Производные азолов

Производные азолов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям с азольным скелетом, которые обладают антагонистическим действием в отношении рецептора V1b аргинин-вазопрессина (AVP), а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения в качестве действующего ингредиента, в том числе к средствам для лечения или профилактики заболеваний, например, расстройств настроения (включая депрессию), тревожных расстройств, шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона, расстройств пищевого поведения, гипертензии, желудочно-кишечных заболеваний, наркотической зависимости, эпилепсии, инфаркта мозга, ишемии мозга, отека мозга, травм головы, воспаления, иммунных заболеваний и облысения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Аргинин-вазопрессин (AVP) является пептидом, состоящим из девяти аминокислот, биосинтез которого происходит в основном в гипоталамусе и который, будучи гормоном задней доли гипофиза, принимает непосредственное участие в регулировании осмоляльности плазмы, кровяного давления и объема жидкости в организме.

До настоящего времени было выделено три подтипа рецепторов AVP, а именно рецепторы V1a, V1b и V2, причем известно, что все они входят в семерку трансмембранных рецепторов. Рецептор V2 связывается с Gs, повышая уровень сАМР. Рецептор V1a связывается с Gq/11, облегчая PI ответ и увеличивая внутриклеточный уровень Са. Рецептор V1a экспрессируется в мозге, печени, надпочечниках и гладкой мускулатуре сосудов, например, вовлечен в сосудосуживающее действие. Как и рецептор V1a, рецептор V1b также связывается с Gq/11, облегчая PI ответ (смотрите непатентные документы 1 и 2). Рецептор V1b чаще всего обнаруживается в гипофизе (экспрессия этого рецептора происходит в 90% или более АСТН-секретирующих клетках в передней доле гипофиза) и считается, что они принимают участие в AVP-опосредованной секреции АСТН из переднего отдела гипофиза. Помимо гипофиза рецептор V1b широко распространен в мозге и встречается в больших количествах не только в системе лимбической коры, включающей гиппокампус, мозжечковую миндалину и энторинальную область коры, но также в коре больших полушарий, обонятельной луковице и ядрах шва, которые являются центрами, из которых выходит серотониновая нервная система (смотрите непатентные документы 3 и 4).

В последние годы было выдвинуто предположение о вовлеченности рецептора V1b в расстройства поведения или тревожные расстройства, и были проведены исследования применимости антагонистов рецептора V1b. Рецептор V1b-нокаутированные мыши продемонстрировали ослабление агрессивного поведения (смотрите непатентный документ 5). Кроме того, инъекция антагониста рецептора V1b в септальную область (область перегородки) продлевала время, которое животные проводили в открытых рукавах (аналог анксиолитического действия) в тесте в приподнятом плюс-лабиринте (смотрите непатентный документ 6). В последние годы были разработаны подходящие для периферического введения производные 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она в качестве специфических антагонистов рецептора V1b (смотрите патентные документы 1-3). Кроме того, сообщалось, что производные 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она демонстрируют свойства антидепрессантов и анксиолитиков в ряде животных моделей (смотрите непатентные документы 7 и 8). Соединение, раскрытое в патентном документе 1, обладает высоким сродством к рецептору V1b (от 1×10^-9 моль/л до 4×10^-9 моль/л), на который оно действует селективно; однако это соединение является антагонистом AVP, AVP+CRF и ограничивает вызванное стрессом увеличение уровней АСТН.

В настоящее время сообщалось об антагонистах рецептора V1b, имеющих структуры, отличные от производных 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, и эти соединения представляют собой производные хиназолин-4-она (смотрите патентные документы 4 и 10), производные (3-лактамов (смотрите патентные документы 5 и 7), производные азинонов/диазинонов (смотрите патентный документ 6), производные бензимидазолона (патентный документ 8), производные изохинолинона (смотрите патентные документы 9 и 10), производные пиридопиримидин-4-она (смотрите патентный документ 11), производные пирроло[1,2-а]пиразина (смотрите патентный документ 12), производные пиразоло[1,2-а]пиразина (смотрите патентный документ 13), производные хинолина (смотрите патентный документ 14), производные тетрагидрохинолинсульфонамида (смотрите непатентный документ 9), производные тиазола (смотрите непатентный документ 10) и производные сульфонамида (смотрите непатентный документ 11). Однако отсутствуют сообщения о соединениях, раскрытых в настоящем изобретении, которые имеют азольный скелет.

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Патентный документ

Patent Document 1: WO 2001/055130

Patent Document 2: WO 2005/021534

Patent Document 3: WO 2005/030755

Patent Document 4: WO 2006/095014

Patent Document 5: WO 2006/102308

Patent Document 6: WO 2006/133242

Patent Document 7: WO 2007/109098

Patent Document 8: WO 2008/025736

Patent Document 9: WO 2008/033757

Patent Document 10: WO 2008/033764

Patent Document 11: WO 2009/017236

Patent Document 12: WO 2009/130231

Patent Document 13: WO 2009/130232

Patent Document 14: WO 2011/096461

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Непатентный документ

Non-Patent Document 1: Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994

Non-Patent Document 2: Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995

Non-Patent Document 3: Vaccari С, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998

Non-Patent Document 4: Hemando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001

Non-Patent Document 5: Wersinger SR, Toung WS, Mol. Psychiatry, 7, 975-984, 2002

Non-Patent Document 6: Liebsch G, Engelmann M, Neurosci. Lett., 217, 101-104, 1996

Non-Patent Document 7: Gal CS, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130, 2002 Non-Patent Document 8: Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99, 6370-6375, 2002

Non-Patent Document 9: Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 21, 6018-6022, 2009

Non-Patent Document 10: Chris A S, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 92-96, 2011

Non-Patent Document 11: James В, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 3603-3607, 2011.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая проблема

Цель настоящего изобретения заключалась в обнаружении новых соединений, обладающих антагонистическим действием в отношении рецептора V1b, а также в разработке средств лечения или профилактики таких заболеваний, как расстройства настроения (включая депрессию), тревожные расстройства, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройства пищевого поведения, гипертензия, желудочно-кишечные заболевания, наркотическая зависимость, эпилепсия, инфаркт мозга, ишемия мозга, отек мозга, травмы головы, воспаления, иммунные заболевания и облысение.

Решение проблемы

В результате упорных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили новые соединения с новым азольным скелетом, которые оказывают антагонистическое действие на рецептор V1b (эти соединения далее по тексту именуются «производными азолов» или «азольными производными»), что привело к завершению работы над настоящим изобретением.

Таким образом, настоящее изобретение включает следующие варианты осуществления:

1. Производное азола формулы (I):

где в формуле (I)

R¹ представляет собой атом водорода, C_1-5алкил (где C_1-5алкил необязательно замещен одним-тремя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, С_3-7циклоалкила и C_1-5алкокси), С_3-7циклоалкил или 4-8-членный насыщенный гетероцикл;

R² представляет собой атом водорода или C_1-5алкил;

R³ означает арил или гетероарил (где арил или гетероарил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5алкокси, C_1-5алкила, атомов галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, дифторметокси и C_1-5алкилсульфонила); каждый из заместителей R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, C_1-5алкил (где C_1-5алкил необязательно замещен одним-тремя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, С_3-7циклоалкила и C_1-5алкокси), С_3-7циклоалкил или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5алкила, C_1-5алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5алканоила и трифторметила), или же заместители R⁴ и R⁵ с участием соединяющего их атома азота образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5алкила (где этот C_1-5алкил в свою очередь необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C_1-5алкокси, атомов галогена, циано, С_2-5алканоила, оксо, аминокарбонила, моно-C_1-5алкиламинокарбонила, ди-С_1-5алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C_1-5алкиламино, ди-С_1-5алкиламино и C_2-5алканоиламино, причем в указанном 4-8-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется C_1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; необязательно замещенный азольный цикл, который представлен приведенной ниже формулой (α):

имеет любую из структур, представленных приведенными ниже формулами группы (II):

где R^y означает атом водорода или C_1-5алкил;

фрагменты X¹ и X² являются такими, что:

i) если Х¹ означает простую связь или фрагмент -СО-, X² означает -C_1-5алкилен- или -O-C_1-5алкилен-; и

ii) если X¹ означает фрагмент -CONR^x1-, X² означает простую связь;

R^x1 представляет собой атом водорода или C_1-5алкил; и

цикл А представляет собой бензольный цикл, 6-членный ароматический гетероцикл (где бензольный цикл и 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C_1-5алкокси), 4-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен оксо группой) или С_3-7циклоалкан;

или фармацевтически приемлемая соль описанного производного азола.

2. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где в приведенной выше формуле (I):

каждый из заместителей R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, C_1-5алкил (где C_1-5алкил необязательно замещен одним-тремя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, атомов галогена, циано, С_3-7циклоалкила и C_1-5алкокси), С_3-7циклоалкил или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5алкила, C_1-5алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5алканоила и трифторметила), или же заместители R⁴ и R⁵ с участием соединяющего их атома азота образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5алкила (где этот C_1-5алкил в свою очередь необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C_1-5алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5алканоила, оксо, аминокарбонила, моно-C_1-5алкиламинокарбонила, ди-С_1-5алкиламинокарбонила и трифторметила, причем в указанном 4-8-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется C_1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил.

3. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где в приведенной выше формуле (I):

X¹ означает простую связь;

X² означает -C_1-5алкилен- или -O-C_1-5алкилен-; и

цикл А представляет собой бензольный цикл, 6-членный ароматический гетероцикл (где бензольный цикл и 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C_1-5алкокси) или 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен оксо группой).

4. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где в приведенной выше формуле (I):

цикл А представляет собой бензольный цикл или 6-членный ароматический гетероцикл (где бензольный цикл и 6-членный ароматический гетероцикл необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C_1-5алкокси).

5. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где в приведенной выше формуле (I):

цикл А представляет собой бензольный цикл или пиридиновый цикл (где бензольный цикл и пиридиновый цикл необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C_1-5алкокси).

6. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, где в приведенной выше формуле (I):

R¹ означает C_1-5алкил;

R² означает атом водорода; и

R³ означает фенил или пиридил (где фенил и пиридил необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5алкила, C_1-5алкокси, атомов галогена, циано, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и C_1-5алкилсульфонила).

7. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где в приведенной выше формуле (I):

необязательно замещенный азольный цикл приведенной ниже формулы (α):

имеет любую из структур в приведенной ниже группе формул (III):

где

R⁷ представляет собой атом водорода или метильную группу.

8. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где в приведенной выше формуле (I):

X¹ означает простую связь;

X² означает этилен или метилэтилен; и

заместители R⁴ и R⁵ с участием соединяющего их атома азота образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5алкила (где этот C_1-5алкил в свою очередь необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C_1-5алкокси, атомов галогена, циано, С_2-5алканоила и трифторметила, причем в указанном 4-8-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется C_1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

9. Производное азола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-8, где в приведенной выше формуле (I):

заместители R⁴ и R⁵ с участием соединяющего их атома азота образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов кислорода, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила и C_1-5алкила, причем в указанном 6-членном насыщенном гетероцикле необязательно имеется C_1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

10. Фармацевтическая композиция, включающая производное азола или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-9 в качестве действующего ингредиента.

11. Средство для лечения или профилактики расстройств настроения, тревожных расстройств, шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона, расстройств пищевого поведения, гипертензии, желудочно-кишечных заболеваний, наркотической зависимости, эпилепсии, инфаркта мозга, ишемии мозга, отека мозга, травм головы, воспаления, иммунных заболеваний или облысения, содержащее производное азола или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-9 в качестве действующего ингредиента.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении установлено, что новые производные азола по настоящему изобретению не только проявляют сродство к рецептору V1b, но и демонстрируют антагонистическое действие, препятствуя стимулированию рецептора под действием физиологических лигандов.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термины, использованные в настоящем описании, имеют следующие значения.

Термин «атом галогена» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

Термин «C_1-5алкил» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, включающей от 1 до 5 атомов углерода, и примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и трет-пентил.

Типовыми примерами «С_3-7циклоалкила» могут служить циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин «C_1-5алкокси» относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, включающей от 1 до 5 атомов углерода, и примеры таких групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и трет-пентилокси.

Термин «C_1-5алкилсульфонил» относится к сульфонильной группе, замещенной определенным выше «C_1-5алкилом», и примеры таких групп включают метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил и трет-пентилсульфонил.

Термин «С_2-5алканоил» относится к линейной или разветвленной алканоильной группе, содержащей от 2 до 5 атомов углерода, и примеры таких групп включают ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил и пивалоил.

Термин «С_2-5алканоиламино» относится к аминогруппе, включающей в качестве заместителя определенный выше «C_2-5алканоил», и примеры таких групп включают ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, валериламино, изовалериламино и пивалоиламино.

Термин «моно-C_1-5алкиламинокарбонил» относится к карбонильной группе, замещенной аминогруппой, у которой в качестве заместителя имеется одна определенная выше «C_1-5алкильная группа», и примеры таких групп включают метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил, втор-бутиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил, изопентиламинокарбонил и неопентиламинокарбонил.

Термин «моно-C_1-5алкиламино» относится к аминогруппе, у которой в качестве заместителя имеется один определенный выше «C_1-5алкил», и примеры таких групп включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, изопентиламино и неопентиламино.

Термин «ди-С_1-5алкиламинокарбонил» относится к карбонильной группе, замещенной аминогруппой, у которой в качестве заместителей имеется два одинаковых или различных определенных выше «C_1-5алкила», и примеры таких групп включают диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, ди(н-пропил)аминокарбонил, ди(изопропил)аминокарбонил, этилметиламинокарбонил, метил(н-пропил)аминокарбонил и изопропил(метил)аминокарбонил.

Термин «ди-С_1-5алкиламино» относится к аминогруппе, у которой в качестве заместителей имеются два одинаковых или различных определенных выше «C_1-5алкила», и примеры таких групп включают диметиламино, диэтиламино, ди(н-пропил)амино, ди(изопропил)амино, этилметиламино, метил(н-пропил)амино и изопропил(метил)амино.

Термин «арил» относится к моноциклическому или бициклическому ароматическому карбоциклу, и примеры арилов включают фенил, 1-нафтил и 2-нафтил.

Термин «гетероарил» относится к моно- или бициклической ароматической группе, содержащей от 1 до 9 атомов углерода, а также включающей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы, и примеры гетероарилов включают тиенил, фурил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, хинолил, индолил и бензофуранил.

В качестве примеров «4-8-членного насыщенного гетероцикла» можно привести оксетан-3-ил, азетидин-1-ил, 1-пирролидинил, пиперидино, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 1-пиперазинил, морфолин-4-ил, морфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-3-ил, азепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил и азокан-1-ил.

В качестве примеров «4-8-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы» можно привести оксетан-3-ил, азетидин-1-ил, 1-пирролидинил, пиперидино, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 1-пиперазинил, морфолин-4-ил, морфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-3-ил, азепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил и азокан-1-ил.

Примерами «4-8-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, образованного с участием соединяющего атома азота и необязательно содержащего один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота» могут служить азетидин-1-ил, 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, азепан-1-ил, 1,4-оксазепан-4-ил, азокан-1-ил, 5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил, 1,4-диазепан-1-ил и 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил. Рассматриваемый гетероцикл предпочтительно является 5- или 6-членным насыщенным гетероциклом, который образован с участием соединяющего атома азота и который необязательно может содержать один или несколько циклических атомов кислорода, помимо указанного выше атома азота, и примеры таких циклов включают 1-пирролидинил, пиперидино, морфолин-4-ил, 5,б-дигидропиридин-1(2Н)-ил и 1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил.

Термин «C_1-5алкилен» относится к двухвалентной группе, в которой из определенного выше «C_1-5алкила» удален один атом водорода, и примеры C_1-5алкилена включают метилен, этилен, метилметилен, триметилен, метилэтилен, пропилен, тетраметилен, этилэтилен и пентаметилен.

Примерами «4-8-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, в котором два различных циклических атома углерода сшиты C_1-5алкиленовой группой», относящегося к определенному выше «4-8-членному насыщенному или ненасыщенному гетероциклу, образованному с участием соединяющего атома азота и необязательно содержащему один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше атома азота» могут служить 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил (тропинил), 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил и октагидроизохинолин-2(1Н)-ил. Предпочтительными примерами являются 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил (тропинил), 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил и 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил. Примеры 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ила, который замещен гидрокси, включают 3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил.

Примерами «6-членного ароматического гетероцикла» могут являться пиридиновый и пиримидиновый циклы.

Примерами «4-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два атома азота» могут служить азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, азепан, 1,4-диазепан, 1,2-дигидропиридин и 1,2,3,6-тетрагидропиридин.

Термин «С_3-7циклоалкан» может быть проиллюстрирован циклопропаном, циклобутаном, циклопентаном, циклогексаном и циклогептаном.

В настоящем изобретении R¹ предпочтительно представляет собой C_1-5алкил и более предпочтительно изопропил или трет-бутил.

В настоящем изобретении R² предпочтительно представляет собой атом водорода.

В настоящем изобретении R³ предпочтительно представляет собой фенил или пиридил (где фенил и пиридил необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5алкила, C_1-5алкокси, атомов галогена, циано, гидрокси, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и C_1-5алкилсульфонила).

Более предпочтительно, R³ представляет собой фенил (где фенил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5алкила, C_1-5алкокси, атомов галогена, циано, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси и C_1-5алкилсульфонила) или пиридил (где пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5алкила, C_1-5алкокси, атомов галогена, циано, гидрокси, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси).

Еще более предпочтительно, R³ представляет собой фенил (где фенил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из C_1-5алкокси, атома хлора, атома фтора, циано и C_1-5алкилсульфонила) или пиридил (где пиридил необязательно замещен C_1-5алкокси).

В особенно предпочтительном случае R³ означает группу, представленную любой из структур, входящих в приведенную ниже группу формул (IV):

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, необязательно замещенный азольный цикл приведенной ниже формулы (α)

представляет собой цикл любой из структур, входящих в приведенную ниже группу формул (V):

В еще более предпочтительном варианте осуществления, необязательно замещенный азольный цикл приведенной выше формулы (α) представляет собой цикл любой из структур, входящих в приведенную ниже группу формул (VI):

В настоящем изобретении R⁷ предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу.

В настоящем изобретении Х¹ предпочтительно представляет собой простую связь.

В настоящем изобретении X² предпочтительно представляет собой -C_1-5алкилен- или -O-C_1-5алкилен-.

Более предпочтительно, X² представляет собой -C_1-5алкилен-.

Еще более предпочтительно, X² представляет собой этилен или метилэтилен.

В настоящем изобретении цикл А предпочтительно представляет собой бензол или пиридин (где бензольный цикл и пиридин необязательно замещены одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C_1-5алкокси) или 4-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой).

Более предпочтительно, цикл А представляет собой цикл любой из структур, входящих в приведенную ниже группу формул (VII);

Еще более предпочтительно, цикл А представляет собой цикл любой из структур, входящих в приведенную ниже группу формул (VIII):

В настоящем изобретении, предпочтительно, R⁴ и R⁵ с участием соединяющего их атома азота образуют 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где этот 4-8-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-5алкила (где этот C_1-5алкил в свою очередь необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C_1-5алкокси, атомов галогена, циано, C_2-5алканоила и трифторметила, причем в указанном 4-8-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется C_1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил.

Более предпочтительно, R⁴ и R⁵ с участием соединяющего их атома азота образуют 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один или несколько циклических атомов кислорода, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 6-членный насыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила и C_1-5алкила, причем в указанном 6-членном насыщенном гетероцикле необязательно имеется C_1-5алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил. Особенно предпочтительными примерами цикла, который R⁴ и R⁵ образуют с участием соединяющего их атома азота, являются 1-пирролидинил, пиперидине (где 1-пирролидинил и пиперидине необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами), морфолин-4-ил (где морфолин необязательно замещен одной или двумя C_1-5алкильными группами, как, например, в 3-метилморфолин-4-иле), 1,4-оксазепан-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил (тропинил), 3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил и 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-1-ил.

Среди соединений по настоящему изобретению в качестве предпочтительных примеров могут быть приведены перечисленные ниже соединения:

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-(4-{2-[3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]этил}фенил-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1H-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-(4-{2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этил}фенил-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-метоксипиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-{4-[2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-метилпирролидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-{4-[2-(1,4-оксазепан-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-{4-[2-(3,5-диметилморфолин-4-ил)этил]фенил}-2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{6-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-3-ил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-метоксифенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-метоксифенил)-4-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{2-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[2-(3-хлорфенил)-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)пропил]фенил}-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

N-трет-бутил-2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид;

2-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

N-трет-бутил-2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2, 4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

N-трет-бутил-2-[5-(3-хлорфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид;

2-[5-(3-хлор-4-фторфенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил) ацетамид;

2-[5-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

N-трет-бутил-2-[5-(3-метоксифенил)-3-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиридин-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[3-{2-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[3-{3-фтор-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-(3-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-метоксифенил)-3-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[1-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[1-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]фенил}-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]фенил}-1,3-оксазол-5-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1,3-тиазол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[3-(3-хлорфенил)-2-{4-[2-(пиперидин-1-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[3-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-4-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[5-(3-хлорфенил)-3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-1Н-пиразол-1-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(морфолин-4-ил)этил]фенил}-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(пропан-2-ил)ацетамид;

2-[4-(3-хлорфенил)-1-{4-[2-(3-ок