопластические клетки у пациента (см., например, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). В последнее время лечение рака также включает биологическую терапию или иммунотерапию. Все эти методики обладают значительными недостатками для пациента. Хирургическое вмешательство, например, может противопоказано вследствие состояния здоровья больного и может быть неприемлемо для него. Кроме того, при хирургическом вмешательстве неопластическая ткань может быть удалена не полностью. Лучевая терапия эффективна только тогда, когда неопластическая ткань проявляет более высокую чувствительность к облучению, чем нормальная ткань. Лучевая терапия также часто может вызывать серьезные побочные эффекты. Гормональная терапия редко проводится в виде единственного средства. Хотя гормональная терапия может быть эффективна, ее часто используют для профилактики или задержки рецидива рака после того, как другими видами лечения удалена большая часть раковых клеток. Биологическая терапия и иммунотерапия ограничены количеством и могут давать побочные эффекты, такие как сыпь или опухание, гриппоподобные симптомы, включая лихорадку, озноб и утомление, проблемы пищевого тракта или аллергические реакции.

Что касается химиотерапии, то существует ряд химиотерапевтических средств, доступных для лечения рака. Большая часть противораковых химиотерапевтических средств действует путем ингибирования синтеза ДНК или напрямую или опосредованно за счет ингибирования биосинтеза деоксирибонуклеотид-трифосфатных предшественников, чтобы предупредить репликацию ДНК и сопутствующее деление клеток (Gilman et al., Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York).

Несмотря на доступность ряда химиотерапевтических средств, химиотерапия имеет много недостатков (см., Stockdale, Medicine, Vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Ch. 12, Sect. 10, 1998). Почти все химиотерапевтические средства являются токсичными, и химиотерапия вызывает значительные и часто опасные побочные эффекты, в том числе тяжелую тошноту, подавление костного мозга и иммуносупрессию. Кроме того, даже при введении комбинаций химиотерапевтических средств многие опухолевые клетки являются устойчивыми или развивают устойчивость к химиотерапевтическим средствам. Действительно, те клетки, которые устойчивы к конкретным химиотерапевтическим средствам, используемым в схеме лечения, часто, как оказывается, устойчивы к другим лекарствам, даже если эти средства действуют по другому механизму, чем механизм действия лекарств, используемых при конкретном лечении. Это явление называют плейотропным лекарством или множественной устойчивостью. Из-за лекарственной устойчивости многие виды рака проявляют невосприимчивость или становятся невосприимчивыми к химиотерапевтическим схемам лечения.

Другие заболевания или состояния, ассоциирующиеся с нежелательным ангиогенезом или характеризующиеся нежелательным ангиогенезом, также трудно поддаются лечению. Однако предложены некоторые соединения, такие как протамин, гепаин и стероиды, которые могут быть использованы при лечении некоторых конкретных заболеваний. (см., Taylor et al., Nature 297:307; Folkmann et al., Science 221:719 (1983); и патенты США №№ 5001116 и 4994443).

Кроме того, существует большая потребность в безопасных и эффективных способах лечения, профилактики и контролирования рака и других заболеваний и состояний, включая заболевания, которые невосприимчивы к стандартным видам лечения, таким как хирургическое вмешательство, химиотерапия и гормональная терапия, при снижении или исключении токсичности и/или побочных эффектов, связанных с обычным лечением.

3. Сущность изобретения

В изобретении предложены 5-замещенные хиназолиноновые соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты), пролекарства, клатраты или стереоизомеры.

Также предложены способы лечения и регулирования различных заболеваний или нарушений. Способы включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или регулировании, терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, клатрата или стереоизомера.

Также предложены способы профилактики различных заболеваний и нарушений, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике, профилактически эффективного количества соединения, предложенного в изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, клатрата или стереоизомера.

Кроме того, в изобретении предложены фармацевтические композиции, единичные дозированные лекарственные формы, схемы дозирования и наборы, которые включают соединение, предложенное в изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, клатрат или стереоизомер.

4. Подробное описание изобретения

В одном из вариантов осуществления предложены 5-замещенные хиназолиноновые соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, пролекарства, клатраты и стереоизомеры.

В другом варианте изобретения предложены способы лечения, регулирования и профилактики различных заболеваний и нарушений, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества соединения, предложенного в изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, клатрата или стереоизомера. Примеры заболеваний и нарушений описаны в изобретении.

В других вариантах осуществления, соединение, предложенное в изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, клатрат или стереоизомер, вводят в комбинации с другим лекарственным средством («вторым активным агентом») или лечением. Вторые активные агенты включают небольшие молекулы и большие молекулы (например, белки и антитела), примеры которых приведены в описании, а также стволовые клетки. Способы или методы терапии, которые могут быть использованы в комбинации с введением соединений, предложенных изобретением, включают, но не ограничиваются ими, хирургическое вмешательство, переливание крови, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию и другие нелекарственные способы лечения, используемые в настоящее время для лечения, профилактики или регулирования различных нарушений, описанных в изобретении.

Кроме того, предложены фармацевтические композиции (например, единичные дозированные лекарственные формы), которые могут быть использованы в способах, предложенных в изобретении. В одном из вариантов осуществления, фармацевтические композиции содержат соединение, предложенное в изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, клатрат или стереоизомер, и необязательно второй активный агент.

4.1. Соединения

В одном из вариантов осуществления предложены соединения формулы (I):

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, где:

R¹ представляет собой атом водорода; атом галогена; -(CH₂)_nOH; (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; (С₁-С₆)алкокси-группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена; или

-(СН₂)_nNHR^a, где R^a представляет собой

атом водорода;

(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

-(СН₂)_n-(6-10-членный арил);

-С(О)-(СН₂)_n-(6-10-членный арил) или -С(О)-(СН₂)_n-(6-10-членный гетероарил), где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями из атома галогена; -SCF₃; (С₁-С₆)алкила, самого необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена; или (С₁-С₆)алкокси-группы, самой необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена;

-С(О)-(С₁-С₈)алкил, где алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;

-С(О)-(СН₂)_n-(С₃-С₁₀-циклоалкил);

-С(О)-(СН₂)_n-NR^bR^c, где R^b и R^c каждый независимо друг от друга представляет собой

атом водорода;

(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

(С₁-С₆)алкокси-группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена; или

6-10-членный арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями из атома галогена; (С₁-С₆)алкила, самого необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена; или (С₁-С₆)алкокси-группы, самой необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена;

-С(О)-(СН₂)_n-О-(С₁-С₆)алкил; или

-С(О)-(СН₂)_n-О-(СН₂)_n-(6-10-членный арил);

R² представляет собой атом водорода; -(СН₂)_nOH; фенил; -О(С₁-С₆)алкил; или (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

R³ представляет собой атом водорода; или (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; и

n принимает значения 0, 1 или 2.

В одном из вариантов осуществления предложены соединения формулы (II):

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, где:

R⁴ представляет собой атом водорода; атом галогена; -(CH₂)_nOH; (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; (С₁-С₆)алкокси-группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;

R⁵ представляет собой атом водорода; -(СН₂)_nOH; фенил; -О(С₁-С₆)алкил; или (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

R⁶ представляет собой атом водорода; или (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; и

n принимает значения 0, 1 или 2.

В одном из вариантов осуществления R⁴ представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления R⁴ представляет собой атом галогена. В другом варианте осуществления R⁴ представляет собой (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена. В другом варианте осуществления R⁴ представляет собой –(СН₂)_nOH или гидроксил. В другом варианте осуществления R⁴ представляет собой (С₁-С₆)-алкокси-группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена.

В одном из вариантов осуществления R⁵ представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой –(СН₂)_nOH или гидроксил. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой фенил. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой –О-(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В одном из вариантов осуществления R⁶ представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления R⁶ представляет собой (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В одном из вариантов осуществления n равно 0. В другом варианте осуществления n равно 1. В другом варианте осуществления n равно 2.

Соединения, предложенные в изобретении, охватывают любые комбинации R⁴, R⁵, R⁶ и n, описанных выше.

В одном из конкретных вариантов осуществления R⁴ представляет собой метил. В другом варианте осуществления R⁴ представляет собой метокси-группу. В другом варианте осуществления R⁴ представляет собой –CF₃. В другом варианте осуществления R⁴ представляет собой F или Cl.

В другом конкретном варианте осуществления R⁵ представляет собой метил. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой –CF₃.

Конкретные примеры включают, но не ограничиваются ими:

В другом варианте осуществления предложены соединения формулы (III):

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, где:

R^d представляет собой

атом водорода;

(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

-С(О)-(С₁-С₈)алкил, где алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;

-С(О)-(СН₂)_n-(С₃-С₁₀-циклоалкил);

-С(О)-(СН₂)_n-NR^eR^f, где R^e и R^f каждый независимо друг от друга представляет собой

атом водорода;

(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; или

(С₁-С₆)алкокси-группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена; или

-С(О)-(СН₂)_n-О-(С₁-С₆)алкил;

R⁷ представляет собой атом водорода; -(СН₂)_nOH; фенил; -О-(С₁-С₆)алкил; или (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

R⁸ представляет собой атом водорода; или (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; и

n принимает значения 0, 1 или 2.

В одном из вариантов осуществления R^d представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления R^d представляет собой (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена. В другом варианте осуществления R^d представляет собой -С(О)-(С₁-С₈)алкил. В другом варианте осуществления R^d представляет собой -С(О)-(СН₂)_n-(С₃-С₁₀-циклоалкил). В другом варианте осуществления R^d представляет собой -С(О)-(СН₂)_n-NR^eR^f, где R^e и R^f имеют значения, описанные выше. В другом варианте осуществления R^d представляет собой -С(О)-(СН₂)_n-О-(СН₂)_n-(С₁-С₆)алкил.

В одном из вариантов осуществления R⁷ представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой –(СН₂)_nOH или гидроксил. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой фенил. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой -О-(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В одном из вариантов осуществления R⁸ представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления R⁸ представляет собой (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В одном из вариантов осуществления n равно 0. В другом варианте осуществления n равно 1. В другом варианте осуществления n равно 2.

Соединения, предложенные в изобретении, охватывают любые комбинации R^d, R⁷, R⁸ и n, описанных выше.

В одном из конкретных вариантов осуществления R⁷ представляет собой метил. В другом варианте осуществления R^d представляет собой –С(О)(С₁-С₆)алкил. В другом варианте осуществления R^d представляет собой NH₂. В другом варианте осуществления R^d представляет собой –С(О)-СН₂-О-(С₁-С₆)алкил.

Конкретные примеры включают, но не ограничиваются ими:

В другом варианте осуществления изобретение предлагает соединения формулы (IV):

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, где:

R^g представляет собой

-(СН₂)_n-(6-10-членный арил);

-С(О)-(СН₂)_n-(6-10-членный арил) или -С(О)-(СН₂)_n-(6-10-членный гетероарил), где арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями из атома галогена; -SCF₃; (С₁-С₆)алкила, самого необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена; или (С₁-С₆)алкокси-группы, самой необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена;

-С(О)-(СН₂)_n-NHR^h, где R^h представляет собой

6-10-членный арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями из атома галогена; (С₁-С₆)алкила, самого необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена; или (С₁-С₆)алкокси-группы, самой необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена; или

–С(О)-(СН₂)_n-O-(CH₂)_n-(6-10 членный арил);

R⁹ представляет собой атом водорода; -(СН₂)_nOH; фенил; -О-(С₁-С₆)алкил; или (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

R¹⁰ представляет собой атом водорода; или (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; и

n принимает значения 0, 1 или 2.

В одном из вариантов осуществления R^g представляет собой -(СН₂)_n-(6-10-членный арил). В другом варианте осуществления R^g представляет собой -С(О)-(СН₂)_n-(6-10-членный арил) или -С(О)- (СН₂)_n-(6-10-членный гетероарил), где арил или гетероарил необязательно замещены, как описано выше. В другом варианте осуществления R^g представляет собой -С(О)-(СН₂)_n-NHR^h, где R^h представляет собой 6-10-членный арил, необязательно замещенный, как описано выше. В другом варианте осуществления R^g представляет собой –С(О)-(СН₂)_n-O-(CH₂)_n-(6-10-членный арил).

В одном из вариантов осуществления R⁹ представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления R⁹ представляет собой –(СН₂)_nOH или гидроксил. В другом варианте осуществления R⁹ представляет собой фенил. В другом варианте осуществления R⁹ представляет собой -О-(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена. В другом варианте осуществления R⁹ представляет собой (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В одном из вариантов осуществления R¹⁰ представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления R¹⁰ представляет собой (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В одном из вариантов осуществления n равно 0. В другом варианте осуществления n равно 1. В другом варианте осуществления n равно 2.

Соединения, предложенные в изобретении, охватывают любые комбинации R^g, R⁹, R¹⁰ и n, описанных выше.

В одном из конкретных вариантов осуществления R⁹ представляет собой метил. В другом варианте осуществления R^g представляет собой –С(О)-фенил или –С(О)-СН₂-фенил, где фенил необязательно замещен метилом, -CF₃ и/или атомом галогена. В другом варианте осуществления R^g представляет собой –С(О)-NH-фенил, где фенил необязательно замещен метилом, -CF₃ и/или атомом галогена.

Конкретные примеры включают, но не ограничиваются ими:

Как используется в данном описании и если не оговорено особо, определение «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические кислоты и органические кислоты. Подходящими нетоксичными кислотами являются неорганические и органические кислоты, такие как, но без ограничения ими, уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этансульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуроновая, глюконовая, глутаминовая, глюкуроновая, галактуроновая, глицидная, бромистоводородная, соляная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, пропионовая, фосфорная, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная, п-толуолсульфоновая кислоты и т.д. В одном из вариантов осуществления подходящими кислотами являются соляная, бромистоводородная, фосфорная и серная кислоты.

Как используется в данном описании и если не оговорено особо, определение «сольват» означает соединение, которое также включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами взаимодействия. Когда растворителем является вода, сольват представляет собой гидрат.

Как используется в данном описании и если не оговорено особо, определение «пролекарство» означает производное соединения, которое может гидролизоваться, окисляться или иным образом реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo), давая соединение. Примерами пролекарств являются, но не ограничиваются ими, соединения, которые содержат способные к биогидролизу остатки, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Другими примерами пролекарств являются соединения, которые содержат остатки –NO, –NO₂, -ONO или –ONO₂. Пролекарства могут быть получены при использовании хорошо известных способов, например, способов, описанных в публикациях: Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5^th ed. 1985) и Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985).

Как используется в данном описании и если не оговорено особо, определения «биогидролизуемый карбамат», «биогидролизуемый карбонат», «биогидролизуемый уреид» и «биогидролизуемый фосфат» означает карбамат, карбонат, уреид и фосфат, соответственно, соединения, который: 1) не вмешивается в биологическую активность соединения, но может придавать соединению полезные свойства in vivo, такие как поглощение, продолжительность действия или наступление действия; или 2) является биологически неактивным, но превращается in vivo в биологически активное соединение. Примерами биогидролизуемых карбаматов являются, но не ограничиваются ими, карбаматы, которые содержат низший алкиламинный, замещенный этилендиаминный, аминокислотный, гидроксиалкиламинный, гетероциклический и гетероароматический аминный и полиэфираминный остатки.

Как используется в данном описании и если не оговорено особо, определение «стереоизомер» охватывает все энантиомерно/стереомерно чистые и энантиомерно/стереомерно обогащенные соединения, представленные в изобретении.

Как используется в данном описании и если не оговорено особо, определение «стереомерно чистый» означает композицию, которая содержит один стереоизомер соединения и по существу не содержит другие стереоизомеры этого соединения. Например, стереомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, по существу не будет содержать противоположный энантиомер этого соединения. Стереомерно чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра, по существу не будет содержать другие диастереомеры этого соединения. Типичное стереомерно чистое соединение содержит более чем приблизительно 80% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 20% масс. других стереизомеров соединения, более чем приблизительно 90% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 10% масс. других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 95% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 5% масс. других стереоизомеров соединения, или более чем приблизительно 97% масс. одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 3% масс. других стереоизомеров соединения.

Как используется в данном описании и если не оговорено особо, определение «стереомерно обогащенная» означает композицию, которая содержит более чем приблизительно 55% масс. одного стереоизомера соединения, более чем приблизительно 60% масс. одного стереоизомера соединения, более чем приблизительно 70% масс. или более чем приблизительно 80% масс. одного стереоизомера соединения.

Как используется в данном описании и если не оговорено особо, определение «энантиомерно чистая» означает стереомерно чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Аналогично, определение «энантиомерно обогащенный» означает стереомерно обогащенную композицию соединения, имеющего один хиральный центр.

Как используется в данном описании и если не оговорено особо, определение «алкил» означает насыщенный линейный или разветвленный углеводород, имеющий число атомов углерода, которое определено в описании. Типичными насыщенными линейными алкилами являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил и н-гексил; тогда как насыщенными разветвленными алкилами являются изопропил, вторбутил, изобутил, трет.-бутил, изопентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил и т.д. Определение «алкил» также включает циклоалкил.

Как используется в данном описании и если не оговорено особо, определение «циклоалкил» означает разновидность алкила, содержащего от 3 до 15 атомов углерода без чередующихся или взаимодействующих двойных связей между атомами углерода. Циклоалкил может иметь от 1 до 4 колец. Примерами незамещенных циклоалкилов являются, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и адамантил. Циклоалкил может быть замещен одним или несколькими заместителями.

Как используется в данном описании, определение «арил» означает карбоциклическое ароматическое кольцо, содержащее от 5 до 14 атомов в цикле. Все атомы в цикле карбоциклической арильной группы представляют собой атомы углерода. Арильные кольцевые структуры включают соединения, содержащие одну или несколько кольцевых структур, такие как моно-, би- или трициклические соединения, а также бензо-конденсированные карбоциклические остатки, такие как 5,6,7,8-тетрагидронафтил и т.д. В частности, арильная группа представляет собой моноциклическое кольцо или бициклическое кольцо. Типичными арильными группами являются фенил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил, фенантренил и нафтил.

Следует отметить, что если существует расхождение между изображенной структурой и названием такой структуры, изображенная структура должна рассматриваться более значимой. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не показана, например, с помощью жирных или пунктирных линий, структура или часть структуры должны интерпретироваться как охватывающие все ее стереоизомеры.

4.2. Способы лечения, профилактики и регулирования

В изобретении предложены способы лечения, профилактики и/или регулирования различных заболеваний или нарушений с использованием предложенного соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата (например, гидрата), пролекарства, клатрата или стереоизомера. Без ограничения какой-либо теорией, соединения, предложенные в изобретении, могут контролировать ангиогенез или ингибировать продуцирование некоторых цитокинов, в том числе, но без ограничения ими, TNF-α, IL-1β, IL-12, IL-18, GM-CSF и/или IL-6. Без ограничения какой-либо конкретной теорией, соединения, предложенные в изобретении, могут стимулировать продуцирование некоторых других цитокинов, в том числе IL-10; а также могут действовать как вспомогательный сигнал для активации Т-клеток, что приводит к повышенному продуцированию цитокинов, таких как, но без ограничения ими, IL-12 и/или IFN-γ. Кроме того, соединения, предложенные в изобретении, могут усиливать эффекты NK клеток и опосредованной антителами клеточной цитотоксичности (ADCC). Кроме того, соединения, предложенные в изобретении, могут быть иммуномодулирующими и/или цитотоксичными, и, следовательно, могут быть полезны в качестве химиотерапевтических агентов. Следовательно, без ограничения какой-либо конкретной теорией, некоторые или все такие характеристики, которыми обладают соединения, предложенные в изобретении, могут делать эти соединения полезными при лечении, регулировании и/или профилактике различных заболеваний или нарушений.

Примерами заболеваний или нарушений являются, но не ограничиваются ими, рак, заболевания, связанные с ангиогенезом, боли, в том числе, но без ограничения, комплексный региональный болевой синдром (CRPS), дегенерация желтого пятна (MD) и сопутствующие синдромы, кожные заболевания, легочные заболевания, связанные с асбестом нарушения, паразитные заболевания, иммунодефицитные расстройства, нарушения ЦНС (CNS), поражения ЦНС, атеросклероз и сопутствующие нарушения, дисфункциональный сон и сопутствующие нарушения, гемоглобинопатия и сопутствующие нарушения (например, анемия), TNFα-связанные нарушения и другие различные заболевания и нарушения.

Как используется в данном случае и если не оговорено особо, определения «лечить», «лечение» и «терапия» относятся к искоренению или облегчению заболевания или нарушения или одного или нескольких симптомов, сопутствующих заболеванию или нарушению. В некоторых вариантах осуществления эти определения относятся к минимизации распространения или ухудшения заболевания или нарушения, вытекающей из введения одного или нескольких профилактических или терапевтических агентов субъекту, имеющему заболевание или нарушение.

Как используется в данном случае и если не оговорено особо, определения «предупреждать», «предупреждение» и «профилактика» относятся к профилактике наступления, рецидива или распространения заболевания или нарушения или одного или нескольких их симптомов.

Как используется в данном случае и если не оговорено особо, определения «регулировать», «регулирование» и «контролирование» относятся к предупреждению или замедлению развития, распространения или ухудшения заболевания или нарушения или одного или нескольких их симптомов. В некоторых случаях положительные эффекты, которые субъект имеет от профилактического или терапевтического агента, не приводят к излечению заболевания или нарушения.

Как используется в данном случае и если не оговорено особо, определение «терапевтически эффективное количество» соединения представляет собой количество, достаточное, чтобы обеспечить терапевтический положительный эффект при лечении или регулировании заболевания или нарушения, или приостановить или минимизировать один или несколько симптомов, связанных с заболеванием или нарушением. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента, отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами, которое обеспечивает положительный эффект при лечении или регулировании заболевания или нарушения. Определение «терапевтически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает всю терапию, снижает или исключает симптомы или причины заболевания или нарушения, или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.

Как используется в данном случае и если не оговорено особо, определение «профилактически эффективное количество» соединения представляет собой количество, достаточное, чтобы предупредить заболевание или нарушение или предупредить их рецидив. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента, отдельно или в комбинации с другими агент