Соединения тиенопиримидина

Соединения тиенопиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Протеин киназы представляют собой одно из крупнейших семейств ферментов человека; они регулируют разнообразные процессы передачи сигнала, присоединяя к белкам фосфатные группы. В частности, тирозин киназы фосфорилируют белки по гидроксильной группе тирозиновых остатков. В семейство тирозиновых киназ входят участники, которые контролируют рост клеток, их миграцию и дифференциацию. Нарушения активности киназ вовлечены в развитие разнообразных заболеваний человека, включая раки, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Поскольку тирозин киназы относятся к числу основных регуляторов передачи сигнала в клетке, они позволяют регулировать функцию клетки с использованием низкомолекулярных ингибиторов киназной активности и, тем самым, представляют собой удобную мишень для дизайна лекарственных средств. Помимо лечения опосредуемых киназами заболеваний, селективные и эффективные ингибиторы киназной активности полезны также при исследовании процессов передачи сигнала в клетке и для идентификации других клеточных мишеней, представляющих собой терапевтический интерес.

SYK (Spleen Tyrosine Kinase, тирозиновая киназа селезенки) представляет собой нерецепторную тирозиновую киназу, существенную для активации В-клеток посредством передачи сигнала через рецепторы В-клеток (B-cell receptor, BCR). SYK активируется при связывании с фосфорилированными BCR и, таким образом, инициирует начальные события, связанные с вызванной BCR-активацией передачей сигнала. Мыши с недостатком SYK демонстрируют ранний блок в развитии В-клеток. Таким образом, ингибирование ферментативной SYK активности в клетках предлагается как способ лечения аутоиммунных заболеваний благодаря своему влиянию на производство аутоантител.

Помимо роли, которую SYK играет в передаче BCR-сигнала и активации В-клеток, она также играет ключевую роль в опосредуемой FceRI дегрануляции тучных клеток и активации эозинофилов. Так, SYK принимает участие в развитии аллергических расстройств, включая астму. Этот фермент связывается с фосфорилированной гамма-цепью FcγRI посредством ее доменов SH2 и важна для последующей передачи сигнала. Лишенные SYK тучные клетки демонстрируют нарушения в своем дегранулировании, а также секреции арахидоновой кислоты и цитокинов. Этот эффект был также показан для фармакологических агентов, ингибирующих активность SYK в тучных клетках. Воздействие SYK антисенсных олигонуклеотидов ингибирует антиген-индуцированную инфильтрацию эозинофилов и нейтрофилов в животных моделях астмы. Дефицитные по SYK эозинофилы демонстрируют нарушение своей активации в ответ на стимуляцию FceR. Таким образом, низкомолекулярные ингибиторы SYK будут полезны при лечении аллергических воспалительных заболеваний, включая астму.

В связи с наличием многочисленных заболеваний, состояния которых предполагается облегчить при лечении, включающем модулирование сигнального пути SYK, становится совершенно очевидным, что новые соединения, модулирующие путь SYK, и способы применения этих соединений должны обеспечить большому количеству пациентов существенную терапевтическую выгоду. В настоящем документе приводятся новые соединения для их применения при терапевтическом лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний путем взаимодействия с сигнальным путем SYK или путем ингибирования SYK-киназы.

Заявка относится к соединению формулы I

где каждая группа А независимо представляет собой моноциклический или бициклический арил или гетероарил, возможно, замещенный одной или более группами А';

каждая группа А' независимо представляет собой низший алкил, галоген, циано или гетероарил;

каждая группа R¹ независимо представляет собой низший алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, возможно, замещенный одной или более группами R^1'; и

каждая группа R^1' независимо представляет собой амино или низший алкил амино;

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Заявка относится к способу лечения воспалительного или аутоиммунного состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, смешанное, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Определения

Термин в единственном числе означает один или больше соответствующих термину предметов или явлений; например, "соединение" означает одно или больше соединений или, по меньшей мере, одно соединение. Единственное число, а также термины "один или более" и "по меньшей мере, один" в настоящем документе могут использоваться взаимозаменяемо.

Фраза "в соответствии с данным здесь определением" означает максимально широкое определение для каждой группы, из краткого описания изобретения или формулы изобретения. В соответствии со всеми остальными воплощениями, заместители, которые могут присутствовать в каждом воплощении и которые явным образом здесь не определены, сохраняют предельно широкое определение, данное в кратком описании изобретения.

В соответствии с настоящей спецификацией, будь то переходная фраза или формула изобретения, термины "содержит(ат)" или "содержащий(ая)" следует интерпретировать как имеющие открытое значение. То есть, эти термины следует считать синонимами фраз "содержащие, по меньшей мере," или "включающие, по меньшей мере". В контексте процесса термин "содержащий" означает, что процесс включает, по меньшей мере, перечисляемые этапы, но может включать и дополнительные этапы. В контексте соединения или композиции термин "содержащий" означает, что соединение или композиция включает, по меньшей мере, перечисленные свойства или компоненты, но может включать и другие свойства или компоненты.

Если специально не указано иначе, в настоящем документе союз "или" имеет включающий смысл "и/или", а не исключающий ("или одно, или другое").

Термин "независимо" здесь используется, чтобы показать, что переменная применима к любому экземпляру, независимо от наличия или отсутствия переменной в том же соединении, имеющей такое же или другое определение. Так, если в соединении R'' появляется дважды и определена как “независимо углерод или азот”, обе группы R'' могут быть азотом, или одна группа может быть углеродом, а другая азотом.

Если какая-либо переменная более одного раза представлена в любой группе или формуле, отображающей или описывающей соединения, используемые или заявленные в настоящем изобретении, ее определение в каждом случае не зависит от определения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений.

Символы "*" в конце связи иличерез связь, относятся к точке прикрепления функциональной или другой химической группы к остальной части молекулы, которой они принадлежат. Так, например,

MeC(=O)OR⁴ где или ^.

Линия, проходящая через циклическую систему (в отличие от связи с отдельным центром), показывает, что связь может относиться к любому подходящих атомов цикла.

Термины "возможный" или "возможно" в настоящем описании означает, что описываемое далее событие или обстоятельство может, но не обязано произойти, а описание включает примеры, где событие или обстоятельство происходит, а также и примеры, где оно не происходит. Например, "возможно, замещенный" означает, что возможно замещенная группа может включать в себя атом водорода или заместитель.

Фраза "возможная связь" означает, что связь может присутствовать или не присутствовать, и что описание включает простые, двойные или тройные связи. Если заместитель обозначен как "связь" или "отсутствует", то связанные с ним атомы соединены непосредственно.

Термин "около" в настоящем описании означает "приблизительно", "в районе", "грубо" или "округленно". Если термин "около" применяется совместно с числовым диапазоном, он модифицирует диапазон, раздвигая границы выше и ниже заданного численного значения. В целом, термин "около" используется, чтобы изменить заданный численный диапазон на 20% выше и ниже заявленного значения.

Определенные соединения могут демонстрировать таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимопревращающихся разновидностей. Прототропные таутомеры образуются вследствие миграции между атомами атома ковалентно связанного водорода. В общем случае, таутомеры существуют в равновесии, и попытка выделить индивидуальные таутомеры, обычно, приводит к образованию смеси, чьи физические и химические свойства согласуются со свойствами смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических компонентов молекулы. Например, во многих алифатических альдегидах и кетонах, таких как ацетальдегид, кето-форма преобладает, а в фенолах преобладает енольная форма. Обычные прототропные таутомеры включают кето/енолы (-С(=O)-СН-D-С(-ОН)=СН-), амиды/имидные кислоты (-C(=O)-NH-D-C(-OH)=N-) и амидины (-C(=NR)-NH-D-C(-NHR)=N-). Два последних особенно распространены в гетероарилах и гетероциклах, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы этих соединений.

Значение используемых в настоящем описании технических и научных терминов, обычно, понятно специалисту в уровне техники, для которого настоящее изобретение предназначено, если не указано иначе. В настоящем описании сделаны ссылки на различные методологии и материалы, известные специалистам в уровне техники. Стандартные справочные работы, задающие общие принципы фармакологии, включают Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Фармакологические основы терапии), 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Для работы по настоящему изобретению можно использовать любые подходящие материалы и/или методы, известные специалисту в уровне техники. Однако, предпочтительные материалы и методы описаны. Материалы, реагенты и т.д., на которые в следующем далее описании и примерах делаются ссылки, можно получить из коммерческих источниках, если не сказано иное.

Приводимые здесь определения можно объединять, образуя химически релевантные комбинации, такие как "гетероалкиларил," "галогеналкилгетероарил," "арилалкилгетероциклил," "алкилкарбонил," "алкоксиалкил" и подобные им. Если термин "алкил" применяется как суффикс после другого термина, как в названиях "фенилалкил" или "гидроксиалкил", он обозначает алкильную группу, как описано выше, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из числа других специально названных групп. Так, например, "фенилалкил" означает алкильную группу с одним или двумя заместителями фенилами и, таким образом, включает бензил, фенилэтил и бифенил. "Алкиламиноалкил" означает алкильную группу с одним или двумя алкиламино-заместителями. "Гидроксиалкил" включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.д. Соответственно, в настоящем описании, термин "гидроксиалкил" используется для обозначения подмножества описанных ниже гетероалкильных групп. Термин -(ар)алкил означает либо незамещенный алкил, либо аралкильную группу. Термин (гетеро)арил или (гет)арил означает либо арил, либо гетероарил.

Термин "спироциклоалкил" в настоящем описании означает спироциклическую циклоалкильную группу, такую как, например спиро[3.3]гептан. Термин спирогетероциклоалкил здесь означает спироциклический гетероциклоалкил, такой как, например, 2,6-диаза-спиро[3.3]гептан.

Термин "ацил" в настоящем описании означает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил в соответствии с данным здесь определением. Термин "алкилкарбонил" в настоящем описании означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил в соответствии с данным здесь определением. Термин C_1-6ацил означает группу -C(=O)R, содержащую 6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил" в настоящем описании означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин "бензоил" в настоящем описании означает группу "арилкарбонил", где R представляет собой фенил.

Термин "сложный эфир" в настоящем описании означает группу формулы -C(=O)OR, где R представляет собой низший алкил в соответствии с данным здесь определением.

Термин "алкил" в настоящем описании означает неразветвленную или разветвленную цепочку, представляющую собой насыщенный одновалентный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" означает линейную или разветвленную цепочку, представляющую собой углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. "С_1-10алкил" в настоящем описании означает алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, низшие алкильные группы, в том числе, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.

Если термин "алкил" применяется как суффикс после другого термина, как в названиях "фенилалкил" или "гидроксиалкил", он обозначает алкильную группу, как описано выше, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из числа других специально названных групп. Так, например, "фенилалкил" означает радикал R'R''-, где R' представляет собой фенильный радикал, a R'' алкиленовый радикал в соответствии с данным здесь определением, причем точка прикрепления фенилалкильной группы может находится на алкиленовом радикале. Примеры арилалкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" интерпретируются таким же образом, за исключением того, что R представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" интерпретируются таким же образом, за исключением того, что R' может быть радикалом арила или гетероарила.

Термины "галогеналкил", "гало-низший алкил" или "низший галогеналкил" означают линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, где один или более атомов углерода замещены одним или более атомами галогена.

Термины "алкилен" или "алкиленил" в настоящем описании означают двухвалентный насыщенный линейный углеводородный радикал длиной от 1 до 10 атомов углерода (например, (СН₂)_n) или разветвленный двухвалентный насыщенный линейный углеводородный радикал длиной от 2 до 10 атомов углерода (например, -СНМе- или -CH₂CH(i-Pr)CH₂-), если не сказано иначе. За исключением метилена, открытые валентности на алкиленовой группе не прикреплены к одному и тому же атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, но не ограничиваются ими, метилен, этилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-диметил-этилен, бутилен, 2-этилбутилен.

Термин "алкокси" в настоящем описании означает -О-алкильную группу, где алкил определен выше, такую как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая изомеры. "Низший алкокси" в настоящем описании означает алкокси-группу с "низшей алкильной" группой, как определено выше. "С_1-10алкокси" в настоящем описании означает -О-алкил, где алкил представляет собой С_1-10.

Термин "РСу₃" означает фосфин, тризамещенный тремя циклическими группами.

Термины "галогеналкокси", "галоген-низший алкокси" или "низший галогеналкокси" означают низшую алкокси-группу, где один или более атомов углерода замещены одним или более атомами галогена.

Термин "гидроксиалкил" в настоящем описании означает алкильный радикал, как определено выше, где от одного до трех атомов водорода на различных атомах углерода замещены гидроксильными группами.

Термины "алкилсульфонил" и "арилсульфонил" в настоящем описании означают группу формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил, соответственно, а алкил и арил соответствуют данным здесь определениям. Термин "гетероалкилсульфонил" в настоящем описании означают группу формулы -S(=O)₂R, где R представляет собой "гетероалкил" в соответствии с данным здесь определением.

Термины "алкилсульфониламино" и "арилсульфониламино" в настоящем описании означают группу формулы -NR'S(=O)₂R, где R представляет собой алкил или арил, соответственно, R' представляет собой водород или С_1-3алкил, а алкил и арил соответствуют данным здесь определениям.

Термин "циклоалкил" в настоящем описании означает насыщенный карбоцикл, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, то есть, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. "С_3-7циклоалкил" в настоящем описании означает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода в карбоцикле.

Термин "карбокси-алкил" в настоящем описании означает алкильную группу, где один атом водорода был замещен на карбоксил, причем точка прикрепления гетероалкильного радикала приходится на атом углерода. Термины "карбокси" или "карбоксил" означают группу -CO₂H.

Термины "гетероарил" или "гетероароматический" в настоящем описании означают моноциклический или бициклический радикал от 5 до 12 атомов в цикле, содержащий, по меньшей мере, один ароматический или частично ненасыщенный цикл, который, в свою очередь, содержит от четырех до восьми атомов, включая один или больше гетероатомов N, О, или S, а оставшиеся атомы цикла являются атомами углерода; причем точки прикрепления гетероарильного радикал находится на ароматическом или частично ненасыщенном цикле. Как хорошо известно специалистам в уровне техники, гетероарильные циклы характеризуются менее выраженным ароматическим характером, по сравнению со своими содержащими только атомы углерода аналогами. Таким образом, для целей изобретения, гетероарильная группа должна обладать только небольшой степенью ароматичности. Примеры гетероарильных групп включают моноциклические ароматические гетероциклы, содержащие от 5 до 6 атомов в цикле, и от 1 до 3 гетероатомов, включая, но не ограничиваясь ими, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, 4,5-дигидро-оксазолил, 5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазолил, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, которые могут дополнительно быть замещены одним или более, предпочтительно, одним или двумя заместителями, выбранными из числа гидрокси, циано, алкил, алкокси, тио, низшего галогеналкокси, алкилтио, галогена, низшего галогеналкила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкила, алкиламиноалкила и диалкиламиноалкила, нитро, алкоксикарбонила и карбамоила, алкилкарбамоила, диалкилкарбамоила, арилкарбамоила, алкилкарбониламино и арилкарбониламино. Примены бициклических групп включают, но не ограничиваются ими, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, нафтиридинил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридинил и бензизотиазол. Бициклические группы могут быть замещены на любом цикле, однако, точка прикрепления находится на цикле, содержащем гетероатом.

Термины "гетероциклил", "гетероциклоалкил" или "гетероцикл" в настоящем описании означают одновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или более циклов, предпочтительно, из одного или двух циклов, включая спироциклические системы от трех до восьми атомов на цикл, содержащий в цикле один или более гетероатомов (выбранных из числа N, О или S(O)_0-2), и который может дополнительно быть независимо замещен одним или более, предпочтительно, одним или двумя заместителями, выбранными из числа гидрокси, оксо, циано, низшего алкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, алкилтио, галогена, низшего галогеналкила, гидроксиалкила, нитро, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, алкилкарбониламино, арилкарбониламино и их ионных форм, если не сказано иначе. Примеры гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил, а также их ионные формы. Примеры могут также быть бициклическими, такими как, например, 3,8-диаза-бицикло[3.2.1]октан, 2,5-диаза-бицикло[2.2.2]октан или октагидро-пиразино[2,1-с][1,4]оксазин.

Ингибиторы SYK

Заявка относится к соединению формулы I

где каждая группа А независимо представляет собой моноциклический или бициклический арил или гетероарил, возможно, замещенный одной или более группами А';

каждая группа А' независимо представляет собой низший алкил, галоген, циано или гетероарил;

каждая группа R¹ независимо представляет собой низший алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил, возможно, замещенный одной или более группами R^1'; и

каждая группа R^1' независимо представляет собой амино или низший алкил амино;

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Заявка относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой циклогексил, замещенный амино.

Заявка относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой тетрагидропиранил, замещенный амино.

Заявка относится к соединению формулы I, где А представляет собой пиридил, возможно, замещенный одной или более группой А'.

Заявка относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой циклогексил, замещенный амино, и А представляет собой пиридил, возможно, замещенный одной или более группой А'.

Заявка относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой тетрагидропиранил, замещенный амино, и А представляет собой пиридил, возможно, замещенный одной или более группой А'.

Заявка относится к соединению формулы I, где А представляет собой бициклический гетероарил, возможно, замещенный одной или более группой А'.

Заявка относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой циклогексил, замещенный амино, и А представляет собой бициклический гетероарил, возможно, замещенный одной или более группой А'.

Заявка относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой тетрагидропиранил, замещенный амино, и А представляет собой бициклический гетероарил, возможно, замещенный одной или более группой А'.

Заявка относится к соединению формулы I, где А представляет собой гетероарил, возможно, замещенный одной или более группой А'.

Заявка относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой циклогексил, замещенный амино, и А представляет собой гетероарил, возможно, замещенный одной или более группой А'.

Заявка относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой тетрагидропиранил, замещенный амино, и А представляет собой гетероарил, возможно, замещенный одной или более группой А'.

Заявка относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой низший алкил, замещенный амино или "низший алкил-амино"-группой.

Заявка относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой гетероциклоалкил.

Заявка относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой низший алкил, замещенный амино или "низший алкил-амино"-группой, а А представляет собой бициклический гетероарил, возможно, замещенный одной или более группой А'.

Заявка относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой гетероциклоалкил, и А представляет собой бициклический гетероарил, возможно, замещенный одной или более группой А'.

Заявка относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой низший алкил, замещенный амино или "низший алкил амино"-группой, и А представляет собой гетероарил, возможно, замещенный одной или более группой А'.

Заявка относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой гетероциклоалкил, и А представляет собой гетероарил, возможно, замещенный одной или более группой А'.

Заявка относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой низший алкил, замещенный амино или "низший алкил-амино"-группой, и А представляет собой пиридил, возможно, замещенный одной или более группой А'.

Заявка относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой гетероциклоалкил, и А представляет собой пиридил, возможно, замещенный одной или более группой А'.

Заявка относится к соединению формулы I, выбранной из группы, состоящей из следующих соединений:

(6-Этил-пиридин-2-ил)-амид 2-((3R,4R)-3-амино-тетрагидро-пиран-4-иламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

(8-Метил-хинолин-6-ил)-амид 2-((1S,2S)-2-амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

(8-Этил-хинолин-6-ил)-амид 2-((1R,2S)-2-амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

(5-Циано-6-метил-пиридин-2-ил)-амид 2-((1R,2S)-2-амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

(6-[1,2,3]Триазол-2-ил-пиридин-2-ил)-амид 2-((3R,4R)-3-амино-тетрагидро-пиран-4-иламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

(6-[1,2,3]Триазол-1-ил-пиридин-2-ил)-амид 2-((3R,4R)-3-амино-тетрагидро-пиран-4-иламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

[1,6]Нафтиридин-2-иламид 2-((1R,2S)-2-амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

Бензотиазол-2-иламид 2-((1R,2S)-2-амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-амид 2-((1R,2S)-2-амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

[1,5]Нафтиридин-2-иламид 2-((1R,2S)-2-амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

Соль присоединения (1-Метил-1Н-бензоимидазол-4-ил)-амида 2-((3R,4R)-3-амино-тетрагидро-пиран-4-иламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты и соляной кислоты;

Соль присоединения (1-метил-1Н-бензоимидазол-4-ил)-амида 2-(2-амино-этиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты;

Соль присоединения (1-метил-1Н-бензоимидазол-4-ил)-амида 2-(азетидин-3-иламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты и соляной кислоты;

Соль присоединения (1-метил-1Н-бензоимидазол-4-ил)-амида 2-(2-метиламино-этиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты и соляной кислоты;

Соль присоединения (6-фтор-1-метил-1Н-индазол-3-ил)-амида 2-((1R,2S)-2-амино-циклогексиламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты и трифторуксусной кислоты;

Нафталин-2-иламид 2-((3R,4R)-3-амино-тетрагидро-пиран-4-иламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

(5-Метил-пиридин-2-ил)-амид 2-((3R,4R)-3-амино-тетрагидро-пиран-4-иламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

п-Толиламид 2-((3R,4R)-3-амино-тетрагидро-пиран-4-иламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-амид 2-((3R,4R)-3-амино-тетрагидро-пиран-4-иламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

Тиазоло[4,5-b]пиридин-2-иламид 2-((3R,4R)-3-амино-тетрагидро-пиран-4-иламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-амид 2-((3R,4R)-3-амино-тетрагидро-пиран-4-иламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-иламид 2-((3R,4R)-3-амино-тетрагидро-пиран-4-иламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

Имидазо[1,2-b]пиридазин-3-иламид 2-((3R,4R)-3-амино-тетрагидро-пиран-4-иламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты;

(4,6-Диметил-пиридин-2-ил)-амид 2-((3R,4R)-3-амино-тетрагидро-пиран-4-иламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты; и

(5,6-Диметил-пиридин-2-ил)-амид 2-((3R,4E)-3-амино-тетрагидро-пиран-4-иламино)-тиено[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты.

Заявка относится к способу лечения воспалительного или аутоиммунного состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Заявка относится к описанному выше способу, дополнительно включающему введение еще одного терапевтического агента, выбранного из числа химиотерапевтических или анти-пролиферативных агентов, противовоспалительных агентов, иммуномодуляторов или иммуносупрессоров, нейротропного фактора, агентов для лечения сердечнососудистых заболеваний, агентов для лечения диабета или расстройств, связанных с иммунодефицитом. Заявка относится к способу лечения воспалительного состояния, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Заявка относится к способу лечения ревматоидного артрита, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Заявка относится к способу лечения астмы, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Заявка относится к способу лечения иммунных расстройств, включая волчанку, множественный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, диабет I типа, осложнения после трансплантации органов, ксенотрансплантацию, диабет, рак, астму, атопический дерматит, аутоиммунные расстройства щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Альцгеймера и лейкемию, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Заявка относится к способу лечения воспалительного состояния, включающему совместное введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества противовоспалительного соединения совместно с соединением формулы I.

Заявка относится к способу лечения иммунного расстройства, включающему совместное введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества иммуносупрессора совместно с соединением формулы I.

Заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, смешанное, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Заявка относится к указанной выше фармацевтической композиции, дополнительно содержащей еще один терапевтический агент, выбранный из числа химиотерапевтических или анти-пролиферативных агентов, противовоспалительных агентов, иммуномодуляторов или иммуносупрессоров, нейротропного фактора, агентов для лечения сердечнососудистых заболеваний, агентов для лечения диабета или расстройств, связанных с иммунодефицитом.

Заявка относится к применению соединения формулы I для изготовления лекарственного средства, полезного при лечении ассоциированных с Syk расстройств.

Заявка относится к применению соединения формулы I для изготовления лекарственного средства, полезного при лечении ревматоидного артрита.

Соединение, способ или композиция соответствуют данному описанию.

В следующей далее таблице приводятся примеры соединений, охваченных настоящим изобретением и находящихся в объеме изобретения. Эти примеры и следующие далее способы получения предназначены для того, чтобы специалист в уровне техники более ясно понимал и мог практиковать настоящее изобретение. Не следует считать, что они ограничивают объем изобретения, они просто иллюстрируют и представляют его.

В целом, используемая в заявке номенклатура, основана на AUTONOM™ v.4.0, разработанной в Институте Beilstein компьютерной системе, или на Struct=Name, приложении Кембридж-Софт (CambridgeSoft^®), последняя применялось для генерации названий по системе IUPAC. При наличии расхождений между изображенной структурой и сопровождающим ее названием, правильной следует считать структуру. Кроме того, если для структуры или фрагмента структуры не указана стереохимия, например, полужирными или пунктирными линиями, следует считать, что структура или фрагмент структуры охватывают все стереоизомеры.

Примеры триазолопиридиновых соединений в соответствии с общей формулой I приводятся в таблице I.

Синтез

Общие схемы

Общая схема 1

Общая схема 2

На приведенных выше схемах каждая группа А независимо представляет собой моноциклический или бициклический арил или гетероарил, возможно, замещенный одной или более А', каждая А' независимо представляет собой низший алкил, галоген, циано, или гетероарил, каждая группа X представляет собой СН₂ или О.

Фармацевтическая композиция и введение

Соединения по настоящему изобретению можно сформулировать в виде большого количества дозированных форм совместно с носителями для орального введения. Оральное введение может осуществляться в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, жестких и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий. Соединения по настоящему изобретению эффективны также и при введении другими маршрутами, включая, помимо прочего, непрерывное (капельница внутривенно), топическое, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное (при этом может использоваться агент для усиления проницаемости), буккальное (в ротовую полость), назальное введение, ингаляции и введение посредством суппозиториев. Предпочтительным способом введения, в целом, является оральное введение с обычной суточной схемой дозирования, которую можно настроить в соответствии со степенью заболевания и ответом пациента на действие активного ингредиента.

Соединение или соединения по настоящему изобретению, также как и их фармацевтически приемлемые соли, совместно с одним или более обычными эксципиентами, носителями или разбавителями, можно включать в состав фармацевтических композиций и единичных лекарственных форм. Фармацевтические композиции и единичные лекарственные формы могут состоять из общеупотребительных ингредиентов в обычных пропорциях, вместе с дополнительными активными соединениями или действующими веществами или без них, кроме того, единичные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество действующего вещества, адекватного используемой ежедневной дозировке. Фармацевтические композиции могут представлять собой твердые лекарственные формы, такие как таблетки или заполненные капсулы, полутвердые формы, порошки, составы задержанного высвобождения и жидкости, такие как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры и заполненные капсулы для орального применения; они могут быть также в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в форме стерильных растворов для инъекций, предназначенных для парентерального использования. Типичный препарат может содержать, приблизительно, от 5 до 95% активного соединения или соединений (проценты по массе). Термин "препарат" или "лекарственная форма" включает как твердые, так и жидкие составы с активным веществом, специалист в уровне техники понимает, что активный ингредиент может входить в состав различных препаратов, в зависимости от целевого органа или ткани и от требуемой дозы и фармакокинетических характеристик.

Термин "эксципиент" в настоящем документе означает соединение, полезное при получении фармацевтической композиции, в целом, безопасное, нетоксичное и не являющееся нежелательным в биологическом или ином смысле, и включает эксципиенты, приемлемые для использования в ветеринарии и в создании фармацевтических препаратов для человека. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться самостоятельно, но, в общем случае, будут вводиться совместно с одним или более подходящими фармацевтическими эксципиентами, разбавителями и носителями, выбранными с учетом предполагаемого маршрута введения и стандартной фармацевтической практики.

"Фармацевтически при