2625796 - Макроциклические амиды в качестве ингибиторов протеазы

Макроциклические амиды в качестве ингибиторов протеазы

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединению формулы (I)

, а также к фармацевтическим композициям на его основе и к применению для лечения или профилактики диабета, диабетической ретинопатии, диабетической нейропатии, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, хронической болезни почек и опухолей. Технический результат: соединение формулы (I) может быть применено в качестве лекарственного средства. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл., 52 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения и/или профилактики у млекопитающих, и в частности, к соединениям, которые являются селективными ингибиторами цистеиновой протеазы катепсина, в частности цистеиновой протеазы катепсина L.

Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I)

где

А представляет собой-О-, -S-, -СН₂-, -NH- или -SO₂-;

В представляет собой пяти - двенадцатичленное карбоциклическое кольцо или пяти - двенадцатичленное гетероциклическое кольцо, где кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, циклоалкила, циклоалкилалкокси, сульфонила, сульфанила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфанила, алкоксикарбонилазетидинила, циано, азетидинила или алкилсульфанила;

D представляет собой -O-, -S-, -СН₂-, -NH- или -SO₂-;

один из R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой водород и другие независимо выбраны из водорода, галогена, алкила, алкокси, галоалкокси, циклоалкила и фенила;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из и водорода, алкила, галоалкила, циклоалкила, фенила и фенилалкила;

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, пирролидинил или пиперидинил; и

представляет собой одинарную связь углерод-углерод или двойную связь углерод-углерод;

или его фармацевтически приемлемой соли или эфиру.

Соединения по настоящему изобретению являются селективными ингибиторами цистеиновой протеазы катепсина (Cat), в частности катепсина L и, следовательно, полезны для лечения метаболических заболеваний, таких как диабет, и его осложнений, например, диабетической ретинопатии и диабетической нефропатии, и сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, аневризма брюшной аорты, заболевания периферических артерий, снижение сердечно-сосудистых осложнений при хроническом заболевании почек и диабетической нефропатии и, кроме того, рака, панкреатита и воспалительных заболеваний.

Катепсины млекопитающих представляют собой протеазы цистеинового типа, участвующие в ключевых стадиях биологических и патологических событий. Катепсины считаются легко управляемыми лекарственными целями, насколько это возможно для ингибирования их ферментативной активности с помощью малых молекул и, поэтому представляют интерес для фармацевтической промышленности. Катепсины в основном расположены в кислых компартментах клеток, таких как лизосомы и эндосомы. Кроме того, катепсины секретируются и работают во внеклеточном пространстве, а также в цитоплазме клеток и в ядре. В частности, катепсин L имеет значительное присутствие во всех этих компартментах. При использовании альтернативных сайтов трансляции ниже чем первый AUG, образуются альтернативные формы Cat L, лишенные лидерной последовательности. Укороченные белки Cat L направляются в цитоплазму и ядро. На основании клеточной локализации, Cat L обеспечивает различные клеточные биологические активности.

Данные мышей, дефицитных по LDLrec (рецепторы липопротеинов низкой плотности) и Cat L, подчеркивают роль катепсина L в атеросклерозе, поскольку такие мыши обладают сниженным атеросклеротическим фенотипом (Kitamoto et al., Circulation 2007, 115:2065-75). Кроме того, Cat L дефицитные мыши обладают менее серьезными повреждениями в индуцированной эластазой модели аневризмы брюшной аорты (Sun et al., Arterioscler Thromb Vase Biol. 2011, 31:2500-8). Cat L способствует образованию сосудистых поражений путем содействия накоплению воспалительных клеток, ангиогенезу, и экспрессии протеазы. Он участвует в деградации матрицы, например эластина и коллагена, в качестве секретируемой протеазы, в аутофагической гибели клеток в качестве цитоплазматической протеазы (Mahmood et al., J. Biol. Chem. 2011, 286:28858-66) или посредством процессинга транскрипционных факторов, таких как CUX-1 в качестве ядерной протеазы Goulet et al., Mol. Cell. 2004, 14:207-19; Goulet et al., Biol. Chem. 2006, 387:1285-93)… Образцы сосудистых заболеваний человека от пациентов с атеросклеротической сосудистой системой или AAA (аневризм брюшной аорты) показывают сильную сверхрегуляцию Cat L при тканях, подверженых заболеваниям (Liu et al., Atherosclerosis 2006, 184:302-11).

Цитоплазма варианты Cat L, по-видимому, играют ключевую роль в протеинурических заболеваниях. Подоциты являются ключевым типом клеток, поддерживающих барьерную функцию клубочков в почках. Провоспалительные сигналы, такие как ЛПС (липополисахариды) индуцируют экспрессию Cat L. Цитоплазматический Cat L расщепляет белки, которые регулируют пластичность цитоскелета: динамин и синаптоподин. Cat L дефицитные мыши обладают сниженной протеинурией на моделях острой протеинурии (Reiser et al., J. Clin. Invest. 2010, 120:3421-31; Yaddanapudi et al., J. Clin. Invest. 2011, 121:3965-80).

Cat L дефицитные мыши проявляют сниженный метаболический фенотип, в отношении различных диабетических состояний. Частью механизма является расщепление рецептора инсулина на клетках скелетных мышц (Yang et al., Nat. Cell. Biol. 2007, 9:970-7), однако деградация матрицы, а также расщепление CUX-1 и его роль в лептиновом сигналилинге также вносят вклад в метаболические функции Cat L (Stratigopoulos et al., J. Biol. Chem. 2011, 286:2155-70).

Также было показано, что Cat L сверхактивируется при различных формах рака, от рака молочной железы, легкого, желудка, толстой кишки до меланом и глиом. Клеточные функции Cat L в опосредовании апоптоза, рециклинга лизосом и инвазии клеток, делают ингибирование Cat L при раке привлекательной мишенью. Снижение межклеточной адгезии с помощью Cat L отчасти можно объяснить расщеплением Е-кадгерина (Gocheva et al., Genes Dev. 2006, 20:543-56). Расщепление внеклеточного матрикса может также освободить факторы роста из матрикса, с целью взаимодействия с рецепторами клеточной поверхности.

В настоящем описании термин ʹʹалкилʹʹ, отдельно или в комбинации, означает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-8 атомами углерода, в частности, прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, и более конкретно прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примерами неразветвленной и разветвленной алкильной группы являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и трет-бутил, более конкретно метил.

Термин ʹʹциклоалкилʹʹ, один или в комбинации, означает циклоалкильное кольцо из 3-8 атомов углерода и, в частности, циклоалкильное кольцо из 3-6 атомов углерода. Примерами С3-С8 циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретными циклоалкилами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклопропил является предпочтительным циклоалкилом.

Термин ʹʹалкоксиʹʹ, самостоятельно или в комбинации, означает группу формулы алкил-Ο-, в которой термин ʹʹалкилʹʹ определен ранее, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, в частности, метокси, этокси, пропокси и изопропокси, более конкретно метокси.

Термин ʹʹциклоалкилоксиʹʹ, самостоятельно или в комбинации, означает группу формулы циклоалкил-Ο-, в которой термин ʹʹциклоалкилʹʹ определен ранее, такую как циклобутилокси, циклопентилокси или циклогексилокси.

Термин ʹʹоксиʹʹ, самостоятельно или в комбинации, обозначает группу -О-.

Термины ʹʹгалогенʹʹ или ʹʹгалоʹʹ, самостоятельно или в комбинации, означают фтор, хлор, бром или йод.

Термины ʹʹгалоалкилʹʹ, ʹʹгалоциклоалкилʹʹ и ʹʹгалоалкоксиʹʹ, самостоятельно или в комбинации, обозначают алкильную группу, циклоалкильную группу и алкоксигруппу соответственно, замещенные по меньшей мере одним галогеном, в частности, замещенные от одного до пяти атомами галогена, в частности одним-тремя галогенами. Фторалкил представляет собой алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом фтора, в частности замещенную от одного до пяти атомами фтора, в частности от одного до трех галогенов. Конкретным ʹʹгалоалкиломʹʹ являются трифторметил.

Термин ʹʹсульфонилʹʹ, один или в комбинации, означает группу -SO₂-.

Термин ʹʹсульфанилʹʹ, один или в комбинации, означает группу -SO-.

Термин ʹʹпяти - двенадцатичленное карбоциклическое кольцоʹʹ, один или в комбинации, означает карбоциклическое кольцо, содержащее от пяти до двенадцати кольцевых атомов углерода, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными, и которое связано с остальной частью соединения формулы (I) через два кольцевых атома. Примерами пяти - двенадцатичленного карбоциклического кольца являются фенил, нафталенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, бицикло[4.2.0]окта-1(6), 2,4-триенил, инданил и 6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептенил, в частности, фенил и 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, и, в частности фенил.

Термин ʹʹпяти - двенадцатичленное гетероциклическое кольцоʹʹ, один или в комбинации, означает карбоциклическое кольцо, содержащее от пяти до двенадцати кольцевых атомов углерода, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными, которое содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О или S, и которое связано с остальной частью соединения формулы (I) через два кольцевых атома. Примерами пяти - двенадцатичленного гетероциклического кольца являются пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, индолил, бензимидазолил, бензтриазолил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, триазолопиридинил и имидазолопиридинил, в частности, пирролидинил, пиридинил и пиримидинил.

Термин ʹʹфармацевтически приемлемые солиʹʹ относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N- ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены посредством добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N- этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы. Соединение формулы (I) может также присутствовать в виде цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.

ʹʹФармацевтически приемлемые эфирыʹʹ означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) in vivo, включены в объем настоящего изобретения.

Если один из исходных материалов или соединений формулы (I) содержат одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях реакции одной или нескольких реакционных стадий, соответствующие защитные группы (как описано, например, в ʹʹProtective Groups in Organic Chemistryʹʹ by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 3^rd Ed., 1999, Wiley, New York) могут быть введены перед критической стадией, используя способы, хорошо известные в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Boc), 9-флуоренилметил карбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтил карбамат (Теос), карбобензилокси (Cbz) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz).

Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Термин ʹʹасимметричный атом углеродаʹʹ означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилам Кана - Ингольда - Прелога асимметричный атом углерода может быть ʹʹRʹʹ или ʹʹSʹʹ конфигурации.

Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), где:

А представляет собой -О-, -S-, -СН₂-, -NH- или -SO₂-;

В представляет собой пяти-двенадцатичленное карбоциклическое кольцо или пяти-двенадцатичленное гетероциклическое кольцо, где кольцо возможно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, галоалкила, галоалкокси, циклоалкила, циклоалкилалкокси, сульфонила, сульфанила, циклоалкилсульфонила и циклоалкилсульфанила;

D представляет собой -О-, -S-, -СН₂-, -NH- или -SO₂-;

один из R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой водород, а другие независимо выбраны из водорода, галогена, алкила, алкокси, галоалкокси, циклоалкила и фенила;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из и водорода, алкила, галоалкила, циклоалкила, фенила и фенилалкила;

представляет собой одинарную связь углерод-углерод или двойную связь углерод-углерод;

или его фармацевтически приемлемой соли или эфиру.

Настоящее изобретение относится, в частности, к следующему: Соединение формулы (I), где А представляет собой -O-, -S-, -СН₂- или -NH; Соединение формулы (I), где В представляет собой фенил, замещенный фенил, пирролидинил, замещенный пирролидинил, пиридинил, замещенный пиридинил, пиримидинил, замещенный пиримидинил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, бицикло[4.2.0]окта-1 (6), 2,4-триенил, инданил или 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, алкила, циклоалкила, алкокси, галоалкила, азетидинила, алкилсульфанила и циано, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, галоалкокси, циклоалкила, алкилсульфанила, алкилсульфонила, циклоалкилсульфанила и циклоалкилсульфонила, где замещенный пиридинил представляет собой пиридинил, замещенный галогеном, алкилом, циклоалкилом, алкокси или галогеналкокси, и где замещенный пиримидинил представляет собой пиримидинил, замещенный галогеном, алкилом, циклоалкилом, алкокси или галогеналкокси;

Соединение формулы (I), где В представляет собой фенил, галофенил, пирролидинил, галопирролидинил, алкилпирролидинил, алкоксифенил, алкилпиридинил, галоалкилфенил, тетрагидронафтил, азетидинилфенил, цианофенил или алкилсульфанилфенил;

Соединение формулы (I), где В представляет собой фенил, бромфенил, хлорфенил, дифторфенил, метоксифенил или метилпиридин, трифторметилфенил, азетидинилфенил, цианофенил или метилсульфанилфенил;

Соединение формулы (I), где В представляет собой фенил, замещенный фенил, пирролидинил, замещенный пирролидинил, пиридинил, замещенный пиридинил, пиримидинил, замещенный пиримидинил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, бицикло[4.2.0]окта-1(6), 2,4-триенил, инданил или 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептенил, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, алкила, циклоалкила, алкокси и галоалкокси, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, галоалкокси, циклоалкила, алкилсульфанила, алкилсульфонила, циклоалкилсульфанила и циклоалкилсульфонила, где замещенный пиридинил представляет собой пиридинил, замещенный галогеном, алкилом, циклоалкилом, алкокси или галоалкокси, и где замещенный пиримидинил представляет собой пиримидинил, замещенный галогеном, алкилом, циклоалкилом, алкокси или галоалкокси;

Соединение формулы (I), где В представляет собой фенил, галофенил, пирролидинил, галопирролидинил, алкилпирролидинил, алкоксифенил, алкилпиридинил, галоалкилфенил или тетрагидронафтил;

Соединение формулы (I), где В представляет собой фенил, бромфенил, хлорфенил, метоксифенил или метилпиридинил;

Соединение формулы (I), где D представляет собой -О-;

Соединение формулы (I), где один из R¹ и R⁴ представляет собой водород, а другой представляет собой галоген;

Соединение формулы (I), где один из R¹ и R⁴ представляет собой водород и другой представляет собой бромо, хлоро или йодо;

Соединение формулы (I), где R² и R³ одновременно представляют собой водород;

Соединение формулы (I), где R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил; и

Соединение формулы (I), где R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), выбранному из:

(Е)-(S)-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6(11),7,9,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-5-оксо-11,16-диокса-4-аза-трицикло[15.2.2.1*6,10*]докоза-1(20),6,8,10(22),13,17(21),18-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(Е)-(S)-5-оксо-17-окса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(Е)-(S)-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6(11),7,9,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-19-хлор-5-оксо-17-окса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-18-хлор-5-оксо-11,16-диокса-4-аза-трицикло[15.2.2.1*6,10*]докоза-1(20),6,8,10(22),13,17(21),18-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(S)-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-8-бромо-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(S)-8-бромо-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-8,19-дихлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(S)-8,19-дихлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-18-хлор-5-оксо-16-окса-4,10-диаза-трицикло[15.2.2.0*6,10*]геникоза-1(20),13,17(21),18-тетраен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(3S,8S)-18-хлор-8-фтор-5-оксо-16-окса-4,10-диаза-трицикло[15.2.2.0*6,10*]геникоза-1(20),13,17(21),18-тетраен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-18-хлор-8,8-дифтор-5-оксо-16-окса-4,10-диаза-трицикло[15.2.2.0*6,10*]геникоза-1(20),13,17(21),18-тетраен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(Е)-(5)-18-хлор-8,8-диметил-5-оксо-16-окса-4,10-диаза-трицикло[15.2.2.0*6,10*]геникоза-1(20),13,17(21),18-тетраен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(Е)-(S)-19-хлор-8-метокси-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(S)-19-хлор-8-метокси-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-19-хлор-9-метокси-5-оксо-17-окса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-19-хлор-9-метил-5-оксо-17-окса-12-тиа-4,10-диаза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-19-хлор-5-оксо-9-трифторметил-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-19-хлор-5-оксо-17-окса-4,12-диаза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(S)-19-хлор-9-метокси-5-оксо-17-окса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(S)-19-хлор-5-оксо-9-трифторметил-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-19-йодо-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22), 19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-19-йодо-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида, стереоось R;

(3Е,12S)-22-хлор-N-(1-цианоциклопропил)-14-оксо-2,5,11,12,13,14,16,17,18,19-декагидро-7,10-этенонафто[2,3-b][1,12,5]диоксазациклогексадецин-12-карбоксамида;

(E)-(S)-8-хлор-19-йод-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(12S)-22-хлор-N-(1-цианоциклопропил)-14-оксо-2,3,4,5,11,12,13,14,16,17,18,19-додекагидро-7,10-этенонафто[2,3-b][1,12,5]диоксазациклогексадецин-12-карбоксамида;

(S)-19-йодо-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6(11),7,9,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(S)-8-хлор-19-йод-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6(11),7,9,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-19-хлор-8-фтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-9,19-дихлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-19-хлор-5-оксо-8-трифторметил-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(S)-19-хлор-8-фтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(S)-9,19-дихлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(S)-19-хлор-5-оксо-8-трифторметил-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида; и

(E)-(S)-8-бромо-19-хлор-5-оксо-17-окса-4,12-диаза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), выбранному из:

3-[(E)-(S)-19-хлор-3-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-heptaen-8-ил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира;

(E)-(S)-19-хлор-8-циано-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(Е)-(S)-8-азетидин-3-ил-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

3-[(S)-19-хлор-3-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-hехаеn-8-ил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира;

(S)-8-азетидин-3-ил-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(Е-Z)-(8)-19-хлор-8,10-дифтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(Е)-(S)-19-хлор-7,8-дифтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(Z)-(S)-19-хлор-7,8-дифтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-19-хлор-8-метилсульфанил-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-10,19-дихлор-8-фтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(S)-19-хлор-8-циано-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(S)-19-хлор-7,8-дифтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида; и

(S)-19-хлор-8-метилсульфанил-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,18(22),19-гексаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), выбранному из:

(E)-(S)-19-хлор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6(11),7,9,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

Настоящее изобретение также относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из:

(E-Z)-(S)-19-хлор-8,10-дифтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(E)-(S)-19-хлор-7,8-дифтор-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

(Е)-(S)-19-хлор-8-метилсульфанил-5-оксо-12,17-диокса-4-аза-трицикло[16.2.2.0*6,11*]докоза-1(21),6,8,10,14,18(22),19-гептаен-3-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида;

Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со способами, известными в уровне техники квалифицированным специалистам, и, в частности, в соответствии с реакциями, описанными ниже.

R^1-4 и D являются такими, как определено выше; X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, ОН, мезилат, тозилат, нозилат, брозилат или трифлат.

Защищенное производное аминокислоты, такое как 1 или 3 взаимодействует с производным аминоацетонитрила в присутствии одного из различных амидсвязывающих реагентов, таких как BOP-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCl/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT, и т.д. с получением соответствующих амидов 2 или 4. Амид 4 переносят на амид 2 посредством взаимодействия Х-СН₂-СН=СН₂ с 4 в присутствии основания или посредством реакции Мицунобу в присутствии фосфинового производного, такого как PPh₃ и т.д. Амин 5 получили посредством взаимодействия амида 2 с подходящей кислотой, такой как ТФУ, муравьиная кислота, HCl в диоксане, и т.д. и последующей щелочной экстракцией.

А и В являются такими, как определено выше; X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, ОН, мезилат, тозилат, нозилат, брозилат или трифлат.

Соединение b получили посредством взаимодействия карбоновой кислоты a с Х-СН₂-СН=СН₂ в присутствии основания или посредством реакции Мицунобу в присутствии фосфинового производного, такого как PPh₃ и т.д. Эфир b затем сапонифицировали обработкой b с помощью основания, такого как NaOH, КОН, LiOH, и т.д. с получением конечных строительных блоков с.

А, В, R^1-4 и D являются такими, как определено выше; X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, ОН, мезилат, тозилат, нозилат, брозилат или трифлат; или X представляет собой A-Y, где Υ представляет собой уходящую группу, как определено выше. В последнем случае А не представлена в карбоновой кислоте a, используемой для реакции от 5 до 6.

Амин 5 взаимодействует с производными карбоновой кислоты a или c с получением амидов 6 или 7 в присутствии одного из различных амидсвязывающих реагентов, таких как BOP-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCl/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, и т.д. Амид 6 переносят на амид 7 посредством взаимодействия Х-СН₂-СН=СН₂ с 6 в присутствии основания или посредством реакции Мицунобу в присутствии фосфинового производного, такого как PPh₃ и т.д. Макроцикл 8 получили посредством обмена с замыканием кольца соединения 7 с использованием одного из катализаторов, известных в уровне техники (например, Grubbs I, Grubbs II, Катализатор Граббса-Ховейда I или II, и т.д.) с или без кислотного (Льюис) катализа. Макроцикл 9 получили с помощью каталитической гидрогенизации соединения 8, с использованием водорода при атмосферном или более высоком давлении и одного из различных катализаторов гидрогенизации, известных из уровня техники (например, Pd/C; никель Ренея, PtO₂. и т.д.)

R^1-2 и D являются такими, как определено выше; X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, ОН, мезилат, тозилат, нозилат, брозилат или трифлат; Ε представляет собой метил, этил, пропил, бензил или изопропил.

Ортогонально защищенное аминокислотное производное 10 обработали Х-СН₂-СН=СН₂ в присутствии основания или посредством реакции Мицунобу в присутствии фосфинового производного, такого как PPh₃ и т.д. с получением соединения 11. Отщепление аминозащитной группы с помощью подходящей кислоты, такой как ТФУ, муравьиная кислота, HCl в диоксане, и т.д. и последующая щелочная экстракция дали свободный амин 12.

А, В, R^1-4 и D являются такими, как определено выше; X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, ОН, мезилат, тозилат, нозилат, брозилат или трифлат; или X представляет собой A-Y, где Υ представляет собой уходящую группу, как определено выше. В последнем случае А не представлена в карбоновой кислоте а используемой для реакции от 12 до 13. Ε представляет собой метил, этил, пропил, бензил или изопропил.

Амин 12 взаимодействует с производными карбоновой кислоты а или с до амидов 13 или 14 в присутствии одного из различных амидсвязывающих реагентов, таких как BOP-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCl/HOBT, DIC/НОВТ, DCC/HOBT, и т.д. Амид 13 переносят на амид 14 посредством взаимодействия Х-СН₂-СН=СН₂ с 13 в присутствии основания или посредством реакции Мицунобу в присутствии фосфинового производного, такого как PPh₃ и т.д. Макроцикл 15 получили посредством обмена с замыканием кольца соединения 14 с использованием одного из катализаторов, известных в уровне техники (например, катализатор Граббса I поколения, катализатор Граббса II поколения, катализатор Граббса-Ховейда I или II, и т.д.) с или без кислотного (Льюис) катализа. Макроцикл 16 получили с помощью каталитической гидрогенизации соединения 15 с использованием водорода при атмосферном или более высоком давлении и одного из различных катализаторов гидрогенизации, известных из уровня техники (например, Pd/C; никель Ренея, PtO₂, и т.д.). Оба макроцикла 15 или 16 затем сапонифицировали с использованием основания, такого как LiOH, NaOH, КОН, и т.д. до соответствующих карбоновых кислот, которые затем взаимодействовали с производными аминоацетонитрила в присутствии одного из различных амидсвязывающих реагентов, таких как BOP-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCl/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT, и т.д. до конечных макроциклических амидов 17 и 18.

А, В, R^1-4 и D являются такими, как определено выше; Ε представляет собой метил, этил, пропил, бензил или изопропил.

Соединение 14 (см. схему 5) сапонифицируют с использованием основания, такого как LiOH, NaOH, КОН, и т.д. до соответствующей карбоновой кислоты, которая затем взаимодействует с производными аминоацетонитрила в присутствии одного из различных амидсвязывающих реагентов, таких как BOP-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCl/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, и т.д. с получением амида 19. Макроцикл 20 получили посредством обмена с замыканием кольца с использованием одного из катализаторов, известных в уровне техники (например, катализатор Граббса I поколения, катализатор Граббса II поколения, Катализатор Граббса-Ховейда I или II, и т.д.) с или без кислотного (Льюис) катализа. Макроцикл 21 получили с помощью каталитической гидрогенизации соединения 20 с использованием водорода при атмосферном или более высоком давлении и одного из различных катализаторов гидрогенизации, известных из уровня техники (например, Pd/C; никель Ренея, PtO₂, и т.д.)

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), включающему следующие стадии:

(a) взаимодействие соединения формулы (А)

в присутствии водорода и катализатора гидрогенизации;

(b) взаимодействие соединения формулы (В)

в присутствии H₂N-CR⁵R⁶-CN; или

в присутствии катализатора обмена с замыканием кольца; где R¹-R⁶, А, В, D и являются такими, как определено выше. На стадии (а), примерами катализаторов гидрогенизации являются Pd/C, никель

Макроциклические амиды в качестве ингибиторов протеазы

Патент 2625796