2629114 - Новые производные азетидина

Новые производные азетидина

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединению формулы (I), где один из А¹ и А² представляет собой -NR⁹-, а другой представляет собой -СН₂-; R¹ представляет собой галоген; R² представляет собой водород; R³ представляет собой водород, галоген; R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С₆-циклоалкил; R⁶ представляет собой галоген; R⁷ представляет собой водород; R⁸ представляет собой водород, галоген, С₁-С₆-алкокси, гало-С₁-С₆-алкокси или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой пиридинил, пиразолил, где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С₁-С₆-алкила; и R⁹ представляет собой водород, С₁-С₆-алкил, гало-С₁-С₆-алкил, формил или С₁-С₆-алкоксикарбонил. Соединения обладают активностью ингибитора цистеиновой протеазы катепсина S или L и могут использоваться для лечения или профилактики заболеваний, ассоциированных с цистеиновой протеазой катепсина S или L. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 53 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии и/или профилактики у млекопитающих, и, в частности, к соединениям, которые являются селективными ингибиторами цистеиновой протеазы катепсина, в частности катепсиновой протеазы S или L.

Настоящее изобретение относится в частности к соединению формулы (I)

где

один из А¹ и А² представляет собой -NR⁹-, а другой представляет собой -СН₂-;

R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой водород, галоген, алкил или галоалкил;

R³ представляет собой водород, галоген, алкил или галоалкил;

R⁴ и R⁵ оба являются водородом одновременно;

или R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил;

R⁶ представляет собой водород, галоген, алкил, галоалкил или циклоалкил;

R⁷ представляет собой водород, галоген, алкил, галоалкил или циклоалкил;

R⁸ представляет собой водород, алкил, галоалкил, алкокси, галоалкокси, циклоалкил, алкилпиридинил, алкил-1Н-пиразолил, фенил, замещенный фенил, гетероциклил или замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил,, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил или морфолинил, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, циклоалкила, галоалкила, алкокси, галоалкокси, галоциклоалкила и нитрила, и где замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, циклоалкила, галоалкила, алкокси, галоалкокси, галоциклоалкила и нитрила; и

R⁹ представляет собой водород, алкил, галоалкил, циклоалкил, ацил или алкоксикарбонил;

или его фармацевтически приемлемой соли или эфиру.

Соединения по настоящему изобретению являются селективными ингибиторами цистеиновой протеазы катепсина (Cat), в частности катепсина S или катепсина L, и, следовательно, полезны для лечения метаболических заболеваний, таких как диабет, атеросклероз, аневризма брюшной аорты, болезнь периферических артерий, рак, снижение сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек, гломерулонефрит, возрастная макулярная дистрофия, диабетическая нефропатия и диабетическая ретинопатия. Кроме того, иммунноопосредованных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Крона, рассеянный склероз, синдром Шегрена, красная волчанка, нейропатические боли, диабет I типа, астма и аллергии и связанные с кожей иммунные заболевания являются подходящими заболеваниями для лечения с помощью ингибитора катепсина S.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их вышеуказанные соли сами по себе и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли, применение указанных соединений и солей для профилактики и/или лечения заболеваний, особенно при лечении или профилактике сахарного диабета, атеросклероза, аневризма брюшной аорты, заболевания периферических артерий, рака, снижение сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии, а также применение указанных соединений и солей при изготовлении лекарственных средств для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, заболевания периферических артерий, рака, снижения сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии.

Катепсины млекопитающих представляют собой протеазы цистеинового типа, участвующие в ключевых стадиях биологических и патологических событий. Катепсины считаются хорошей лекарственной целью, поскольку существует возможность ингибировать ферментативную активность малыми молекулами, и поэтому они представляют интерес для фармацевтической промышленности (Bromme, D. (2001), ‘Papain-like cysteine proteases’, Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2; Roberts, R. (2005), ‘Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins’, Drug News Perspect, 18 (10), 605-14).

Катепсина S существенно экспрессируется в антиген-презентирующих клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки, и клетках гладкой мускулатуры. (Hsing, L.С. and Rudensky, A.Y. (2005), ‘The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation’, Immunol Rev, 207, 229-41; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), ‘Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation’, Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95). В то время как катепсин S лишь слабо экспрессируется в нормальной артериальной ткани, в атеросклеротических артериях наблюдается его сильная сверхрегуляция (Liu, J., et al. (2006), ‘Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes’, Atherosclerosis, 186 (2), 411-9; Sukhova, G.K., et al. (1998), ‘Expression of the elastolytic cathepsins S and К in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells’, J Clin Invest, 102 (3), 576-83).

Доклинические данные свидетельствуют о том, что функция катепсина S является критической при атеросклерозе, поскольку мыши, дефицитные по катепсину S, обладают сниженным атеросклеротическим фенотипом при исследованиях в соответствующих мышиных моделях. У LDL-Rec дефицитных мышей сообщается о снижении накопления липидов, разрушения эластиновых волокон и хронического артериального воспаления. У АРО Е дефицитных мышей сообщалось о значительном снижении ранних разрывов склеротических бляшек. При хронической почечной недостаточности у CatS/Аро-Е дефицитных мышей сильное уменьшение ускоренной кальцификации наблюдается в верхней части антиатеросклеротической активности в артериях и сердечных клапанов (Aikawa, Е., et al. (2009), ‘Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease’, Circulation, 119 (13), 1785-94; de Nooijer, R., et al. (2009), ‘Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis’, Arterioscler Thromb Vase Biol, 29 (2), 188-94; Rodgers, K.J., et al. (2006), ‘Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques’, Arterioscler Thromb Vase Biol, 26 (4), 851-6; Sukhova et al. (2003), ‘Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice’, J Clin Invest, 111 (6), 897-906). Это говорит о том, что потенциальный ингибитор катепсина S будет стабилизировать атеросклеротические бляшки посредством уменьшения разрушения внеклеточного матрикса за счет уменьшения провоспалительного состояния и снижения ускоренной кальцификации, и затем его клинических проявлений.

Эти фенотипы, описанные в моделях атеросклероза находятся в соответствии с известными клеточными функциями катепсина S. Во-первых, катепсин S участвует в деградации внеклеточного матрикса, что стабилизирует бляшки. В частности, катепсин S обладает мощным эластинолитическим действием и может осуществлять ее при нейтральном pH, эта особенность отличает катепсин S от всех других катепсинов. Во-вторых, катепсин S является главной протеазой, участвующей в процессинге антигенов, в частности расщеплении инвариантной цепи в антиген-презентирующих клетках, что приводит к снижению вклада Т-клеток в хроническое воспаление в атеросклеротической ткани. Усиленное воспаление приводит к дальнейшему окислительному и протеолитическому повреждению тканей и, впоследствии, к дестабилизации бляшек (Cheng, X.W., et al. (2004), ‘Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries’, Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Driessen, C, et al. (1999), ‘Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells’, J Cell Biol, 147 (4), 775-90; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), ‘Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation’, Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95).

Противовоспалительные и анти-эластинолитические свойства ингибитора Cat S делают его также хорошей мишенью при хронической обструктивной болезни легких (Williams, A.S., et al. (2009), ‘Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation’, Pulm Pharmacol Ther, 22 (1), 27-32). Кроме того, учитывая его внеклеточные функции в деградации матрикса, ингибирование катепсина S будет влиять на образование неоинтимы и ангиогенез (Burns-Kurtis, С. L., et al. (2004), ‘Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit’, Cardiovasc Res, 62 (3), 610-20; Cheng, X.W., et al. (2004), ‘Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries’, Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Shi, G.P., et al. (2003), ‘Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth’, Circ Res, 92 (5), 493-500; Wang, В., et al. (2006), ‘Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors’, J Biol Chem, 281 (9), 6020-9). Поэтому ингибитор катепсина S может быть полезен при различных заболеваниях.

Катепсин S также играет важную роль в сокращении роста опухоли и инвазии опухолевых клеток, как описано у Roberta Е. Burden in Clin Cancer Res 2009; 15(19). Кроме того, нефрэктомированные мыши с нокаутированным катепсином S показали значительное снижение артериальной кальцификации по сравнению с нефрэктомированными мышами дикого типа. Это указывает на то, что ингибирование катепсина S может оказать благотворное влияние на снижение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической почечной недостаточностью (Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794).

Катепсин L показывает более широкий профиль экспрессии, чем катепсин S и также есть данные, которые позволяют предположить участие катепсина L в атеросклерозе, например, дефицитные мыши LDLrec & Cat L обладают сниженным атеросклеротическим фенотипом (Kitamoto, S., et al. (2007), ‘Cathepsin L deficiency reduces diet-induced atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-knockout mice’, Circulation, 115 (15), 2065-75). Кроме того, было предположено, что Cat L принимает участие в метаболическом синдроме, так как он контроллирует адипогенез и периферическую толерантность к глюкозе. Описывается, что при почечной болезни Катепсин L регулирует функцию подоцитов по протеолитическому процессингу динамина и, тем самым, протеинурию (Sever, S., et al. (2007), ‘Proteolytic processing of dynamin by cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidney disease’, J Clin Invest, 117(S), 2095-104).

Ремоделирования ткани, деградация внеклеточного матрикса, генерация активных нейропептидов и участие в презентации антигенов в эпителиальных клетках тимуса - это клеточная активность, описанная для катепсина L (Funkelstein et al. (2008), (a) ‘Major role of cathepsin L for producing the peptide horniones ACTH, β-Endorphin, and α-MSH, illustrated by protease gene knockout and expression’, Journal of Biological Chemistry, 283(51), 35652-35659; (b) ‘Cathepsin L participates in the production of neuropeptide Y in secretory vesicles, demonstrated by protease gene knockout and expression’, Journal of Neurochemistry, 106(1), 384-391; Rudensky and Beers 2006).

В настоящем описании термин "алкил", отдельно или в комбинации, означает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-8 атомами углерода, в частности, прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода, и более конкретно прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примерами неразветвленной и разветвленной алкильной группы являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и трет-бутил, более конкретно метил и этил.

Термин "циклоалкил", один или в комбинации, означает циклоалкильное кольцо из 3-8 атомов углерода и, в частности, циклоалкильное кольцо из 3-6 атомов углерода. Примерами С3-С8циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретными циклоалкилами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклопропил является предпочтительным циклоалкилом.

Термин "алкокси", самостоятельно или в комбинации, означает группу формулы алкил-О-, в которой термин "алкил" определен ранее, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, в частности, метокси и трет-бутокси.

Термин "окси", самостоятельно или в комбинации, обозначает группу -О-.

Термины "галоген" или "гало", самостоятельно или в комбинации, означают фтор, хлор, бром или йод, в частности фтор, хлор или бром.

Термины "галоалкил", "галоциклоалкил" и "галоалкокси", самостоятельно или в комбинации, обозначают алкильную группу, циклоалкильную группу и алкоксигруппу соответственно, замещенные по меньшей мере одним галогеном, в частности, замещенные от одного до пяти атомами галогена, в частности одним-тремя галогенами. Фторалкил представляет собой алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом фтора, в частности замещенную от одного до пяти атомами фтора, в частности от одного до трех атомами фтора. Конкретными галоалкилами являются дифторэтил и трифторэтил. Конкретными галоалкокси являются трифторэтокси и трифторпропокси.

Термин "карбонил", один или в комбинации, означает группу -С(О)-.

Термин "ацил", один или в комбинации служит для обозначения формильной группы (-СН(О)).

Термин " фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N- ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены посредством добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы. Соединение формулы (I) может также присутствовать в виде цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.

"Фармацевтически приемлемые эфиры" означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) in vivo, включены в объем настоящего изобретения.

Если один из исходных материалов или соединений формулы (I) содержат одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях реакции одной или нескольких реакционных стадий, соответствующие защитные группы (как описано, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 3^rd Ed., 1999, Wiley, New York) могут быть введены перед критической стадией, используя способы, хорошо известные в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Boc), 9-флуоренилметил карбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтил карбамат (Теос), карбобензилокси (Cbz) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz).

Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Термин "асимметричный атом углерода" означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилам Кана - Ингольда - Прелога асимметричный атом углерода может быть "R" или "S" конфигурации.

Настоящее изобретение относится, в частности, к следующим:

Соединение формулы (I), где А¹ представляет собой -NR⁹-;

Соединение формулы (I), где А¹ представляет собой -СН₂-;

Соединение формулы (I), где А² представляет собой -NR⁹-;

Соединение формулы (I), где А² представляет собой -СН₂-;

Соединение формулы (I), где R¹ представляет собой хлоро или бромо;

Соединение формулы (I), где R² представляет собой водород;

Соединение формулы (I), где R³ представляет собой водород или галоген;

Соединение формулы (I), где R³ представляет собой водород или фторо;

Соединение формулы (I), где R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил;

Соединение формулы (I), где R⁶ представляет собой галоген;

Соединение формулы (I), где R⁶ представляет собой хлоро;

Соединение формулы (I), где R⁷ представляет собой водород;

Соединение формулы (I), где R⁸ представляет собой водород, галоген, алкокси, галоалкокси, циклоалкил, алкилпиридинил или алкил-1Н-пиразолил;

Соединение формулы (I), где R⁸ представляет собой водород, галоген, алкокси, галоалкокси, алкилпиридинил или алкил-1Н-пиразолил;

Соединение формулы (I), где R⁸ представляет собой водород, фторо, метокси, трифторэтокси, трифторпропокси, метилпиридинил или метил-1Н-пиразолил;

Соединение формулы (I), где R⁹ представляет собой водород, алкил, галоалкил, циклоалкил, формил или алкоксикарбонил;

Соединение формулы (I), где R⁹ представляет собой водород, алкил, галоалкил или алкоксикарбонил;

Соединение формулы (I), где R⁹ представляет собой водород или алкил;

Соединение формулы (I), где R⁹ представляет собой водород, метил, этил, трет-бутоксикарбонил или дифторэтил;

Соединение формулы (I), где R⁹ представляет собой водород, метил или этил;

Соединение формулы (I), где R⁹ представляет собой водород, алкил, галоалкил, формил или алкоксикарбонил; и

Соединение формулы (I), где R⁹ представляет собой водород, метил, этил, дифторэтил, формил, метоксикарбонил или трифторэтил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) выбранному из:

3-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

3-(5-бромо-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-1-(2,2-дифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-пиридин-2-ил)-1-(2,2-дифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

3-[(2S,4R)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-3-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

трет-бутил 3-(5-бромо-3-фторпиридин-2-ил)-3-((2S,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат;

(2S,4R)-1-(3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-этил-азетидин-3-карбонил]-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-4-(2-хлор-бензолсульфонил)-1-[3-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

3-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-1-(3-(5-бромо-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

(2S,4R)-1-(3-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)азетидин-3-карбонил)-4-(2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;

2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

трет-бутил 2-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-((2S,4R)-4-(2-хлор-4-((S)-1,1,1-трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат;

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-4-(2-бромо-4-фтор-бензолсульфонил)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-3-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-метил-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-2-[(2S,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-2-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-пирролидин-1-карбонил]-азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метил-пиридин-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

трет-бутил 2-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-((2S,4R)-4-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 2-(5-бромо-3-фторпиридин-2-ил)-2-((2S,4R)-4-(2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенилсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбонил)азетидин-1-карбоксилат;

(2S,4R)-1-[2-(5-хлор-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид; и

(2S,4R)-1-[2-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-азетидин-2-карбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид.

Настоящее изобретение относится в частности к соединению формулы (I), выбранному из:

Настоящее изобретение также относится, в частности, к соединению формулы (I) выбранному из:

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-(2,2-дифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-формил-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;

(2S,4R)-1-[3-(5-бромо-3-фтор-пиридин-2-ил)-1-(2,2,2-трифтор-этил)-азетидин-3-карбонил]-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этокси)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид.

Соединение формулы (I) может быть получено с использованием способов, известных в уровне техники. Соединение формулы (I) также может быть получено с использованием следующих способов.

Следующие сокращения используются в настоящем изобретении.

AcOEt: этилацетат;

ACN: ацетонитрил;

ВОР: бензотриазолил-N-окси-трис(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат;

BOP-Cl: Бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты хлорид;

CDI: 1,1'-карбонилдиимидазол;

ДХМ: дихлорметан

DIEA: диизопропилэтиламин;

DMF: N,N-диметилформамид;

EDCl: N-(3-диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимид гидрохлорид;

ч: час

HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат;

НОВТ: 1-гидроксибензотриазол;

Основание Хунига: этил-диизопропиламин

KHMDS: калия бис(триметилсилил)амид

LDA: диизопропиламид лития

LHMDS: бис(триметилсилил)амид лития

МеОН: метанол

Mes-Cl: мезилхлорид;

мин: минута

Na₂SO₄: сульфат натрия

Nos-Cl: 3-нитробензолсульфонилхлорид;

Pd₂(dba)₃: Трис(дибензилиденацетон)дипалладий

PyBOP: бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинфосфониягексафторфосфат;

TBTU: O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат;

ТГФ: тетрагидрофуран;

ТФУ: трифторуксусная кислота; и

Tos-Cl: толуол-4-сульфонилхлорид.

Схема 1

R¹-R³ являются такими, как определено выше; R представляет собой, например Метил, этил, изопропил или бензил; Основание 1 представляет собой, например NaOtBu, KOtBu, NaH, LiHMDS, KHMDS или LDA; Основание 2 представляет собой, например LiOH, NaOH или КОН.

2-фторпиридин производное, такое как 1 обрабатывают Вос-защищенным производным азетидина 2 в присутствии основания (Основание 1, как определено выше) с получением азетидин производного 3. Соединение 3 обрабатывают основанием (Основание 2, как определено выше) с получением конечного производного карбоновой кислоты 4 в виде свободной кислоты или в виде ее соли.

Схема 2

R¹-R³ являются такими, как определено выше; R представляет собой, например метил, этил, изопропил или бензил; Основание 1 представляет собой, например NaOtBu, KOtBu, NaH, LiHMDS, KHMDS или LDA; Основание 2 представляет собой, например LiOH, NaOH или KOH.

2-фторпиридин производное, такое как 1 обрабатывают Вос-защищенным производным азетидина 5 в присутствии основания (Основание 1, как определено выше) с получением азетидин производного 6. Соединение 6 обрабатывают основанием (Основание 2, как определено выше) с получением конечного производного карбоновой кислоты 4 в виде свободной кислоты или в виде ее соли.

Схема 3

LG представляет собой уходящую группу, такую как трифлат, мезилат, тозилат, брозилат или нозилат; R⁴-R⁸ являются такими, как определено выше; R представляет собой, например, метил, этил, изопропил или бензил.

Вос-защищенное пролиновое производное 8 взаимодействует с 2-хлорфенилтиол производным в присутствии основания, такого как триэтиламин, DIEA, 2,6-лутидин, и т.п. с получением тиоэфирного производного 9. Окисление 9 с помощью пероксидного реагента, такого как H₂O₂, оксон, МСРВА дает сульфоновое производное 10. Сапонификация эфира в кислоту с помощью основания, такого как LiOH, NaOH, KOH, и т.д. дает соответствующую карбоновую кислоту 11 или ее соли. Амидное связывание осуществляется посредством взаимодействия 11 с 1-амино-циклопропан-карбонитрилом и связывающего реагента, такого как EDCI, CDI, BOP-CI, TBTU, HATU, PyBOP. BOP и т.д. в присутствии основания, такого как DIEA, триэтиламин, лутидин, и т.д. с получением амида 12. В заключение, Boc-защитную группу удаляют посредством обработки соединения 12 с помощью кислоты, такой как ТФУ, HCl в органическом растворителе (например, AcOEt, диоксан) или муравьиная кислота с получением амина 13.

Схема 4

R¹-R⁹ являются такими, как определено выше; кислота представляет собой, например ТФУ, HCl или муравьиную кислоту; X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, трифлат, мезилат, тозилат, фенилсульфонат, брозилат или нозилат; R¹⁰ представляет собой, например, алкил, галоалкил или циклоалкил; Y представляет собой, например Н, алкил или галоалкил.

Карбоновая кислота 4 взаимодействует с амином 13 в присутствии одного из амидсвязывающих реагентов, таких как EDCI, CDI, BOP-CI, TBTU, HATU, PyBOP, BOP и т.д. в присутствии основания, такого как DIEA, триэтиламин, 2,6-лутидин, и т.д. с получением амида 14. Соединение 14 подвергают депротекции с помощью кислоты, такой как ТФУ, муравьиная кислота, HCl в органическом растворителе (например, диоксан, AcOEt) с получением амина 15. Амин 15 может быть алкилирован с помощью алкилирующего реагента R⁹-X, такого как алкил галиды, сульфонаты и т.д., или альтернативно посредством восстановительного аминирования с получением амина 16. В последнем случае R¹⁰-C(O)-Y представляет собой альдегид или кетон; R¹⁰ представляет собой, например, алкил, галоалкил или циклоалкил; Y представляет собой, например водород, алкил или галоалкил; восстановительные агенты представляют собой, например, NaBH₄, NaCNBH₃ или триацетоксиборогидрид натрия.

Схема 5

R¹-R⁸ являются такими, как определено выше; кислота представляет собой, например, ТФУ, HCl или муравьиную кислоту.

Карбоновая кислота 7 взаимодействует с амином 13 в присутствии одного из амидсвязывающих реагентов, таких как EDCI, CDI, BOP-Cl, TBTU, HATU, PyBOP, ВОР и т.д. в присутствии основания, такого как DIEA, триэтиламин, лутидин и т.д. с получением амида 17. Соединение 18 подвергают депротекции с помощью кислоты, такой как ТФУ, муравьиная кислота, HCl в органическом растворителе (например, диоксан, AcOEt) с получением амина 18.

Схема 6

R¹-R⁷ и R⁹ являются такими, как определено выше; LG представляет собой уходящую группу, как определено выше; R⁸ представляет собой алкокси или галоалкокси; R представляет собой алкил или галоалкил; кислота представляет собой, например ТФУ, HCl или муравьиную кислоту; X представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I, трифлат, мезилат, тозилат, фенилсульфонат, брозилат или нозилат; R¹⁰ представляет собой, например алкил, галоалкил или циклоалкил; Y представляет собой, например Н, алкил или гало

Новые производные азетидина

Патент 2629114