Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами

Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности, к применению соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами.

Уровень техники

Вирусные инфекции являются огромной проблемой для здравоохранения. Антивирусные препараты в отношении большинства опасных и особо опасных вирусных инфекций не разработаны, а существующие нередко являются токсичными для человека или обладают недостаточной эффективностью. Большинство существующих или находящихся в разработке препаратов действуют через специфическое взаимодействие с определенными вирусными белками. Такие препараты имеют ограниченный спектр действия и способствуют быстрому появлению резистентных вариантов вирусов. В системе классификации вирусов по Балтимору к IV и V классам относятся вирусы, содержащие одноцепочечную (+) или (-) РНК. К классу IV принадлежат представители рода энтеровирусов из семейства пикорнавирусов и семейство коронавирусов, а к классу V относятся респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) и метапневмовирус семейства парамиксовирусов.

Перечисленные группы вирусов выработали эффективную стратегию подавления антивирусных программ клетки. Столь агрессивная стратегия подавления системы клеточной противовирусной защиты приводит к высокой контагиозности и патогенности данных групп вирусов, подтверждаемой списком заболеваний, вызываемых представителями рода энтеровирусов (полиомиелит, вирусный ринит (риновирусная простуда). Среди представителей рода энтеровирусов в настоящее время наибольшую проблему составляют человеческие риновирусы. Риновирусы вызывают у человека и животных воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, размножаясь в клетках слизистой оболочки носоглотки. Риновирусы ответственны за как минимум 80% простудных заболеваний. Помимо огромного экономического ущерба (20 млн человек/часов в США ежегодно), риновирусные инфекции вызывают большое количество осложнений, таких как синусит и воспаление среднего уха и часто обнаруживаются при вирусологическом обследовании детей, больных пневмонией. Также у детей-астматиков риновирусная инфекция является причиной обострения в 80% случаев. У взрослых, риновирусы могут вызывать как обострение астмы, так и хронической обструктивной болезни легких, хронического бронхита, муковисцидоза. Риновирусы были изолированы у больных пневмонией при иммунодефицитных состояниях.

В связи с тем, что существует более 100 антигенных разновидностей риновирусов, создание эффективной вакцины не представляется возможным (Palmenberg, A. C.; Spiro, D; Kuzmickas, R; Wang, S; Djikeng, A; Rathe, JA; Fraser-Liggett, CM; Liggett, SB (2009). "Sequencing and Analyses of All Known Human rhinovirus Genomes Reveals Structure and Evolution". Science 324 (5923): 55–9. doi: 10.1126/science. 1165557. PMID 19213880.). Кроме того, не существует эффективного химиотерапевтического средства для лечения риновирусной инфекции.

Энтеровирус типа 71 (EV71) был впервые выделен в 1970-1972 гг. от больных асептическим менингитом и больного энцефалитом в Калифорнии. Важно отметить, что в тяжелых случаях вирус приводит к развитию неврологических нарушений, таких как менингит, паралич и энцефалит. Вирус распространяется в условиях антисанитарии. При заражении вирусом EV71 поднимается температура, появляется сыпь на коже рук и ног, на ладонях, стопах, отек конечностей, возникают язвы в ротовой полости. В тяжелой форме энтеровирус может привести к летальному исходу. Как отмечается, энтеровирус-71 - один из наиболее «тяжелых» из общего числа энтеровирусов человека. Этот вирус может вызывать крупные вспышки с летальными исходами. Вакцины против энтеровируса-71 не существует, а неспецифическая терапия не разработана.

Коксакивирусная инфекция (НСХV) представляет собой большую группу заболеваний, характеризующихся выраженным клиническим полиморфизмом. Манифестация Коксакивирусной инфекции может выражаться менингитом, параличами, острыми респираторными расстройствами, пневмонией, геморрагическим конъюнктивитом, миокардитом, гепатитом, диабетом и другими синдромами. В соответствии с современной классификацией вирусов - энтеровирусы человека в составе рода Enterovirus разделены на пять видов (14): 1) полиовирус; 2) энтеровирус человека А; 3) энтеровирус человека В; 4) энтеровирус человека С; 5) энтеровирус человека D. Различные серотипы вируса Коксаки вошли в следующие виды энтеровирусов: энтеровирус человека А (Коксаки А2-8, 10, 12, 14, 16); энтеровирус человека В (Коксаки А9, Коксаки В1-6); энтеровирус человека С (Коксаки А1, 11, 13, 15, 17-22, 24).

Вирусы Коксаки, как и другие энтеровирусы человека, распространены повсеместно на земном шаре. Для стран умеренного климата характерен максимум их циркуляции в летне-осенний сезон. Вирусы обладают высокой степенью инвазивности, что обусловливает их быстрое распространение в человеческой популяции. Вирусы Коксаки часто являются причиной «внезапного» возникновения вспышек в организованных детских коллективах, больницах, наблюдается также внутрисемейное распространение инфекции. В эпидемиологии Коксакивирусной и других энтеровирусных инфекций человека важную роль играет высокий уровень изменчивости вирусного генома. Следствием этого является способность тех или иных серотипов вызывать в определенных обстоятельствах различную патологию. С другой стороны, один и тот же клинический синдром может быть обусловлен разными серотипами и разными видами энтеровирусов. В результате генетической изменчивости, селекции и быстрого распространения измененных вирусов возникают крупные вспышки заболеваний, в этиологии которых ранее данные вирусы не принимали участия, либо их циркуляция не наблюдалась в течение длительного времени.

Первичное размножение вируса Коксаки происходит в лимфоидной ткани носоглотки и кишечника. Он вызывает локальные поражения, выражающиеся симптоматикой ОРЗ, герпангины, фарингита и др. В глотке вирус определяется до 7-х суток, а с фекалиями он экскретируется 3-4 нед (при иммунодефицитах – несколько лет). Вслед за первичным размножением наступает стадия виремии, в результате которой возбудитель проникает в органы-мишени. Для вирусов Коксаки это могут быть головной и спиной мозг, мягкие мозговые оболочки, верхние дыхательные пути, легкие, сердце, печень, кожа и др. Вирусы Коксаки В могут вызывать тяжелые генерализованные патологические процессы у новорожденных. При этом в сердце, головном и спином мозге, печени, почках возникают очаги некрозов. Вирусы вызывают развитие следующих клинических синдромов: серозный менингит (Коксаки А2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, Коксаки В1-6); острое системное заболевание детей с миокардитом и менингоэнцефалитом (Коксаки В1-5); параличи (Коксаки А1, 2, 5, 7, 8, 9, 21, Коксаки В2-5); герпангина (Коксаки А2, 3, 4, 5, 6, 8, 10); острый фарингит (Коксаки А10, 21); контагиозный насморк (Коксаки А21, 24); поражение верхних дыхательных путей и пневмония (Коксаки А9, 16, Коксаки В2-5) (16); перикардит, миокардит (Коксаки В1-5); гепатит (Коксаки А4, 9, 20, Коксаки В5); диарея новорожденных и детей младшего возраста (Коксаки А18, 20, 21, 24); острый геморрагический конъюнктивит (Коксаки А24); ящуроподобное заболевание (Коксаки А5, 10, 16); экзантема (Коксаки А4, 5, 6, 9, 16); плевродиния (Коксаки В3, 5); сыпь (Коксаки В5); лихорадка (Коксаки В1-6). Для лечения Коксакивирусной инфекции специфические химиотерапевтические препараты отсутствуют. Осуществляется патогенетическая и симптоматическая терапия, зависящая от клинической формы болезни.

К семейству Парамиксовирусов относятся представители родов респировирусов (вирус парагриппа человека 1, 2, 3, 4 и 5 типов), пневмовирусов (респираторно-синтициальный вирус) и метапневмовирусов (метапневмовирус человека).

Парамиксовирусы являются важным классом вирусов, которые связаны с респираторными заболеваниями. Респираторно- синцитиальный вирус (РСВ), как известно, является доминирующим патогеном нижних дыхательных путей во всем мире.

РСВ является важным патогеном новорожденных и детей раннего возраста и ответственен за ~ 70% тяжелых вирусных бронхиолитов и / или пневмоний, большая часть из которых характеризуется свистящим дыханием и одышкой. Данные бронхиолиты являются наиболее распространенной причиной госпитализации в зимний сезон в течение первого года жизни ребенка. Также РСВ вызывает бронхиолит, пневмонию и хроническую обструктивную болезнь легких у людей всех возрастов и в значительной степени способствует избыточной смертности в зимний сезон.

РСВ занимает лидирующее место по количеству смертельных исходов среди вирусных инфекций. Только в США более 2,4 млрд. долларов расходуется на лечение вирусных заболеваний нижнего респираторного тракта у детей. К первому году жизни 50-65% детей заражаются этим вирусом, и к двум годам заражаются почти 100% детей. К группе повышенного риска, помимо недоношенных новорожденных и пожилых относятся люди, имеющие заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной и иммунной систем. Основываясь на опубликованных и неопубликованных данных было подсчитано, что в мире РСВ вызывает 33,8 млн случаев эпизодических острых инфекций нижнего респираторного тракта (ИНРТ), 3,4 млн тяжелых случаев ИНРТ, требующих госпитализации и 66000 - 99000 смертельных случаев среди детей в возрасте до 5 лет (Nair H, Nokes DJ, Gessner BD, Dherani M, Madhi SA, Singleton RJ, O'Brien KL, Roca A, Wright PF, Bruce N, Chandran A, Theodoratou E, Sutanto A, Sedyaningsih ER, Ngama M, Munywoki PK, Kartasasmita C, Simoes EA, Rudan I, Weber MW, Campbell H. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet; 375:1545-55). Только в США ежегодно в лечении нуждаются 90000 недоношенных новорожденных, 125000 госпитализированных новорожденных, более 3,5 млн детей в возрасте до 2 лет и 175000 госпитализированных взрослых (Storey S. Respiratory syncytial virus market. Nat Rev Drug Discov 2010; 9:15-6.). Примерно у трети детей госпитализированных с острым бронхиолитом в первый год жизни возникает эпизодическая отдышка, и отмечается повышенная чувствительность к общим аллергенам (Schauer U, Hoffjan S, Bittscheidt J, Kochling A, Hemmis S, Bongartz S, Stephan V. RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitisation in the first year of life. Eur Respir J 2002; 20:1277-83). Эти симптомы могут повторяться в последующие годы (Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, Lundberg F, Schmidt S, Sigurbergsson F, Kjellman B. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:137-41). Бронхиолит может быть вызван также риновирусом, коронавирусом, вирусом гриппа, парагриппа и аденовирусом, однако РСВ является наиболее частой причиной госпитализации по поводу бронхиолита среди всех перечисленных вирусов. Адаптивный иммунитет, формирующийся в результате перенесенной РСВ инфекции как у детей (с еще незрелой иммунной системой), так и у взрослых, является краткосрочным и не обеспечивает полную противовирусную защиту. Этот факт приводит к появлению реинфекций, наблюдаемых на протяжении всей жизни. В крови новорожденных в первые месяцы жизни содержатся материнские анти-РСВ антитела, однако они не защищают ребенка.

Наиболее близко к респираторно-синцитиальному вирусу расположен метапневмовирус человека (HMPV). Этот вирус был впервые выявлен в 2001 году в Нидерландах у детей с бронхиолитом. HMPV также содержит геномную (-) ssРНК и относится к роду пневмовирусов. HMPV циркулирует по всему миру и вызывает почти универсальную инфекцию у детей. Подобно гриппу и респираторно-синцитиальному вирусу, активность HMPV наиболее высока в зимний период в умеренном климате. Большинство имеющихся данных о клинических проявлениях HMPV инфекции свидетельствуют о том, что вирус вызывает инфекции верхних дыхательных путей, бронхиолит и пневмонию. Реинфекции с HMPV происходят на протяжении всей взрослой жизни. Болезнь, как правило, протекает мягко, а у молодых взрослых часто бессимптомно. К группе повышенного риска относятся престарелые, взрослые с заболеваниями легких и с неполноценной иммунной системой. Вспышки HMPV были зарегистрированы в стационарах, при этом смертность достигала 50% среди ослабленных пожилых людей. Кроме того наблюдалось 6-12% обострений хронической обструктивной болезни легких. У реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток HMPV был связан с тяжелыми идиопатическими пневмониями.

Следует отметить, что единственным химиотерапевтическим средством, оказывающим некоторый положительный эффект при инфекциях, вызываемых (+) и (-) РНК-содержащими вирусами, является рибавирин. Однако рибавирин является относительно токсичным средством, часто вызывающим анемию. Основной его особенностью является длительное депонирование в эритроцитах. В результате, следы рибавирина обнаруживаются даже через 6 месяцев после окончания курса терапии. Упоминается также о тератогенном действии рибавирина.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, причем общая формула I имеет следующий вид:

где

R¹ представляет собой

, , , , , , , или ;

m представляет собой целое число 0 или 1;

n представляет собой целое число 0 или 1;

R² представляет собой H или С₁-С₆ алкил;

R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой H, С₁-С₆ алкил, -NH₂, -NHС(=O)CH₃, OH и -NHC(O)CH₂COOH;

R⁵ представляет собой -COOH, -C(O)NH₂, , -NH₂, HN=C(NH₂)NH-, NH₂S(O)₂-, (NH₂)₂CНNH- или CH₃C(O)NH-;

где R⁵ может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, С₁-С₆ алкила, OH и -NH₂;

Q представляет собой ,

Q и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать цикл ;

Q и R¹ вместе с фрагментом -C(O)N-, к которому они присоединены, могут образовывать цикл , необязательно замещенный по аминогруппе группой -C(O)CH₃;

о представляет собой целое число 0 или 2;

p представляет собой целое число от 0 до 3;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой H, -C(O)NH₂, -COOH, -CH₂OH или C₁-C₆ алкил-NH₂;

где R⁶ и R⁷ могут быть необязательно замещены C₁-C₆ алкилом, -CH(CH(OH)CH₃)(C(O)OC₂H₅), -CH(CH(OH)CH₃)(COOH), -CH(CH(CH₃)₂)(C(O)OCH₃), -CH(CH(CH₃)₂)(C(O)NH₂), -CH(CH₃)C(O)OCH₃, -CH(CH₃)C(O)NH₂, -CH(CH₂CH(CH₃)₂)(C(O)OCH₃), -CH(CH₂CH(CH₃)₂)(C(O)ONH₂), -CH(CH₂OH)(COOH), -CH(CH(OH)CH₃)(C(O)OCH₃), -CH(CH₂(OH))(C(O)OCH₃), -CH₂CH(OH)CH₃, -(CH₂)₂OH, -(CH₂)₃OH, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)OCH₃, -CH₂COOH или -C(O)OCH₃;

R⁸ представляет собой

,

,

,

или ;

где R⁸ может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси, галогена, -COOH, пиридила и –О-бензила;

или соединение, выбранное из следующих соединений:

15
30
31
44
45
54
66
67
68
69
70
71
72
74
75
76
78
83
84
85
86
96
97
98
105
109
112
114
115
138
146
147
150
151
152
170
171
172
173
176
179
180
187
189
190
191
192
197
198
200
201
202
206
208
210

при условии, что соединение не выбрано из следующих соединений:

Номер по заявке	Формула
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
240
241
242
243
244
245
246
247
248
251
252
256
257
258
259
262
263
264
265
266
267
268
269
270
271
272
274
275
276
277
278
279
280
284
285
286
288
289
290
291
292
294
295
297
298
302