Пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидные соединения и способы применения

Пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидные соединения и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В целом, изобретение относится к пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидным соединениям для лечения расстройств, опосредованных ингибиторами киназ Pim (Pim-1, Pim-2 и/или Pim-3), таким образом, полезным в качестве терапевтических средств против рака. Изобретение также относится к композициям, более конкретно фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и способам их применения, по отдельности или в комбинации, для лечения различных форм рака и гиперпролиферативных заболеваний, а также способам применения соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих, или связанных с ними патологических состояний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Семейство Pim киназ состоит из трех родственных сериновых и треониновых протеинкиназ, кодируемых генами Pim-1, Pim-2 и Pim-3. Имена генов были получены из фразы провирусная инсерция, Молони (Proviral Insertion, Moloney), частые сайты интеграции для вируса мышиной лейкемии Молони при котором инсерции приводят к избыточной экспрессии Pim-киназ и либо de novo Т-клеточным лимфомам, или резкому усилению опухолей у трансгенных Мус-обусловленных моделей лимфомы (Cuypers et al. (1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50; Selten et al. (1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8; van der Lugt et al. (1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44; Mikkers et al. (2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9; van Lohuizen et al. (1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52). Эти эксперименты показывают синергизм с онкогеном с-Мус, и предполагают, что ингибирование киназы Pim может иметь терапевтический эффект.

Генетика мыши позволяет предположить, что антагонизм Pim киназы может обладать приемлемым профилем безопасности; Pim 1 -/-; Pim-2 -/-, Pim-3 -/- нокаутированные мыши остаются жизнеспособными, хотя немного меньше, чем дикого типа (Mikkers et al. (2004) Mol Cell Biol vol. 24 (13) pp. 6104-154). Три гена дают шесть изоформ белка, включая домен протеинкиназы, и, видимо, без распознаваемых регуляторных доменов. Все шесть изоформ являются конститутивно активными протеинкиназами, которым не требуются для активности посттрансляционные модификации, таким образом, Pim киназы регулируются в первую очередь на транскрипционном уровне (Qian et al. (2005) J Biol Chem, vol. 280 (7) pp. 6130-7). Экспрессия Pim киназ сильно индуцируется цитокинами и рецепторами факторов роста, также Pim киназы являются прямыми транскрипционными мишенями белков Stat, в том числе Stat3 и Stat5. Pim-1, например, необходима для gp130-опосредованного сигнала пролиферации Stat3 (Aksoy et al. (2007) Stem Cells, vol. 25 (12) pp. 2996-3004; Hirano et al. (2000) Oncogene vol. 19 (21) pp. 2548-56; Shirogane et al. (1999) Immunity vol. 11 (6) pp. 709-19).

Pim киназы функционируют в сигнальных путях клеточной пролиферации и выживания параллельно сигнальной оси PI3k/Akt/mTOR (Hammerman et al. (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83). В самом деле, некоторые из целей фосфорилирования оси PI3K включая Bad и elF4E - ВР1 являются регуляторами клеточного роста и апоптоза, а также целями фосфорилирования киназ Pim (Fox et al. (2003) Genes Dev vol. 17 (15) pp. 1841-54; Macdonald et al. (2006) Cell Biol vol. 7 pp. 1; Aho et al. (2004) FEBS Letters vol. 571 (1-3) pp. 43-9; Tamburini et al. (2009) Blood vol. 114 (8) pp. 1618-27). Pim киназы могут влиять на выживаемость клеток, поскольку фосфорилирование Bad увеличивает Bcl-2 активность и, следовательно, способствует выживанию клеток. Кроме того, фосфорилирование elF4E-ВР1 посредством mTOR или Pim киназ вызывает супрессию elF4E, вызывая трансляцию мРНК и клеточный рост.Кроме того, было установлено, что Pim-1 способствует прогрессии клеточного цикла посредством фосфорилирования CDC25A, р21, и Cdc25C (Mochizuki et al. (1999) J Biol Chemvol. 274 (26) pp. 18659-66; Bachmann et al. (2006) Int J Biochem Cell Biol vol. 38 (3) pp. 430-43; Wang et al. (2002) Biochim Biophys Acta vol. 1593 (1) pp. 45-55).

Пим киназы показывают синергию в трансгенных мышиных моделях с с-Мус- обусловленными и Акт - обусловленными опухолями (Verbeek et al. (1991) Mol Cell Biol vol. 11 (2) pp. 1176-9; Allen et al. Oncogene (1997) vol. 15 (10) pp. 1133-41; Hammerman et al. (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83). Pim киназы участвуют в трансформирующей активности онкогенов, определенных при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), включая Flt3-ITD, BCR-abl, и Tel-Jak2. Экспрессия этих онкогенов в BaF3 клетках приводит к повышению активности Pim-1 и Pim-2 экспрессии, в результате чего происходит ИЛ-3 независимый рост, и последующее ингибирование Pim приводит к апоптозу и остановке клеточного роста (Adam et al. (2006) Cancer Research 66(7): 3828-35). Сверхэкспрессия и нарушение регуляции Pim также было отмечено в качестве частого события при многих гематопоэтических опухолях, в том числе лейкемии и лимфоме (Amson et al. (1989) Proc Natl Acad Sci USA 86 (22):8857-61); Cohen et al. (2004) Leuk Lymphoma 45(5): 951-5; Hüttmann et al. (2006) Leukemia 20 (10): 1774-82), а также множественной миеломе (Claudio et al. (2002) Blood 100(6): 2175-86). Было показано, что Pim 1 сверхэкспрессируется и коррелирует с прогрессированием рака простаты (Cibull et al. (2006) J Clin Pathol 59(3): 285-8; Dhanasekaran et al. (2001) Nature vol. 412 (6849): 822-6) Экспресси Pim 1 увеличивается в мышиных моделях с прогрессированием заболевания (Kim et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99(5): 2884-9). Сообщалось, что Pim-1- наиболее высоко сверхэкспрессированная мРНК в подгруппе образцов простаты опухоли человека, которая обладает с-Мус-обусловленной генной меткой (Ellwood-Yen et al. (2003) Cancer Cell 4(3): 223-38). Также было показано, что Pim-3 сверхэкспрессируется и обладает функциональной ролью при раке поджелудочной железы и гепатоцеллюлярной карциноме (Li et al. (2006) Cancer Research 66(13): 6741-7; Fujii et al. (2005) Int J Cancer 114(2): 209-18).

Помимо онкологических лечебного и диагностического применения, Pim киназы могут играть важную роль в нормальном функционировании иммунной системы и ингибирование Pim может иметь терапевтическое значение для целого ряда различных иммунологических патологий, включая канцерогенез (Nawijn et al (2011) Nature Rev. 11: 23-34), воспаление, аутоиммунные состояния, аллергии, и подавление иммунитета при трансплантации органов (Aho et al. (2005) Immunology 116(1): 82-8).

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидным соединениям для лечения нарушений, опосредованных ингибиторами Pim киназы (Pim-1, Pim-2, и/или Pim-3) соединениям Формулы I.

Соединения Формулы I обладают следующей структурой:

где R² выбран из структур:

где волнистая линия обозначает место присоединения и прерывистая линия обозначает возможную двойную связь;

Х выбран из структур:

и его стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли. Различные заместители, включая R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, и Х являются такими, как здесь определено.

Одним из аспектов настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, глидант, разбавитель или эксципиент. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать химиотерапевтическое средство.

Изобретение включает способ лечения заболевания или расстройства, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I пациенту с заболеванием или расстройством, выбранным из рака, иммунных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, вирусной инфекции, воспаления, нарушений метаболизма/эндокринной функции и неврологических расстройств, и опосредованных Pim киназой. Способ также включает введение дополнительного терапевтического средства, выбранного из химиотерапевтического средства, противовоспалительного средства, иммуномодулирующего средства, нейротропного фактора, средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, средства для лечения заболеваний печени, противовирусного средства, средства для лечения заболеваний крови, средства для лечения сахарного диабета, а также средства для лечения иммунодефицитных нарушений.

Настоящее изобретение включает применение соединения Формулы I при производстве лекарственного средства для лечения рака, иммунных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, вирусной инфекции, воспаления, нарушений метаболизма/эндокринной функции и неврологических расстройств, где лекарственное средство опосредует Pim киназу.

Настоящее изобретение включает набор для лечения состояний, опосредованных Pim киназой, включающий: а) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы I; и b) инструкцию по применению.

Настоящее изобретение включает соединение Формулы I для применения в качестве лекарственного средства, и для применения при лечении заболевания или расстройства, выбранного из рака, иммунных расстройств, сердечнососудистых заболеваний, вирусной инфекции, воспаления, нарушений метаболизма/эндокринной функции и неврологических расстройств, и опосредованных Pim киназой.

Настоящее изобретение включает способы получения соединений Формулы I.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг. 1 показан иллюстративный синтез 4-аминопиразолового соединения 5 из нитро-1Н-пиразола 1.

На Фиг. 2 показан иллюстративный синтез 4-карбокси-тиазолов 11 из гидроксамидных соединений 6.

На Фиг. 3 показан иллюстративный синтез 2-замещенных, 4-карбокси-5-аминотиазолов 11 посредством С-2 бромирования 12 с последующим взаимодействием по Сузуки 13.

На Фиг. 4 показан иллюстративный синтез 5-азепанил-N-(пиразол-4-ил)тиазол-карбоксамидных соединений 17 полученных связыванием 4-амино,5-азепанил пиразоловых соединений 14 и 2-бром, 4-карбокси-5-аминотиазолов 11.

На Фиг. 5 показан иллюстративный синтез 6-амино-N-(пиразол-4-ил)пиридил-карбоксамидных соединений 21, полученных связыванием 4-амино,5-азепанил пиразоловых соединений 14 и 2-бром, 3-Вос-амино,6-карбокси-пиридиловых соединений 18.

На Фиг. 6 показан иллюстративный синтез 6-амино-N-(пиразол-4-ил)пиразин-карбоксамидных соединений 26 посредством связывания 4-амино,5-диазепанил пиразоловых соединений 22 и 2-бром,3-замещенных, 6-карбокси-5-аминопиразиниловых соединений 23.

На Фиг. 7 показан иллюстративный синтез 5-азидо-(4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)азепана 32 из 2,3,6,7-татрагидро-1Н-азепина 27.

На Фиг. 8 показан иллюстративный синтез 5-Вос-амино-(4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)азепана 39 из 6,7-дигидро-1Н-азепин-3(2Н)-она 33.

На Фиг. 9 показан иллюстративный синтез 5-(4-азидо-1-фторциклогептил)-4-нитро-1Н-пиразола 45 из 4-нитро-1Н-пиразола 2.

На Фиг. 10 показан иллюстративный синтез 3-фтор-1-(4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)азепан-4-амина 52 из 5-хлор-4-нитро-1Н-пиразола 3.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВОПЛОЩЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее будут раскрыты в деталях определенные воплощения изобретения, примеры которого проиллюстрированы в сопутствующих структурах и формулах. Несмотря на то, что изобретение будет описано в отношении перечисленных воплощений, подразумевается, что они не предназначены для ограничения изобретения этими воплощениями. Напротив, изобретение предназначено для того, чтобы охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения как определено формулой изобретения. Квалифицированный в уровне техники специалист осознает множество способов и материалов, подобных или эквивалентных описанным в настоящем изобретении, которые могут использоваться в практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными способами и материалами. В случае, когда один или более из использованных литературных источников информации, патентов и подобных им материалов отличаются от или противоречат настоящему описанию, включая, но не ограничиваясь, раскрытыми терминами, использованием терминов, описанными методиками и т.п., толкование согласно настоящему изобретению является основным. Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, обычно понимаемое специалистом в области техники, к которой относится данное изобретение. Несмотря на то, что способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, можно использовать на практике или при тестировании изобретения подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые здесь, включены в качестве ссылки во всей их полноте. Номенклатура, используемая в данной заявке основана на систематической номенклатуре ИЮПАК, если не указано иное.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

При указании числа заместителей, термин ʺодин или болееʺ обозначает диапазон от одного заместителя, до максимально возможного числа замещения, т.е. замену одного атома водорода до замены всех атомов водорода на заместители. Термин ʺзаместительʺ обозначает атом или группу атомов заменяющих атом водорода на родительской молекуле. Термин ʺзамещенныйʺ означает, что указанная группа несет один или несколько заместителей. Если какая-либо группа может нести несколько заместителей и предложены разные возможные заместители, заместители выбраны независимо и не должны быть одинаковыми. Термин ʺнезамещенныйʺ означает, что указанная группа не несет заместителей. Термин ʺвозможно замещенныйʺ означает, что указанная группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы возможных заместителей. При указании числа заместителей, термин ʺодин или болееʺ означает от одного заместителя до максимально возможного числа замещения, т.е. от замены одного атома водорода до замены всех атомов водорода на заместители.

Термин ʺалкилʺ, как здесь используется, относится к насыщенному линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу из одного-двенадцати атомов углерода (С₁-С₁₂), где алкильный радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителей, описанных ниже. В другом воплощении, алкильный радикал состоит из одного - восьми атомов углерода (С₁-С₈), или одного-шести атомов углерода (C₁-С₆). Примеры алкильных групп включают, но не ограничены до, метил (Me, -СН₃), этил (Et, -СН₂СН₃), 1-пропил (n-Pr, n-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃, 1-гептил, 1-октил, и т.п.

Термин ʺалкиленʺ, как здесь используется, относится к насыщенному линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу из одного-двенадцати атомов углерода (С₁-С₁₂), где алкиленовый радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителей, описанных ниже. В другом воплощении, алкиленовый радикал состоит из одного-восьми атомов углерода (С₁-С₈), или одного-шести атомов углерода (С₁-С₆). Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничены до, метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-), и т.п..

Термин ʺалкенилʺ относится к линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу из двух - восьми атомов углерода (С₂-С₈) с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, т.е. , углерод-углерод sp² двойной связью, где алкениловый радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителей описанных здесь, и включает радикалы, обладающие ʺцисʺ и ʺтрансʺ ориентацией, или альтерантивно, ʺЕʺ и ʺZʺ ориентациями. Примеры включают, но не ограничены до, этиленил или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂), и т.п.

Термин ʺалкениленʺ относится к линейному или разветвленному дивалентному углеводородному радикалу из двух-восьми атомов углерода (С₂-С₈) с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, т.е. , углерод-углерод sp² двойной связью, где алкениловый радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителей описанных здесь, и включает радикалы, обладающие ʺцисʺ и ʺтрансʺ ориентацией, или альтерантивно, ʺЕʺ и ʺZʺ ориентациями. Примеры включают, но не ограничены до, этиленилен или винилен (-СН=СН-), аллил (-СН₂СН=СН-), и т.п.

Термин ʺалкинилʺ относится к линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу из двух-восьми атомов углерода (С₂-С₈) с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, т.е. , углерод-углерод, sp тройной связью, где алкениленовый радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителей, описанных здесь. Примеры включают, но не ограничены до, этинил (-С≡СН), пропинил (пропаргил, -СН₂С≡СН), и т.п.

Термин ʺалкиниленʺ относится к линейному или разветвленному дивалентному углеводородному радикалу из двух-восьми атомов углерода (С₂-С₈) с по меньшей мере одним участком ненасыщенности, т.е. , углерод-углерод, sp тройной связью, где алкениленовый радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителей, описанных здесь. Примеры включают, но не ограничены до, этинилен (-С≡С-), пропинилен (пропаргилен, -СН₂С≡С-), и т.п..

Термины ʺкарбоциклʺ, ʺкарбоциклилʺ, ʺкарбоциклическое кольцоʺ и ʺциклоалкилʺ относятся к моновалентному неароматическому, насыщенному или частично насыщенному кольцу, обладающему от 3 до 12 атомов углерода (С₃-С₁₂) в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, обладающие от 7 до 12 атомами могут быть организованы в виде, например, бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систем, и бициклические карбоциклы, обладающие 9-10 кольцевыми атомами могут быть организованы в виде бицикло[5,6] или [6,6] систем, или в виде мостиковых систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Спиро остатки также входят в понятие данного термина. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничены до, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п. Карбоциклические группы возможно независимо замещены одним или более заместителями, описанными здесь.

ʺАрилʺ означает моновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода (С₆-С₂₀) образованный удалением одного атома водорода от одиночного атома углерода из исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы показаны в формулах примеров как ʺArʺ. Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничены до, радикалы, образованные из бензола (фенил), замещенные бензолы, нафтален, антрацен, бифенил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафтален, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, и т.п. Арильные группы возможно независимо замещены одним или более заместителями, описанными здесь.

ʺАриленʺ означает двухвалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода, (С₆-С₂₀), полученный удалением двух атомов водорода от двух кольцевых атомов углерода исходной ароматической системы. Некоторые ариленовые группы представлены в структурах примеров как ʺArʺ. Арилен включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные ариленовые группы включают, без ограничения, радикалы, полученные из бензола (фенилен), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенилена, инденилена, инданилена, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и другие. Ариленовые группы являются возможно замещенными одним или более заместителями, описанными здесь.

Термин ʺгетероциклʺ, ʺгетероциклилʺ и ʺгетероциклическое кольцоʺ используются здесь взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. имеющему одну или несколько двойных и/или тройных связей в кольце) карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 20 атомов в кольце, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, где один или несколько кольцевых атомов возможно замещены независимо одним или более заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может быть моноциклом, содержащим от 3 до 7 кольцевых атомов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Ρ и S) или бициклом, содержащим от 7 до 10 кольцевых атомов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из Ν, О, Ρ и S), например: бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы. Гетероциклы описаны у Paquette, Leo Α.; ʺPrinciples of Modern Heterocyclic Chemistryʺ (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; ʺThe Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs((John Wiley & Sons, New York, 1950 по настоящее время), в частности выпуски 13, 14, 16, 19 и 28, а также в J. Am. Chem. Soc. (1960). ʺГетероциклилʺ включает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, без ограничения, морфолин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил, S-диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-ил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, пиперидонил, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазипинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3H-индолил хинолизинил и N-пиридил мочевину. Спиро остатки также входят в объем этого определения. Примеры гетероциклических групп, в которых два кольцевых атома замещены оксо (=О) остатками представляют собой пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы в данном описании, возможно замещены независимо одним или более заместителями, описанными здесь.

Термин ʺгетероарилʺ обозначает одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одно из которых является ароматическим) из 5-20 атомов, содержащих один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы возможно независимо замещены одним или более заместителями, описанными здесь.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть присоединены по углероду (углерод-связанные) или по азоту (азот- связанный), где такое возможно. В качестве примера, без ограничения, углерод-связанные гетероциклы или гетероарилы присоединены по положениям 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положениям 3, 4, 5 или 6 пиридазина, по положениям 2, 4, 5 или 6 пиримидина, по положениям 2, 3, 5 или 6 пиразина, по положениям 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, по положениям 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, по положениям 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, по положениям 2 или 3 азиридина, по положениям 2, 3 или 4 азетидина, по положениям 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положениям 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

В качестве примера, а не ограничения, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы присоединены в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролин-3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.

Термины ʺлечитьʺ и ʺлечениеʺ относятся как к терапевтическому лечению, так и профилактическим или превентивным мерам, при которых у объекта предотвращают или замедляют (уменьшают) нежелательные физиологические изменения или нарушения, такие как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения благоприятные или желаемые клинические результаты включают в себя, без ограничения, облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизирование (т.е. не ухудшение) состояния болезни, задержка или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение состояния заболевания и ремиссию (частичную или полную), как обнаруживаемые, так и не обнаруживаемые. ʺЛечениеʺ может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемым выживанием, при котором не получают лечения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, которые уже обладают состоянием или расстройством, а также предрасположенных к состоянию или расстройству, или тех, у кого состояние или расстройство должно быть предотвращено.

Фраза ʺтерапевтически эффективное количествоʺ означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояния или расстройство, (ii) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или задерживает начало одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного здесь. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать число раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; подавлять, в некоторой степени, рост опухоли и/или облегчать до некоторой степени один или более симптомов, связанных с раком. В зависимости от степени, с которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, она может быть цитостатической и/или цитотоксической. В случае лечения рака эффективность может быть измерена, например, посредством оценки времени до прогрессирования заболевания (ТТР) и/или определения степени ответа (RR).

Термин «рак» относится к или описывает физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. «Опухоль» включает одну или больше раковых клеток. Примеры рака включают, без ограничения, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию или лимфоидные злокачественные образования. Более конкретно, примеры таких опухолей включают плоскоклеточный рак (например, плоскоклеточный рак эпителия), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточную карциному легкого (NSCLC), аденокарциному легких и плоскоклеточный рак легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак желудка или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, толстой кишки, рак прямой кишки, рак толстой и подвздошной кишок, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почек, ренальный рак, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, рак полового члена, а также рак головы и шеи.

ʺХимиотерапевтическое средствоʺ представляет собой химическое соединение, используемое для лечения рака, независимо от механизма действия. Химиотерапевтические средства включают следующие классы, без ограничения: алкилирующие агенты, антиметаболиты, веретенный яд растительных алкалоидов, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназ. Химиотерапевтические средства включают соединения, используемые в «целевой терапии» и традиционной химиотерапии. Примеры химиотерапевтических средств включают: эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Доцетаксел (Таксотер®, Sanofi-Aventis), 5-FU (фторурацил, 5-фторурацил, CAS №51-21-8), гемцитабин (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS №391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-диамин, дихлорплатина (II), CAS №15663-27-1), карбоплатин (CAS No 41575-94-4), паклитаксел (таксол®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), трастузумаб (Герцептин®, Genentech), темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло[4.3.0]нона-2,7,9-триен-9-карбоксамид, CAS №85622-93-1, TEMODAR®, ТЕМОДАЛ®, Schering Plough), тамоксифен ((Z)-2-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) и доксорубицин (ADRIAMYCIN®), Akti - 1/2, HPPD и рапамицин.

Дополнительные примеры химиотерапевтических средств включают: оксалиплатин (Элоксатин®, Sanofi), бортезомибом (VELCADE®, Millennium Pharm), сутент (сунитиниб®, SU 11248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниба мезилат (Gleevec®, Novartis), XL-518 (MEK ингибитор, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (МЕК ингибитор, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фулвестрант (Faslodex®, AstraZeneca), лейковорин (фолиевая кислота), рапамицин (сиролимус, Rapamune®, Wyeth), аналог рапамицина, mTOR ингибитор, такой как эверолимус, MEK ингибитор (GDC-0973), Bcl-2 ингибитор, такой как навитоклакс, (АВТ-263) или АВТ-199), лапатиниб (Tykerb®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (Сарасар™, SCH 66336, Schering Plough), сорафениб (Нексавар®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), иринотекан (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), типифарниб (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (свободная от кремофора), композиции наночастиц паклитаксела с инженерным альбумином (American Pharmaceutical Partners,, Schaumberg, II), вандетаниб (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), хлорамбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), темсиролимус (Torisel®, Wyeth), пазопаниб (GlaxoSmithKline), канфосфамид (TELCYTA®, Telik), тиотепа и циклофосфамид (CYTOXAN®, NEOSAR®); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин, СС-1065 (включая его адозелезин, карзелезин и бизелезин синтетические аналоги), криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; мустины, такие как хлорамбуцил, хломафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтаминоксида гидрохлорид, мельфалан, новембехин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, калихеамицин гамма1I, калихеамицин омегаI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); динемицин, динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые хромофоры энедииновых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, морфолино-доксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, неморубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ), аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренергетики, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такой как фолиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; эльформитин; ацетат эллиптиния; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидайнин; майтанзиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофилиновая кислота, 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® комплекс полисахаридов (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманиум; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2ʺ-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно Т-2 токсин, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (ʺAra-Сʺ); циклофосфамид; тиотепа; 6-тиогуанин, меркаптопурин, метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорельбин (Navelbine®); новантрон; тенипозид; эдатрексат; даунорубицин, аминоптерин; капецитабин (XELODA®, Roche); ибандронат, СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота и их фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанных выше.

Также включенными в определение «химиотерапевтический агент» являются: (i) анти-гормональные препараты, которые действуют, регулируя или ингибируя действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецептора эстрогена (СМРЭ), включая, например, тамоксифен (в том числе NOLVADEX®; тамоксифена цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (цитрат торемифина), (ii), ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, регулирующий выработку эстрогена в надпочечниках, таких как, например, 4 (5)-имидазолы, аминоглютетимид, MEGASE® (мегестролацетат), аромазина® (экземестан, Pfizer), форместатин, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и Аримидекс® (анастрозол; AstraZeneca), (iii), антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин, а также троксацитабин (1,3-диоксолан нуклеозид цитозиновый аналог), (iv), ингибиторы протеинкиназы, такие как ингибиторы MEK (WO 2007/044515); (v) ингибиторы липидкиназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности те, которые ингибируют экспрессию генов сигнальных путей, вовлеченных в аберрантную пролиферацию клеток, например, PKC-альфа, Ralf и H-Ras, такие как облимерсен (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF