Фенильное производное

Фенильное производное

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

[0001] Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I-1):

[C 1]

где все символы имеют значения, определенные в настоящей заявке ниже, и его соли, его сольвату, его N-оксиду или его пролекарству (далее в настоящей заявке иногда сокращенно указано как соединение по настоящему изобретению).

Предпосылки изобретения

[0002] Сфингозин-1-фосфат [(2S,3R,4E)-2-амино-3-гидроксиоктадека-4-енил-1-фосфат; далее в настоящей заявке иногда сокращенно указан как S1P] представляет собой липид, который синтезируется в результате метаболического обмена сфинголипидов или внеклеточного действия секреторных сфингозинкиназ. Предполагают, что этот липид действует как межклеточный трансмиттер и внутриклеточный вторичный трансмиттер.

[0003] Что касается рецепторов S1P₂ (EDG-5/AGR16/H218), относящихся к S1P рецепторам, существует публикация, где раскрывается, что сильная экспрессия его мРНК подтверждена в тканях сердца, легких, желудка и тонкого кишечника, и что уровень экспрессии его мРНК в клетках внутренней оболочки сосудов в мышиной модели поражения сонной артерии при введении баллона, которая представляет собой модель коронарного артериосклероза, существенно снижается по сравнению с нормальными клетками внутренней оболочки сосудов (см. Патентный документ 1).

[0004] Также сообщалось о том, что S1P рецепторы (в частности, S1P₂ рецепторы) вовлечены в портальную гипертензию, астму и т.п. (см. Непатентный документ 1). Также известно, что рецепторы вовлечены в экспрессию факторов роста соединительной ткани (CTGFs), связанную с началом развития фиброза, рака и т.п. (см. Непатентный документ 2).

[0005] Следующие соединения являются известными в качестве известного уровня техники, на который ссылаются в настоящем изобретении.

В качестве соединений, обладающих активностью антагонистов S1P₂, были описаны пиразопиридиновые соединения или их фармацевтически приемлемые соли, представленные формулой (a):

[C 2]

где R^1a, R^2a и R^3a представляют собой C1-8 алкильную группу и т.п.; R^4a представляет собой атом водорода и т.п.; R^5a и R^6a являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой атом водорода, C1-8 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, атом галогена и т.п.; X^a представляет собой -NH-, -O-, -CH₂- и т.п.; Y^a представляет собой -NH- и т.п.; Z^a представляет собой -CO- и т.п.; W^a представляет собой -NH- и т.п.; и кольцо A^a представляет собой арильную группу, гетероарильную группу и т.п. (определения соответствующих групп представлены в сокращенном варианте), которые специфически действуют на S1P₂ рецепторы и являются полезными в качестве терапевтических средств для лечения фиброза (см. Патентный документ 2).

[0006] Известные соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении S1P₂, также включают соединения, имеющие пиперидиновый скелет, представленный формулой (b):

[C 3]

где A^b представляет собой циклическую группу, которая может содержать заместитель; X^b представляет собой простую связь или спейсер, содержащий 1-3 атома в основной цепи; Y^b представляет собой простую связь или спейсер, содержащий 1-3 атома в основной цепи; Z^b представляет собой простую связь или спейсер, содержащий 1-3 атома в основной цепи; и B^b представляет собой циклическую группу, которая может содержать заместитель (см. Патентный документ 3), и соединения, имеющие азетидиновый скелет (см. Патентный документ 4).

[0007] В то же время, в качестве соединений, имеющих бензольный скелет, замещенный двумя циклическими группами, соединения, представленные формулой (c):

[C 4]

где P₁^c и P₂^c независимо представляют собой связь или C_1-3 алкил; A^c представляет собой CH или N; B^c представляет собой CH или N; R₁^c представляет собой водород, амино, -NR₄^c-CO-Z^cR₉^cR₁₃^c и т.п.; R₃^c представляет собой -C(NR₁₇^c)NH₂, или когда A^c представляет собой CH, R₃^c также представляет собой амино C_1-7 алкил; R₁₀^c, R₁₄^c и R₁₅^c независимо представляют собой водород, галоген, C_1-7 алкил и т.п.; Q^c представляет собой водород или галоген; R₄^c представляет собой водород или C_1-7 алкил; Z^c представляет собой 5-12-членное насыщенное, частично насыщенное или ароматическое кольцо, которое может быть моноциклическим или бициклическим; R₉^c и R₁₃^c независимо представляют собой водород, галоген, C_1-7 алкил и т.п.; R₂^c представляет собой C_1-7 алкил, фенил, который может быть замещенным, и т.п.; и R₁₇^c представляет собой водород, -OH, C_1-7 алкокси и т.п. (определения соответствующих групп представлены в сокращенном варианте), известны как ингибиторы матриптазы (см. Патентный документ 5).

[0008] Ни один из документов предшествующего уровня техники не содержит никакого раскрытия или предположения, что соединение в соответствии с изобретением, которое содержит две циклические группы, в частности, фенокси группы в определенных положениях замещения, обладает существенно улучшенной антагонистической активностью в отношении человеческого S1P₂.

[0009] Патентный документ 1: Выложенная патентная заявка Японии № H6-234797

Патентный документ 2: WO 01/98301

Патентный документ 3: WO 2004/002531

Патентный документ 4: WO 2005/063704

Патентный документ 5: WO 2010/133748

[0010] Непатентный документ 1: Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 320, No. 3, p. 754-759, 2004

Непатентный документ 2: Molecular Cancer Research, vol. 6, No. 10, p. 1649-1656, 2008

Раскрытие настоящего изобретения

[0011] Задачей настоящего изобретения является выявление соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении человеческого S1P₂, что недостаточным образом демонстрировали соединения, раскрытые в Патентном документе 3, для улучшения растворимости соединения и для обеспечения медицинского продукта, содержащего такое соединение.

[0012] Авторами настоящего изобретения были осуществлены всесторонние исследования для решения указанной выше задачи - найти соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении человеческого S1P₂. В результате, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что соединение, содержащее две циклические группы, в частности, фенокси группы в определенных положениях замещения, существенно улучшают антагонистическую активность в отношении человеческого S1P₂ по сравнению с соединениями, раскрытыми в Патентном документе 3, таким образом, было создано настоящее изобретение.

[0013] Таким образом, настоящее изобретение относится к:

[1] соединению, представленному формулой (I-1):

[C 5]

где R¹ представляет собой (1) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами R²¹, (2) C2-8 алкенильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами R²¹, (3) C2-8 алкинильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами R²¹, (4) C3-7 карбоцикл, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-4 алкильную группу, C1-4 галогеналкильную группу, C1-4 алкокси группу и атом галогена, или (5) -CONR³¹R³²;

R²¹ представляет собой (1) атом галогена, (2) -OR²² (где, R²² представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкильную группу или (3) C1-4 галогеналкильную группу), (3) -NR²³R²⁴ (где, R²³ и R²⁴, каждый независимо, представляют собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу) или (4) оксо группу;

R³¹ и R³², каждый независимо, представляют собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу;

R² представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкильную группу или (3) C1-4 галогеналкильную группу;

R³ и R⁴, каждый независимо, представляют собой (1) атом галогена, (2) C1-4 алкильную группу, (3) C1-4 галогеналкильную группу, (4) C1-4 алкокси группу, (5) гидрокси группу, (6) -L-CONR⁶R⁷, (7) -L-SO₂R⁸ или (8) -L-COOR⁹;

R⁵ представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-4 алкильную группу или (3) C1-4 галогеналкильную группу;

L представляет собой (1) связь, (2) группу, представленную формулой:

[C 6]

где A представляет собой (1) связь или (2) атом кислорода; R¹² и R¹³, каждый независимо, представляют собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкильную группу, (3) гидрокси группу или (4) NH₂, или (5) R¹² и R¹³ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать C3-7 карбоцикл; и стрелка справа связывается с -CONR⁶R⁷, -SO₂R⁸ или -COOR⁹, (3) C2-4 алкениленовую группу, (4) -O-C2-4 алкениленовую группу, (5) атом кислорода или (6) атом азота, который может быть замещен C1-4 алкильной группой;

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкильную группу, (3) C1-4 галогеналкильную группу, (4) гидрокси группу, (5) -CONR¹⁵R¹⁶, (6) -SO₂NR¹⁵R¹⁶, (7) -COR¹⁷ или (8) -SO₂R¹⁷, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-7-членный азот-содержащий насыщенный гетероцикл, который может быть замещен гидрокси группой;

R⁸ представляет собой (1) C1-4 алкильную группу, (2) C1-4 галогеналкильную группу или (3) NR¹⁰R¹¹;

R⁹ представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-8 алкильную группу;

R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, представляют собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкильную группу, (3) -CONR¹⁵R¹⁶, (4) -SO₂NR¹⁵R¹⁶, (5) -COR¹⁷ или (6) -SO₂R¹⁷;

кольцо 1 и кольцо 2, каждое независимо, представляют собой 5-7-членную циклическую группу;

R¹⁴ представляет собой (1) атом водорода или (2) гидрокси группу;

R¹⁵ и R¹⁶, каждый независимо, представляют собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкильную группу или (3) 5-7-членную циклическую группу;

R¹⁷ представляет собой (1) C1-4 алкильную группу или (2) 5-7-членную циклическую группу;

M¹ и M², каждый независимо, представляют собой (1) связь, (2) -C(O)-, (3) -O-, (4) -S-, (5) -C(O)O-, (6) -CH₂O- или (7) -C(O)NH-;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 2;

m представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 2;

p представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 5;

q представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 5;

r представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4;

t представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;

когда p имеет значение 2 или больше, присутствующие группы R³ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;

когда q имеет значение 2 или больше, присутствующие группы R⁴ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;

когда r имеет значение 2 или больше, присутствующие группы R⁵ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; и

когда t имеет значение 2 или больше, присутствующие группы R¹² и R¹³ могут быть, соответственно, одинаковыми или отличными друг от друга;

его соли, его сольвату, его N-оксиду или его пролекарству;

[2] соединению в соответствии с [1], где R¹⁴ представляет собой гидрокси группу;

[3] соединению в соответствии с пунктом [1] или [2], где M¹ и M², каждый независимо, представляют собой (1) -C(O)-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -C(O)O- или (5) -CH₂O-;

[4] соединению в соответствии с пунктом [3], где M¹ и M² представляют собой -O-;

[5] соединению в соответствии с пунктом [1], которое представлено формулой (I):

[C 7]

где все символы имеют значения, определенные выше;

[6] соединению в соответствии с пунктом [5], где R¹ представляет собой (1) C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами R²¹, или (2) C3-7 карбоцикл, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-4 алкильную группу, C1-4 алкокси группу, атом галогена и трифторметильную группу;

[7] соединению в соответствии с пунктом [5] или [6], где R² представляет собой атом водорода;

[8] соединению в соответствии с любым из пунктов [5] - [7], где кольцо 1 и кольцо 2, каждое независимо, представляют собой (1) бензольное, (2) циклогексановое или (3) пиридиновое кольцо;

[9] соединению в соответствии с любым из пунктов [1] - [8], которое представляет собой (1) 4-(2-этилбутил)-N-{3-[4-(этилкарбамоил)фенокси]-5-(4-фторфенокси)фенил}-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид, (2) 4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойную кислоту, (3) 4-(2-этилбутил)-N-[3-(4-фторфенокси)-5-{4-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)карбонил]фенокси}фенил]-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид, (4) 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановую кислоту, (5) 1-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-гидрокси-4-(3-пентанил)-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]фенил}циклопропанкарбоновую кислоту, (6) 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(3-гидрокси-3-изобутил-1-азетидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановую кислоту, (7) 4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]бензойную кислоту, (8) 2-{4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}-2-метилпропановую кислоту или (9) 2-(4-{[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}бензоил]окси}фенил)-2-метилпропановую кислоту;

[10] фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (I-1) в соответствии с пунктом [1], его соль, его сольват, его N-оксид или его пролекарство;

[11] фармацевтической композиции в соответствии с пунктом [10], которая является антагонистом S1P₂;

[12] фармацевтической композиции в соответствии с пунктом [10], которая представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство для S1P₂-опосредованного заболевания;

[13] фармацевтической композиции в соответствии с пунктом [12], где S1P₂-опосредованное заболевание представляет собой заболевание, являющееся результатом вазоконстрикции, фиброз, респираторное заболевание, артериосклероз, окклюзивное заболевание периферических артерий, ретинопатию, глаукому, возрастную дегенерацию желтого пятна, нефрит, диабет, дислипидемию, гепатит, цирроз печени, печеночную недостаточность, невропатию, ревматоидный артрит, рану, боль, крапивницу, системную красную волчанку (SLE) или рак;

[14] фармацевтической композиции в соответствии с пунктом [13], где заболевание, являющееся результатом вазоконстрикции, представляет собой церебральное вазоспастическое заболевание, сердечное вазоспастическое заболевание, коронарное вазоспастическое заболевание, гипертензию, пульмональную гипертензию, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмию, портальную гипертензию, варикозное расширение сосудов или ишемическое реперфузионное поражение;

[15] фармацевтической композиции в соответствии с пунктом [13], где фиброз представляет собой фиброз легкого, фиброз печени, фиброз почки, фиброз миокарда или фиброз кожи;

[16] фармацевтической композиции в соответствии с пунктом [13], где респираторное заболевание представляет собой бронхиальную астму, острое поражение легких, сепсис или хроническое обструктивное легочное заболевание;

[17] способ профилактики и/или лечения S1P₂-опосредованного заболевания, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, представленного формулой (I-1) в соответствии с пунктом [1], его соли, его сольвата, его N-оксида или его пролекарства;

[18] соединению, представленному формулой (I-1) в соответствии с пунктом [1], его соли, его сольвату, его N-оксиду или его пролекарству для применения в профилактике и/или лечении S1P₂-опосредованного заболевания; и

[19] применению соединения, представленного формулой (I-1) в соответствии с пунктом [1], его соли, его сольвата, его N-оксида или его пролекарства для получения профилактического и/или терапевтического средства для S1P₂-опосредованного заболевания.

[0014] Соединение по настоящему изобретению обладает сильной антагонистической активностью в отношении человеческого S1P₂, и таким образом, является полезным для лечения S1P₂-опосредованных заболеваний, таких как заболевания, являющееся результатом вазоконстрикции, и фиброз.

Краткое описание рисунков

[0015] Фиг. 1 представляет рентгеновский порошковый дифракционный спектр кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример A);

Фиг. 2 представляет данные дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример A);

Фиг. 3 представляет рентгеновский порошковый дифракционный спектр кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример B);

Фиг. 4 представляет данные дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример B);

Фиг. 5 представляет рентгеновский порошковый дифракционный спектр кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример C); и

Фиг. 6 представляет данные дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристалла соединения по настоящему изобретению (Пример C).

Лучший способ осуществления изобретения

[0016] Настоящее изобретение описано подробно ниже.

Атом галогена, как это используется в настоящей заявке, может включать фтор, хлор, бром или иод.

[0017] C1-8 алкильная группа, как это используется в настоящей заявке, может включать линейные или разветвленные C1-8 алкильные группы, которые могут включать, например, метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную, гексильную, гептильную, октильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, 1-метилбутильную, 1-этилпропильную, 1,1-диметилпропильную, 1,2-диметилпропильную, 2-метилбутильную, 3-метилбутильную, 2,2-диметилпропильную, 1-метилпентильную, 1-этилбутильную, 2-этилбутильную, 1-этил-1-метилпропильную, 1-этил-2-метилпропильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2-метилпентильную, 3-метилпентильную, 4-метилпентильную, 2,3-диметилбутильную, 1-метилгексильную, 1-этилпентильную, 2-этилпентильную, 1-пропилбутильную, 2-метил-3-гексильную, 1,2-диметилпентильную, 1,3-диметилпентильную, 1,4-диметилпентильную, 1-этил-1-метилбутильную, 1-метил-2-этилбутильную, 1-этил-2-метилбутильную, 1-этил-3-метилбутильную, 1,1-диметилпентильную, 1,1,3-триметилбутильную, 1,1-диэтилпропильную, 2-метилгексильную, 3-метилгексильную, 4-метилгексильную, 5-метилгексильную, 3-этилпентильную, 1-метилгептильную, 2-метилгептильную, 3-метилгептильную, 4-метилгептильную, 5-метилгептильную, 6-метилгептильную, 1-этилгексильную, 2-этилгексильную, 3-этилгексильную, 1-пропилпентильную, 2-пропилпентильную, 1,5-диметилгексильную, 1-этил-4-метилпентильную, 1-пропил-3-метилбутильную, 1,1-диметилгексильную, 1-этил-1-метилпентильную или 1,1-диэтилбутильную группы.

[0018] C1-4 алкильная группа, как это используется в настоящей заявке, может включать линейные или разветвленные C1-4 алкильные группы, которые могут включать, например, метильную, этильную, пропильную, бутильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную или трет-бутильную группы.

[0019] C1-4 галогеналкильная группа, как это используется в настоящей заявке, может включать фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу, иодметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 1-фторпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу или 4-бромбутильную группу.

[0020] C2-8 алкенильная группа, как это используется в настоящей заявке, может включать линейные или разветвленные C2-8 алкенильные группы, которые могут включать, например, винильную, пропенильную, бутенильную, пентенильную, гексенильную, гексадиенильную, гептенильную, гептадиенильную, октенильную, октадиенильную, 2-метилпропен-1-ильную, 2-этил-1-бутен-1-ильную, 2-метилбутен-2-ильную или 2-метилпентен-2-ильную группы.

C2-4 алкениленовая группа, как это используется в настоящей заявке, может включать этениленовую, пропениленовую или бутениленовую группы.

[0021] C2-8 алкинильная группа, как это используется в настоящей заявке, может включать линейные или разветвленные C2-8 алкинильные группы, которые могут включать, например, этинильную, пропинильную, бутинильную, пентинильную, гексинильную, гексадиинильную, гептинильную, гептадиинильную, октинильную, октадиинильную или 3,3-диметил-1-бутин-1-ильную группы.

[0022] C1-4 алкокси группа, как это используется в настоящей заявке, может включать, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси группы.

[0023] C3-7 карбоцикл, как это используется в настоящей заявке, означает C3-7 моноциклический карбоцикл или C3-7 карбоцикл, который может быть частично или полностью насыщенным и может включать, например, циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклобутеновое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклобутадиеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое или бензольное кольца.

[0024] C5-7 карбоцикл, как это используется в настоящей заявке, означает C5-7 моноциклический карбоцикл или C5-7 карбоцикл, который может быть частично или полностью насыщенным, и может включать, например, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое или бензольное кольца.

[0025] 4-7-членный азот-содержащий насыщенный гетероцикл, как это используется в настоящей заявке, относится к частично или полностью насыщенным 4-7-членным моноциклическим гетероциклам, которые содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и обязательно содержат один или несколько атомов азота. Например, можно указать азетидиновое, пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, триазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидин), дигидроизооксазольное, тетрагидроизооксазольное (изооксазолидин), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидин), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидин), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое, дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидин), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксадиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидин), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое или тиоморфолиновое кольца.

[0026] 5-7-членная циклическая группа, как это используется в настоящей заявке, означает C5-7 карбоцикл и 5-7-членный гетероцикл. C5-7 карбоцикл имеет значение, определенное выше, и 5-7-членный гетероцикл может включать 5-7-членные ненасыщенные гетероциклы и 5-7-членные насыщенные гетероциклы. 5-7-Членные гетероциклы могут включать, например, пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, триазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, дигидрофурановое, тетрагидрофурановое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидрооксепиновое, тетрагидрооксепиновое, пергидрооксепиновое, дигидротиофеновое, тетрагидротиофеновое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидротиепиновое, тетрагидротиепиновое, пергидротиепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидин), дигидроизооксазольное, тетрагидроизооксазольное (изооксазолидин), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидин), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидин), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое, дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидин), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксадиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидин), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, диоксолановое, диоксановое, дитиолановое, дитиановое, пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, азепиновое, диазепиновое, фурановое, пирановое, оксепиновое, тиофеновое, тиопирановое, тиепиновое, оксазольное, изооксазольное, тиазольное, изотиазольное, фуразановое, оксадиазольное, оксазиновое, оксадиазиновое, оксазепиновое, оксадиазепиновое, тиадиазольное, тиазиновое, тиадиазиновое, тиазепиновое или тиадиазепиновое кольца.

[0027] В настоящем изобретении, R¹ предпочтительно представляет собой C1-8 алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами R²¹, или C3-7 карбоцикл, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-4 алкильную группу, C1-4 галогеналкильную группу, C1-4 алкокси группу и атом галогена, и более предпочтительно представляет собой разветвленную C1-8 алкильную группу или бензольное, циклопропановое, циклопентановое, циклогексановое или циклогептановое кольцо, которое может быть замещено 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и трифторметильную группу. Разветвленная C1-8 алкильная группа предпочтительно представляет собой изопропильную, изобутильную, 2-этилбутильную, 2-метилпентильную или 3-метилпентильную группу.

[0028] В настоящем изобретении, R² предпочтительно представляет собой атом водорода.

В настоящем изобретении, R³ предпочтительно представляет собой атом галогена или -L-COOR⁹.

В настоящем изобретении, R⁴ предпочтительно представляет собой атом галогена или -L-COOR⁹.

В настоящем изобретении, R⁵ предпочтительно представляет собой атом галогена или C1-4 алкильную группу.

[0029] В настоящем изобретении, кольцо 1 предпочтительно представляет собой бензольное, пиридиновое или циклогексановое кольцо, и более предпочтительно представляет собой бензольное кольцо.

В настоящем изобретении, кольцо 2 предпочтительно представляет собой бензольное, пиридиновое или циклогексановое кольцо, и более предпочтительно представляет собой бензольное кольцо.

В настоящем изобретении, R¹⁴ предпочтительно представляет собой гидрокси группу.

[0030] В настоящем изобретении, когда M¹ представляет собой -C(O)O-, -CH₂O- или -C(O)NH-, направление связывания соответствующих групп конкретно не ограничено; однако предпочтительно, когда связь с правой стороны соответствующих групп связывается с кольцом 1.

В настоящем изобретении, когда M² представляет собой -C(O)O-, -CH₂O- или -C(O)NH-, направление связывания соответствующих групп конкретно не ограничено; однако предпочтительно, когда связь с правой стороны соответствующих групп связывается с кольцом 2.

[0031] В настоящем изобретении, M¹ предпочтительно представляет собой -C(O)-, -O-, -S-, -C(O)O- или -CH₂O-, и более предпочтительно -O-.

В настоящем изобретении, M² предпочтительно представляет собой -C(O)-, -O-, -S-, -C(O)O- или -CH₂O-, и более предпочтительно -O-.

[0032] В настоящем изобретении, соединение, представленное формулой (I-1), предпочтительно представляет собой соединение, представленное формулой (I).

В настоящем изобретении, предпочтительные соединения включают соединения, описанные в Примерах, и более предпочтительно (1) 4-(2-этилбутил)-N-{3-[4-(этилкарбамоил)фенокси]-5-(4-фторфенокси)фенил}-4-гидрокси-1-пиперидин карбоксамид, (2) 4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]бензойную кислоту, (3) 4-(2-этилбутил)-N-[3-(4-фторфенокси)-5-{4-[(4-гидрокси-1-пиперидинил)карбонил]фенокси}фенил]-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксамид, (4) 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановую кислоту, (5) 1-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-({[4-гидрокси-4-(3-пентанил)-1-пиперидинил]карбонил}амино)фенокси]фенил}циклопропанкарбоновую кислоту, (6) 2-{4-[3-(4-фторфенокси)-5-{[(3-гидрокси-3-изобутил-1-азетидинил)карбонил]амино}фенокси]фенил}-2-метилпропановую кислоту, (7) 4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]бензойную кислоту, (8) 2-{4-[3-({[4-(2-этилбутил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил}амино)-5-(4-фторфенокси)фенокси]фенил}-2-метилпропановую кислоту и (9) 2-(4-{[3-(4-фторфенокси)-5-{[(4-гидрокси-4-изобутил-1-пиперидинил)карбонил]амино}бензоил]окси}фенил)-2-метилпропановую кислоту.

[0033] [Изомеры]

Настоящее изобретение охватывает все изомеры, если нет специального указания. Например, алкильная группа включает линейные и разветвленные группы. Кроме того, настоящее изобретение охватывает геометрические изомеры для двойных связей, колец и конденсированных колец (E-формы, Z-формы, цис формы и транс формы), оптические изомеры как результат асимметричных атомов углерода (R и S формы, α и β конфигурации, энантиомеры и диастереомеры), оптически активные вещества, обладающие активностью оптического вращения (D, L, d и l формы), полярные вещества, которые можно разделить хроматографией (высокополярнные вещества и низкополярные вещества), равновесные соединения, ротамеры, их смеси в произвольных соотношениях и рацемические смеси. Настоящее изобретение также охватывает таутомеры.

[0034] Оптические изомеры в соответствии с настоящим изобретением могут включать не только те, которые имеют чистоту 100%, но также те, которые содержат другие оптические изомеры в количестве менше 50%.

[0035] В настоящем изобретении, если нет специального указания, символ:

[C 8]

указывает, что связь выступает ниже плоскости бумаги (т.е. α конфигурация), символ:

[C 9]

указывает, что связь выступает выше плоскости бумаги (т.е. β конфигурация), и символ:

[C 10]

указывает, что связь представляет собой α конфигурацию, β конфигурацию или смесь этих конфигураций в произвольных пропорциях, как должно быть очевидно специалистам в данной области.

[0036] Соединение, представленное формулой (I-1), преобразовывают в соль хорошо известным способом. Соль предпочтительно является водорастворимой. Подходящие соли могут включать соли щелочных металлов (калия, натрия и т.п.), соли щелочно-земельных металлов (кальция, магния и т.п.), соли аммония, соли фармацевтически приемлемых органических аминов (тетраметиламмония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)аминометана, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.п.), кислотно-аддитивные соли (соли неорганических кислот (гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, фосфаты, нитраты и т.п.), соли органических кислот (ацетаты, трифторацетаты, лактаты, тартраты, оксалаты, фумараты, малеаты, бензоаты, цитраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, изетионаты, глюкуронаты, глюконаты и т.п.) и т.п.) и т.п.

[0037] Соединение, представленное формулой (I-1), и его соль также можно преобразовать в сольват. Сольват предпочтительно имеет низкую токсичность и является водорастворимым. Подходящие сольваты могут включать, например, сольваты с водой и спиртовыми растворителями (например, этанолом).

[0038] N-оксид соединения, представленного формулой (I-1), относится к соединению, представленному формулой (I-1), в котором атом азота является окисленным. N-оксид соединения, представленного формулой (I-1), также может представлять собой соль щелочного (щелочно-земельного) металла, аммониевую соль, соль органического амина и кислотно-аддитивную соль, описанные выше.

[0039] Пролекарство соединения, представленного формулой (I-1), относится к соединению, которое in vivo преобразовывается в соединение, представленное формулой (I-1), путем взаимодействия с ферментами, желудочной кислотой и т.п. Пролекарство соединения, представленного формулой (I-1), могут включать, когда соединение, представленное формулой (I-1), содержит гидрокси группу, соединения, в которых гидрокси группа является ацилированной, алкилированной, фосфорилированной или преобразована в борат (например, соединения по настоящему изобретению, в которых гидрокси группа преобразована в ацетил, пальмитоил, пропаноил, пивалоил, сукцинил, фумарил, аланил, диметиламинометилкарбонил или т.п.); соединения, представленные формулой (I-1), в которых карбоксильная группа является этерифицированной или амидированной (например, соединения, представленные формулой (I-1), в которых карбоксильная группа преобразована в этиловый сложный эфир, изопропиловый сложный эфир, фениловый сложный эфир, карбоксиметиловый сложный эфир, диметиламинометиловый сложный эфир, пивалоилоксиметиловый сложный эфир, этоксикарбонилоксиэтиловый сложный эфир, фталидиловый сложный эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый сложный эфир, циклогексилоксикарбонилэтиловый сложный эфир, метиламид или т.п.) и т.п. Эти соединения можно получить хорошо известными способами. Пролекарства соединения, представленного формулой (I-1), могут быть в форме гидратов или в негидратированной форме. Пролекарство соединения, представленного формулой (I-1), может представлять собой такое, которое преобразуется в соединение, представленное формулой (I-1), в физиологических условиях, так, как раскрыто в "Iyakuhin no Kaihatsu", vol. 7 "Bunshi Sekkei", p. 163-198, 1990, Hirokawa Shoten Co. Соединение, представленное формулой (I-1), может быть мечено изотопом (например, ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, ¹²⁵I и т.п.).

[0040] [Способ получения соединения по настоящему изобретению]

Соединение по настоящему изобретению можно получить хорошо известными способами, например, способом, описанным в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), или способом, описанным в Примерах, с использованием подходящих модификаций и комбинаций.

[0041] Соединение, имеющее формулу (I), где R² представляет собой атом водорода, а именно, соединение, представленное формулой (I-A):

[C 11]

где все символы имеют значения, определенные выше, можно получить, как показано в следующей представляющей реакционные стадии формуле 1:

где T представляет собой амино-защитную группу, содержащую карбонильную группу (например, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную (Troc) группу, феноксик