Ингибиторы днк-пк

Ингибиторы днк-пк

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно использовать в качестве ингибиторов ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-ПК). В настоящем изобретении также предложены фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения настоящего изобретения и способы применения композиций при лечении онкологических заболеваний.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ионизирующее облучение (IR) индуцирует различные повреждения ДНК, из которых наиболее цитотоксичными являются двухцепочечные разрывы (DSB). Данные DSB могут приводить к гибели клетки посредством апоптоза и/или митотической катастрофы, если не провести их репарацию быстро и в полной мере. Помимо IR DSB также могут вызывать определенные химиотерапевтические агенты, включая ингибиторы топоизомеразы II, блеомицин и доксорубицин. Данные повреждения ДНК запускают передачу по сети, возникающей в ответ на повреждения ДНК, сложного набора сигналов, которые обеспечивают функцию репарации поврежденной ДНК, а также поддержания жизнеспособности и геномной стабильности клетки. В клетках млекопитающих преобладающим путем репарации DSB является путь негомологичного соединения концов (NHEJ). Данный путь функционирует независимо от фазы клеточного цикла и не требует матрицы для повторного связывания разорванных концов ДНК. Для NHEJ необходима координация множества белков и сигнальных путей. Основной аппарат NHEJ состоит из гетеродимера Ku70/80 и каталитической субъединицы ДНК-зависимой протеинкиназы (DNA-PKcs), которые вместе составляют активный ферментный комплекс ДНК-ПК. DNA-PKcs является членом родственного фосфатидилинозитол-3-киназе (PIKK) семейства сериновых/треониновых протеинкиназ, которое также включает атаксия-телеангиэктазия-мутантные (ATM), атаксия-телеангиэктазия и Rad3-связанные (ATR), mTOR и четыре PI3K-изоформы. Однако в то время как DNA-PKcs относится к тому же семейству протеинкиназ, что и ATM и ATR, данные последние киназы имеют функцию репарации повреждения ДНК по пути гомологичной рекомбинации (HR) и ограничены фазами S и G₂ клеточного цикла. Тогда как ATM также соединяется с сайтами DSB, ATR соединяется с сайтами одноцепочечных разрывов ДНК.

Считается, что NHEJ проходит в три ключевые стадии: распознавание DSB, обработка ДНК для удаления несвязываемых концов или других форм повреждений на концах, а также, в итоге, связывание концов ДНК. Распознавание DSB выполняется путем связывания гетеродимера Ku с разорванными концами ДНК с последующим присоединением двух молекул DNA-PKcs к смежным сторонам DSB; данный механизм служит для защиты разорванных концов до тех пор, пока не будут задействованы ферменты для дополнительной обработки. Новые данные подтверждают гипотезу о том, что DNA-PKcs фосфорилирует фермент для обработки Artemis, а также себя, чтобы подготовить концы ДНК к дополнительной обработке. В некоторых случаях для синтеза новых концов до стадии связывания может потребоваться ДНК-полимераза. Считается, что аутофосфорилирование DNA-PKcs индуцирует конформационное изменение, которое открывает центральную ДНК-связывающую полость, высвобождает DNA-PKcs из ДНК и способствует окончательному повторному связыванию концов ДНК.

Известно, что мыши с геном ДНК-ПК^-/- гиперчувствительны к воздействиям IR и что некоторые неселективные низкомолекулярные ингибиторы DNA-PKcs могут радиосенсибилизировать различные типы опухолевых клеток в широком диапазоне генетических окружений. Ожидается, что ингибирование ДНК-ПК в некоторой степени приведет к радиосенсибилизированию нормальных клеток, однако, согласно наблюдениям, это происходит в меньшей степени, чем с опухолевыми клетками, что, вероятно, связано с тем, что опухолевые клетки обладают более высокими базальными уровнями эндогенного репликативного стресса и повреждения ДНК (онкоген-индуцированный репликативный стресс), а также с тем, что механизмы репарации ДНК в опухолевых клетках менее эффективны. Что важнее всего, комбинация ингибитора ДНК-ПК с недавними достижениями в отношении точной подачи сфокусированного IR, включая лучевую терапию с визуальным контролем (IGRT) и лучевую терапию с модулированной интенсивностью (IMRT), обеспечит расширение терапевтического диапазона с сохранением большего количества нормальной ткани.

Ингибирование активности ДНК-ПК индуцирует воздействия как в циклирующихся, так и в покоящихся клетках. Этот аспект имеет высокую важность, поскольку в большинстве клеток солидной опухоли активная репликация не происходит в любой заданный момент, что ограничивает эффективность многих агентов, действие которых направлено на клеточный цикл. Равным образом интересны последние отчеты, которые свидетельствуют о существовании сильной связи между ингибированием пути NHEJ и возможностью традиционного уничтожения радиорезистентных опухолевых стволовых клеток (CSC). Было показано, что в некоторых опухолевых клетках DSB в покоящихся CSC преимущественно активируют репарацию ДНК по пути NHEJ. Считается, что CSC, как правило, находятся в неактивной фазе клеточного цикла. Это может объяснить, почему у половины пациентов с онкологическими заболеваниями возможен отдаленный или местный рецидив опухоли, несмотря на лечение, так как используемые в настоящее время стратегии не могут эффективно воздействовать на CSC. Ингибитор ДНК-ПК может иметь способность сенсибилизировать данные клетки, являющиеся предшественниками потенциальных метастазов, к воздействиям IR и выбранных DSB-индуцирующих химиотерапевтических агентов.

Учитывая то, что ДНК-ПК участвует в процессах репарации ДНК, применение специфических лекарственных средств, ингибирующих ДНК-ПК, может повышать эффективность как онкологической химиотерапии, так и лучевой терапии. Соответственно, было бы желательно разработать соединения, которые можно использовать в качестве ингибиторов ДНК-ПК.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было установлено, что соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые композиции эффективны в качестве ингибиторов ДНК-ПК. Соответственно, особенностями настоящего изобретения являются соединения, имеющие общую формулу:

(I),

или их фармацевтически приемлемые соли, причем каждый из R¹, Q, кольца A и кольца B определены в настоящем документе.

В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Данные соединения и фармацевтические композиции можно использовать для лечения или снижения степени тяжести онкологического заболевания.

Также соединения и композиции, предложенные в настоящем изобретении, можно использовать для исследования ДНК-ПК в биологических и патологических явлениях, исследования внутриклеточных путей сигнальной трансдукции, опосредованной такими киназами, а также для сравнительной оценки новых ингибиторов киназ.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения и общая терминология

В настоящем документе, если не указано иное, будут применимы следующие определения. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, а также публикацией Handbook of Chemistry and Physics, 75-е изд., 1994 г. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в публикациях Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999 г. и March’s Advanced Organic Chemistry, 5-е изд., Smith, M.B. and March, J., под ред. John Wiley & Sons, г. Нью-Йорк, 2001 г., содержание которых полностью включено в настоящий документ путем ссылки.

Как описано в настоящем документе, соединения настоящего изобретения могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как по существу представленные выше или представленные в виде примеров конкретными классами, подклассами и формами настоящего изобретения. Следует понимать, что фраза «необязательно замещенный» взаимозаменяема с фразой «замещенный или незамещенный». По существу термин «замещенный», которому предшествует или не предшествует термин «необязательно», обозначает замену одного или более водородных радикалов в заданной структуре на радикал указанного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы. Когда более одного положения в заданной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, в каждом положении заместитель может быть либо таким же, либо другим.

Как описано в настоящем документе, если термин «необязательно замещенный» предшествует списку, указанный термин обозначает все последующие замещаемые группы в этом списке. Например, если X представляет собой галоген, необязательно замещенный C_1-3-алкил или фенил, X может представлять собой либо необязательно замещенный алкил, либо необязательно замещенный фенил. Аналогичным образом, если термин «необязательно замещенный» следует за списком, указанный термин также обозначает все замещаемые группы в предшествующем списке, если не указано иное. Например, если X представляет собой C_1-3-алкил или фенил, где X необязательно замещен J^X, тогда как C_1-3-алкил, так и фенил могут быть необязательно замещены J^X. Как очевидно обычному специалисту в данной области, группы, такие как H, галоген, NO₂, CN, NH₂, OH или OCF₃, не будут включены, поскольку они не являются замещаемыми группами. Как также очевидно специалисту, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее NH-группу, может быть необязательно замещено путем замены атома водорода заместителем. Если радикал или структура заместителя не идентифицированы или определены как «необязательно замещенные», радикал или структура заместителя являются незамещенными.

Комбинации заместителей, предусмотренных в настоящем изобретении, предпочтительно приводят к образованию устойчивых или химически возможных соединений. В настоящем документе термин «устойчивый» обозначает соединения, которые по существу не изменяются под воздействием условий, обеспечивающих их производство, обнаружение и предпочтительно их выделение, очистку и применение для одной или более целей, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления устойчивое соединение или химически возможное соединение представляет собой такое соединение, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°C или ниже в отсутствие влаги или других химически активных условий в течение по меньшей мере недели.

В настоящем документе термин «алкил» или «алкильная группа» означает линейноцепочечную (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена. Если не указано иное, алкильные группы содержат 1-8 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-6 атомов углерода, а в других вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-4 атома углерода (представлены как «C_1-4-алкил»). В других вариантах осуществления алкильные группы охарактеризованы как «C_0-4-алкил» и представляют собой либо ковалентную связь, либо цепь C_1-4-алкил. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. В настоящем документе термин «алкилен» представляет собой насыщенную двухвалентную углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, примерами которой являются метилен, этилен, изопропилен и т.п. В настоящем документе термин «алкилиден» представляет собой двухвалентную алкильную связующую группу с линейной цепью. В настоящем документе термин «алкенил» представляет одновалентную углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую одну или более двойных связей углерод-углерод. В настоящем документе термин «алкинил» представляет собой одновалентную углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую одну или более тройных связей углерод-углерод.

Термин «циклоалкил» (или «карбоцикл») обозначает моноциклический углеводород C₃-C₈ или бициклический углеводород C₈-C₁₂, который полностью насыщен и имеет одну точку соединения с остальной молекулой, причем любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов. Подходящие циклоалкильные группы включают, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

В настоящем документе термин «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалкил» или «гетероциклический» обозначает моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, которая является такой же или другой и которая полностью насыщена или содержит одно или более ненасыщенных звеньев, но не является ароматической, а также которая имеет одну точку соединения с остальной молекулой. В некоторых вариантах осуществления «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалкил» или «гетероциклическая» группа имеет от трех до четырнадцати членов кольца, в которых один или более членов кольца представляют собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит от 3 до 8 членов кольца.

Примеры гетероциклических колец включают, без ограничений, следующие моноциклы: 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, а также следующие бициклы: 3-1H-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.

Термин «гетероатом» означает один или более из кислорода, серы, азота или фосфора, включая любую окисленную форму азота, серы или фосфора, кватернизированную форму любого основного азота или замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле).

В настоящем документе термин «ненасыщенный» означает, что фрагмент имеет одно или более ненасыщенных звеньев.

В настоящем документе термин «алкокси» или «тиоалкил» обозначает алкильную группу, как определено ранее, соединенную с основной углеродной цепью с помощью атома кислорода («алкокси») или серы («тиоалкил»).

Термины «галогеналкил», «галогеналкенил» и «галогеналкокси» означают алкил, алкенил или алкокси, в зависимости от ситуации, замещенные одним или более атомами галогена. Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I.

Термин «арил», используемый отдельно или в составе более крупного фрагмента, как в «аралкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил», обозначает моноциклическую, бициклическую или трициклическую карбоциклическую кольцевую систему, имеющую в совокупности от шести до четырнадцати членов кольца, причем указанная кольцевая система имеет одну точку соединения с остальной молекулой, по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, причем каждое кольцо в системе содержит от 4 до 7 членов кольца. Термин «арил» можно использовать взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо». Примеры арильных колец включают фенил, нафтил и антрацен.

Термин «гетероарил», используемый отдельно или в составе более крупного фрагмента, как в «гетероаралкил» или «гетероарилалкокси», обозначает моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, имеющую в совокупности от пяти до четырнадцати членов кольца, причем указанная кольцевая система имеет одну точку соединения с остальной молекулой, по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, серы или фосфора, причем каждое кольцо в системе содержит от 4 до 7 членов кольца. Термин «гетероарил» можно использовать взаимозаменяемо с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматический».

Дополнительные примеры гетероарильных колец включают следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, пиразолил (например, 2-пиразолил)изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, а также следующие бициклы: бензимидазолил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пуринил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

Как описано в настоящем документе, связь, проведенная от заместителя к центру одного кольца в пределах многокольцевой системы (как показано ниже), представляет собой замещение заместителя в любом замещаемом положении в любом из колец в пределах многокольцевой системы. Например, структура а представляет собой возможное замещение в любом из положений, показанных в структуре b.

.

Это также применимо к многокольцевым системам, слитым в необязательные кольцевые системы (которые можно представить пунктирными линиями). Например, в структуре c X представляет собой необязательный заместитель как для кольца A, так и для кольца B.

.

Однако если в многокольцевой системе каждое из двух колец имеет разные заместители, проведенные от центра каждого кольца, то, если не указано иное, каждый заместитель представляет собой замещение только в кольце, к которому он присоединен. Например, в структуре d Y представляет собой необязательный заместитель только для кольца A, а X представляет собой необязательный заместитель только для кольца B.

.

В настоящем документе термин «защитная группа» представляет собой группы, предназначенные для защиты функциональной группы, такой как, например, аминогруппа, спиртовая, карбоксильная, карбонильная группы и т.д., от нежелательных реакций во время процедур синтеза. Распространенные защитные группы описаны в публикации Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3-е изд. (John Wiley & Sons, г. Нью-Йорк, 1999 г.), которая включена в настоящий документ путем ссылки. Примеры азотзащитных групп включают ацильные, ароильные или карбамильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил, а также хиральные вспомогательные реагенты, такие как защищенные или незащищенные D, L или D, L-аминокислоты, такие как аланин, лейцин, фенилаланин и т.п.; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и т.п.; карбаматные группы, такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и т.п., арилалкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и т.п., а также силильные группы, такие как триметилсилил и т.п. Предпочтительными N-защитными группами являются формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, аланил, фенилсульфонил, бензил, трет-бутилоксикарбонил (Boc) и бензилоксикарбонил (Cbz).

Если не показано или не указано иное, считается, что к перечисленным в настоящем документе структурам относятся все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры, например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, изомеры по двойной связи (Z) и (E) и конформационные изомеры (Z) и (E). Таким образом, одиночные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений находятся в рамках объема настоящего изобретения. Соединения, изображенные с определенными стереохимическими центрами, как правило, при использовании заштрихованной () или выделенной жирным () связи, являются стереохимически чистыми, но абсолютная стереохимия еще не определена. Такие соединения могут иметь либо R-, либо S-конфигурацию. В тех случаях, когда абсолютная конфигурация была определена, хиральный(е) центр(ы) отмечен(ы) на изображении как (R) или (S).

Если не указано иное, все таутомерные формы соединений настоящего изобретения находятся в рамках объема настоящего изобретения. Кроме того, если не указано иное, также считается, что структуры, показанные в настоящем документе, включают соединения, которые отличаются только присутствуем одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, за исключением замены водорода на дейтерий или тритий или замены углерода на ¹³C- или ¹⁴C-обогащенный углерод, находятся в рамках объема настоящего изобретения. Такие соединения можно использовать, например, в качестве аналитических инструментов, зондов в биологических анализах или в качестве ингибиторов ДНК-ПК с улучшенным терапевтическим профилем.

Описание соединений настоящего изобретения

В одном аспекте особенностями настоящего изобретения являются соединения, имеющие формулу:

(I),

или их фармацевтически приемлемая соль, где:

Q представляет собой N или CH;

R¹ представляет собой водород, CH₃, CH₂CH₃, или R¹ и углерод, с которым он связан, образуют группу C=CH₂;

кольцо A представляет собой кольцевую систему, выбранную из:

R^A1 представляет собой водород, галоген, C_1-4-алкил, C_0-4-алкил-C_3-6-циклоалкил, C_0-4-алкил-OR^A1a, C_0-4-алкил-SR^A1a, C_0-4-алкил-C(O)N(R^A1a)₂, C_0-4-алкил-CN, C_0-4-алкил-S(O)-C_1-4-алкил, C_0-4-алкил-S(O)₂-C_1-4-алкил, C_0-4-алкил-C(O)OR^A1b, C_0-4-алкил-C(O)C_1-4-алкил, C_0-4-алкил-N(R^A1b)C(O)R^A1a, C_0-4-алкил-N(R^A1b)S(O)₂R^A1a, C_0-4-алкил-N(R^A1a)₂, C_0-4-алкил-N(R^A1b)(3-6-членный циклоалкил), C_0-4-алкил-N(R^A1b)(4-6-членный гетероциклил), N(R^A1b)C_2-4-алкил-N(R^A1a)₂, N(R^A1b)C_2-4-алкил-OR^A1a, N(R^A1b)C_1-4-алкил-(5-10-членный гетероарил), N(R^A1b)C_1-4-алкил-(4-6-членный гетероциклил), N(R^A1b)C_2-4-алкил-N(R^A1b)C(O)R^A1a, C_0-4-алкил-N(R^A1b)C(O)C_1-4-алкил, C_0-4-алкил-N(R^A1b)C(O)OC_1-4-алкил, C_0-4-алкил-(фенил), C_0-4-алкил-(3-10-членный гетероциклил), C_0-4-алкил-C(O)-(4-6-членный гетероциклил), C_0-4-алкил-O-C_0-4-алкил-(4-6-членный гетероциклил), C_0-4-алкил-(5-6-членный гетероарил), C_0-4-алкил-C(O)-(5-6-членный гетероарил), C_0-4-алкил-O-C_0-4-алкил-(5-6-членный гетероарил), C_0-4-алкил-N(R^A1a)(4-6-членный гетероциклил) или C_0-4-алкил-N(R^A1b)(5-6-членный гетероарил), причем каждый из указанных гетероциклилов R^A1 представляет собой кольцевую систему, выбранную из азиридинила, оксетанила, тетрагидропирана, тетрагидрофуранила, диоксанила, диоксоланила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пирролидиндионила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиперазинонила, тетрагидротиофендиоксидила, 1,1-диоксотиетанила, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанила или изоиндолинонила, причем каждый из указанных гетероарилов R^A1 представляет собой кольцевую систему, выбранную из фуранила, тиофенила, имидазолила, бензоимидазолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиразолила, тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, триазолила или тетразолила, и причем каждая из указанных алкильных, циклоалкильных, фенильных, гетероциклильных или гетероарильных групп R^A1 необязательно замещена максимум тремя атомами F, максимум двумя C_1-2-алкильными группами, C_3-6-циклоалкильной группой, фенильной группой, бензильной группой, алкенил-C_0-2-алкильной группой, алкинил-C_0-2-алкильной группой, максимум двумя группами C_0-2-алкил-OR^A1b, группой C_0-2-алкил-N(R^A1b)₂, SC_1-4-алкильной группой, S(O)₂C_1-4-алкильной группой, группой C(O)R^A1b, группой C(O)OR^A1b, группой C(O)N(R^A1b)₂, группой -CN или C_4-6-гетероциклической кольцевой системой, выбранной из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана, пиперидинила или морфолинила;

каждый R^A1a независимо представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_4-6-гетероциклил, выбранный из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана, пирролидинила или пиперидинила, C_5-6-гетероарил, выбранный из имидазолила, триазолила, тетразолила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила или пиразинила, или два R^A1a и один промежуточный атом азота образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из азиридинила, азетидинила, пирролидинил, пирролидинонила, пиперидинила, пиперидинонила, тетрагидропиридинила, пиперазинила или морфолинила, причем каждая из указанных алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных или гетероарильных групп R^A1a необязательно замещена максимум тремя атомами F, максимум двумя C_1-2-алкильными группами, C_3-6-циклоалкильной группой, максимум двумя группами C_0-2-алкил-OR^A1b, группой C_0-2-алкил-N(R^A1b)₂, SC_1-4-алкильной группой, группой C(O)R^A1b, группой C(O)OR^A1b, группой C(O)N(R^A1b)₂ или группой -CN;

каждый R^A1b независимо представляет собой водород, C_1-2-алкил или C_3-4-циклоалкил;

R^A2 представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_0-4-алкил-C_3-6-циклоалкил, C_0-2-алкил-(4-6-членный)гетероциклил, C_2-4-алкил-OR^A2a, C_0-2-алкил-C(O)N(R^A2a)₂, C_0-2-алкил-S(O)₂-C_1-4-алкил, C_0-2-алкил-C(O)OC_1-4алкил, C_0-2-алкил-C(O)-(4-6-членный)гетероциклил, причем каждый из указанных гетероциклилов выбран из оксетанила, тетрагидропирана, тетрагидрофуранила, диоксанила, диоксоланила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пирролидиндионила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиперазинонила или 1,1-диоксотиетанила, а каждая из указанных групп R^A2, за исключением водорода, необязательно замещена максимум тремя атомами F, максимум двумя C_1-2-алкильными группами, C_3-6-циклоалкильной группой, алкенил-C_0-2-алкильной группой, алкинил-C_0-2-алкильной группой, максимум двумя группами OR^A2b, группой C_0-2-алкил-N(R^A2b)₂, SC_1-4-алкильной группой, S(O)₂C_1-4-алкильной группой, группой C(O)R^A2b, группой C(O)OR^A2b, группой C(O)N(R^A2b)₂ или группой -CN;

каждый R^A2a независимо представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_5-6-гетероарил, выбранный из имидазолила, триазолила, тетразолила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила или пиразинила, или два R^A2a и промежуточный атом азота образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пиперидинила, пиперидинонила, тетрагидропиридинила, пиперазинила или морфолинила;

каждый R^A2b независимо представляет собой водород, C_1-4-алкил или C_3-4-циклоалкил;

R^A3 представляет собой водород или C_1-2-алкил;

каждый R^A4 независимо представляет собой дейтерий, галоген, CN, C_1-4-алкил или OC_1-4-алкил, причем каждый алкил R^A4 необязательно замещен максимум 3 атомами F, двумя негеминальными OH-группами или одним OC_1-2-алкилом, или два R^A4 вместе с промежуточным насыщенным атомом углерода образуют спиральное циклопропильное или циклобутильное кольцо;

n равно от 0 до 3;

кольцо B представляет собой кольцевую систему, выбранную из:

R^B1 представляет собой водород, C_1-4-алкил, (CH₂)_0-1C_3-6-циклоалкил, C(O)C_1-2-алкил, (CH₂)_0-1-(4-6-членное) гетероциклильное кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо выбрано из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана, диоксанила, диоксоланила или пирролидинонила, фенила, бензила, или (CH₂)_1-2(5-6-членное)гетероарильное кольцо, причем указанное гетероарильное кольцо выбрано из пиридинила, имидазолила или пиразолила, и причем каждая из указанных алкильных, циклоалкильных, фенильных, бензильных, гетероциклильных или гетероарильных групп R^B1 необязательно замещена максимум 3 атомами F, максимум двумя C_1-2-алкильными группами, двумя негеминальными OH-группами или одним OC_1-2-алкилом;

R^B2 представляет собой водород, C_1-4-алкил, OC_1-4-алкил;

каждый R^B3 независимо представляет собой водород, галоген, C_1-4-алкил, C_2-4-алкенил, C_2-4-алкинил, CN, C(O)H, C(O)C_1-4-алкил, C(O)OC_1-4-алкил, C(O)C_1-4-алкил, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-4-алкил, C(O)NH(CH₂)_0-1C_3-6-циклоалкил, C(O)NHCH₂-оксетанил, C(O)NHCH₂-тетрагидрофуранил, C(O)NHCH₂-тетрагидропиранил, C(O)NHфенил, C(O)NHбензил, C(O)NHOH, C(O)NHOC_1-4-алкил, C(O)NHO(CH₂)_0-1C_3-6-циклоалкил, C(O)NHO(CH₂)_0-1-оксетанил, C(O)NHO(CH₂)_0-1-тетрагидрофуранил, C(O)NHO(CH₂)_0-1-тетрагидропиранил, C(O)NHOфенил, C(O)NHOбензил, NH₂, NHC(O)C_1-4-алкил, OC_1-4-алкил, SC_1-4-алкил, S(O)C_1-4-алкил или 5-членную гетероарильную кольцевую систему, выбранную из фуранила, тиофенила, имидазолила, пиррола, пиразолила и оксадиазолила, причем каждая группа R^B3, за исключением водорода или галогена, необязательно замещена Cl, максимум тремя атомами F, максимум двумя негеминальными OH-группами, максимум двумя OC_1-2-алкилами, одним NH₂, одним NHC_1-2-алкилом, одним NHC(O)C_1-2-алкилом или одним N(C_1-2-алкилом)₂;

каждый R^B4 независимо представляет собой водород, галоген, C_1-4-алкил, OC_1-4-алкил, SC_1-4-алкил, NH₂, NH(C_1-4-алкил), N(C_1-4-алкил)₂, NHC(O)C_1-4-алкил, C(O)OH, C(O)OC_1-4-алкил, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-4-алкил, C(O)N(C_1-4-алкил)₂, CN, морфолинильное кольцо или имидазолильное кольцо, причем каждый алкил R^B4 необязательно замещен максимум 3 атомами F, двумя негеминальными OH-группами или одним OC_1-2-алкилом;

R^B5 представляет собой водород, C_1-4-алкил, C(O)C_1-4-алкил, C(O)OC_1-4-алкил, C(O)NH₂, C(O)NHC_1-4-алкил или C(O)N(C_1-4-алкил)₂, причем указанный алкил R^B5 необязательно замещен максимум 3 атомами F, двумя негеминальными OH-группами или одним OC_1-2-алкилом, и

R^B6 представляет собой F или C_1-2-алкил, или два R^B6 и промежуточный атом углерода образуют спироциклопропильное или спироциклобутильное кольцо.

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу:

(I-A-1).

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

(I-A-2) или (I-A-3).

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

(I-A-9) или (I-A-10).

В дополнительном варианте осуществления для любого соединения формул от I-A-1 до I-A-3, от I-A-6 до I-A-7 или от I-A-9 до I-A-10, R^A1 представляет собой C_1-4-алкил, OC_1-4-алкил или N(R^A1a)₂, причем каждый R^A1a независимо представляет собой водород или C_1-4-алкил, или два R^A1a и промежуточный атом азота образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пиперидинила, пиперидинонила, тетрагидропиридинила, пиперазинила или морфолинила, причем каждая из указанных алкильных или гетероциклильных групп R^A1 необязательно замещена максимум тремя атомами F, максимум тремя атомами ²H, максимум двумя C_1-2-алкильными группами, C_3-6-циклоалкильной группой, максимум двумя группами C_0-2-алкил-OR^A1b, группой C_0-2-алкил-N(R^A1b)₂, SC_1-4-алкильной группой, группой C(O)R^A1b, группой C(O)OR^A1b, группой C(O)N(R^A1b)₂ или группой -CN, причем каждый R^A1b независимо представляет собой водород, C_1-2-алкил или C_3-4-циклоалкил.

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу:

(I-A-17).

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

(I-A-23) или (I-A-24).

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу:

(I-A-25).

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу:

(I-B-1).

В одном варианте осуществления соединение имеет одну из следующих формул:

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу:

(I-B-6).

В одном варианте осуществления соединение имеет следующую формулу: