Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к композициям на основе липидов, в частности к композициям на основе липида/поверхностно-активного вещества для перорального введения связанных с циклофилином неиммуносупрессорных циклоспоринов, в частности композициям, содержащим алиспоривир в качестве активного средства.

В РСТ/ЕР 2004/009804, WO 2005/021028 или WO 2006/071619 описаны неиммуносупрессорные циклоспорины, которые связаны с циклофилином и для которых было обнаружено, что они обладают ингибирующим действием на вирус гепатита С (HCV). Алиспоривир (Debio-025) представляет собой ингибитор циклофилина (Cyp), и его способ действия в качестве средства против HCV заключается в ингибировании белков хозяина, в частности циклофилина А, которые непосредственно вовлечены в репликацию HCV.

Циклоспорины умеренно растворимы в воде и, таким образом, их трудно составлять в коммерчески доступные составы. Предконцентраты микроэмульсий, такие как составы на основе липида/поверхностно-активного вещества, состоящие из гидрофильной фазы, липофильной фазы и слаборастворимых в воде лекарственных средств, таких как циклоспорин А, описаны, например, в патентной заявке Великобритании №2222770 А (равноценной DE-A-3930928).

Предоставление лекарственных форм, которые могут содержать циклоспорины в достаточно высокой концентрации для обеспечения подходящего применения и получения соответствующей экспозиции у людей, представляет дополнительную трудность формулирования циклоспоринов. Кроме того, перенасыщенные составы, как правило, являются нежелательными вследствие их непредсказуемой стабильности.

Сущность изобретения

Неожиданно выявлено, что в зависимости от состава содержание воды, варьирующее от 2% до 15% по массе композиции, является необходимым для получения термодинамически стабильных, неперенасыщенных составов алиспоривира с высокой нагрузкой лекарственного средства приблизительно от 15 приблизительно до 20% по массе композиции.

В соответствии с настоящим изобретением был обнаружен особенно стабильный предконцентрат. Конкретно фармацевтические композиции на основе липида/поверхностно-активного вещества со слаборастворимыми в воде лекарственными средствами, такими как алиспоривир, содержащие высокую нагрузку лекарственного средства приблизительно от 15 приблизительно до 20% по массе композиции, получают с использованием воды приблизительно от 2% приблизительно до 15% по массе композиции. В противоположность тому, как указано в данной области, такие композиции при практическом осуществлении можно получать как содержащие воду в качестве основного компонента.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции на основе липида/поверхностно-активного вещества, содержащей алиспоривир, несущую среду, содержащую липофильный компонент, поверхностно-активное вещество, гидрофильный компонент и воду.

Алиспоривир может находиться в аморфной или кристаллической форме и может включать любые его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно предназначены для перорального введения, но могут быть подходящими для буккального, легочного, местного, ректального или вагинального введения.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения описан предконцентрат, такой как состав на основе липида/поверхностно-активного вещества, содержит алиспоривир, липофильный компонент, поверхностно-активное вещество, гидрофильный компонент и воду.

Фармацевтическая композиция в форме предконцентрата, такого как состав на основе липида/поверхностно-активного вещества, содержит активное средство, как определено в настоящем описании, и способно образовывать коллоидные структуры при разбавлении водной средой, например водой или желудочными соками. Коллоидные структуры предпочтительно представляют собой капли жидкости, где капли жидкости находятся в диапазоне размера эмульсии или диапазоне размера микроэмульсии.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к содержащей алиспоривир фармацевтической композиции для введения нуждающемуся в этом индивидууму, где фармацевтическая композиция находится в форме предконцентрата, такого как состав на основе липида/поверхностно-активного вещества.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к эмульсии или микроэмульсии, содержащей алиспоривир в качестве активного средства, несущую среду, которая содержит липофильный компонент, поверхностно-активное вещество, гидрофильный компонент и воду.

Коллоидные структуры микроэмульсии или эмульсии образуются спонтанно или по существу спонтанно, когда компоненты композиции по изобретению приводят в контакт с водной средой, например, простым встряхиванием рукой в течение короткого периода времени, например в течение 10 секунд. Композиции по изобретению являются кинетически стабильными, например, в течение по меньшей мерее 15 минут, или до 4 часов, или даже до 24 часов, или дольше.

Краткое описание чертежей

Фигуры 1, 2 и 3 представляют собой графики, которые иллюстрируют влияние воды на равновесную растворимость различных составов, содержащих алиспоривир в соответствии с примерами.

На фигуре 4 представлено влияние воды, этанола и глицерина, и их взаимодействий на равновесную растворимость сольвата этанола DEB025 в составе в соответствии с примером А1.

Подробное описание изобретения

Липофильный компонент содержит одно или более липофильных веществ. Гидрофильный компонент содержит одно или более гидрофильных веществ. Поверхностно-активное вещество содержит одно или более поверхностно-активных веществ.

Композиции по изобретению могут содержать ряд добавок, включая антиоксиданты, противомикробные средства, ингибиторы ферментов, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, подсластители и дополнительные компоненты, такие как компоненты, описанные в Fiedler Н.Р. "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 5^th revised and expanded edition (2002). Эти добавки подходящим способом растворяют в несущей среде.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции предпочтительно в форме предконцентрата, такого как состав на основе липида/поверхностно-активного вещества, для перорального введения, содержащей:

1) алиспоривир в количестве приблизительно от 15% приблизительно до 20% по массе композиции,

2) липофильный компонент,

3) поверхностно-активное вещество,

4) гидрофильный компонент и

5) воду в количестве приблизительно от 2% приблизительно до 15% по массе композиции, предпочтительно приблизительно от 4% приблизительно до 10% по массе композиции.

Липофильный компонент выбран из группы, состоящей из сложных моноэфиров глицерина и C₆-C₁₄ жирных кислот, смеси моно- и диглицеридов C₆-C₁₈ жирных кислот, сложных диэфиров глицерина и C₆-C₁₈ жирных кислот, триглицерида жирных кислот со средней длиной цепи, сложных моноэфиров глицерина и C₁₆-C₁₈ жирных кислот, смешанных моно-, ди-, триглицеридов, ацетилированных моноглицеридов (С18), сложных моноэфиров пропиленгликоля и жирных кислот, сложных моно- и диэфиров пропиленгликоля и жирных кислот, диэфиров пропиленгликоля, пропиленгликольмоноацетата и пропиленгликольдиацетата, переэтерифицированных этоксилированных растительных масел, сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, этерифицированных соединений жирной кислоты и первичных спиртов, триацетата глицерина или (1,2,3)-триацетина, ацетилтриэтилцитрата, трибутилцитрата или ацетилтрибутилцитрата, сложных эфиров полиглицерина и жирных кислот, простого эфира PEG и жирного спирта, жирных спиртов и жирных кислот, токоферола и его производных (например, ацетата), фармацевтически приемлемых масел, простых эфиров или сложных эфиров алкиленполиола, углеводородов, сложных эфиров этиленгликоля, сложных эфиров пентаэритриола и жирных кислот и простых эфиров полиалкиленгликоля.

Поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из продуктов реакции природного или гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложных эфиров полиоксиэтилена и жирных кислот, сополимеров и блок-сополимеров или полоксамеров полиоксиэтилена-полиоксипропилена, моноэфиров полиоксиэтилена насыщенной С₁₀-С₂₂ жирной кислоты, алкиловых простых эфиров полиоксиэтилена, алкилсульфатов и алкилсульфонатов натрия и алкиларилсульфонатов натрия, растворимых в воде сложных эфиров токоферилполиэтиленгликоля и янтарной кислоты (TPGS), сложных эфиров полиглицерина и жирных кислот, простых эфиров или сложных эфиров алкиленполиола, сложных эфиров полиэтиленгликольглицерина и жирных кислот, стеролов и их производных, переэтерифицированных полиоксиэтилированных глицеридов каприловой-каприновой кислоты, сложных эфиров сахаров и жирных кислот, PEG простых эфиров и стеролов, диоктилнатрийсульфосукцината, фосфолипидов, солей жирных кислот, сульфатов и сульфонатов жирных кислот, солей ацилированных аминокислот, среднецепочечных или длинноцепочечных, например C₆-C₁₈, алкиламмонийных солей.

Гидрофильный компонент выбран из группы, состоящей из сложных эфиров полиэтиленгликольглицерина и C₆-C₁₀ жирных кислот, N-алкилпирролидона, бензилового спирта, триэтилцитрата, полиэтиленгликолей, этанола, транскутола (С₂Н₅-[О-(СН₂)₂]₂-ОН), гликофурола (также известного как простой эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля), 1,2-пропиленгликоля, диметилизосорбида (арласолв), триэтиленгликоля, этилацетата, глицерина, сорбита и этиллактата.

Гидрофильный компонент также может представлять собой, но не обязательно должен им являться, растворитель для лекарственного вещества. Гидрофильные компоненты с амфифильной природой могут функционировать как совместные поверхностно-активные вещества, несмотря на то что их, как правило, не рассматривают в качестве поверхностно-активных веществ вследствие их способности дополнительно уменьшать поверхностное натяжение ниже уровня, получаемого с поверхностно-активными веществами. Как правило, гидрофильные компоненты, которые также являются совместными поверхностно-активными веществами для алиспоривира, включают, например, этанол, глицерин или сорбит, предпочтительно этанол или глицерин.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, как определено выше, и где вода содержится в количестве приблизительно от 4 приблизительно до 5% по массе композиции.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей алиспоривир в количестве приблизительно от 19% приблизительно до 20% по массе композиции, и вода содержится в количестве приблизительно от 4% приблизительно до 5% по массе композиции.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей алиспоривир в количестве приблизительно от 19% приблизительно до 20% по массе композиции, воду в количестве приблизительно от 2% приблизительно до 15%, предпочтительно приблизительно от 2% приблизительно до 5% по массе композиции и гидрофильный компонент в количестве приблизительно от 5% приблизительно до 25%, предпочтительно подходящие гидрофильные компоненты включают, например, этанол и/или полиэтиленгликоль.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции предпочтительно в форме предконцентрата, такого как состав на основе липида/поверхностно-активного вещества, для перорального введения, содержащей:

1) алиспоривир в количестве приблизительно от 15% приблизительно до 20% по массе композиции,

2) липофильный компонент,

3) поверхностно-активное вещество,

4) полиэтиленгликоль и

5) воду в количестве приблизительно от 2% приблизительно до 10% по массе композиции.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции предпочтительно в форме предконцентрата, такого как состав на основе липида/поверхностно-активного вещества, для перорального введение, содержащей:

1) алиспоривир в количестве приблизительно от 15% приблизительно до 20% по массе композиции,

2) липофильный компонент,

3) поверхностно-активное вещество,

4) гидрофильный компонент и полиэтиленгликоль и

5) воду в количестве приблизительно от 2% приблизительно до 10% по массе композиции.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции предпочтительно в форме предконцентрата, такого как состав на основе липида/поверхностно-активного вещества, для перорального введения, содержащей:

1) алиспоривир в количестве приблизительно от 19% приблизительно до 20% по массе композиции,

2) липофильный компонент,

3) поверхностно-активное вещество,

4) этанол и

5) воду в количестве приблизительно от 4% приблизительно до 5% по массе композиции.

Композиции по настоящему изобретению содержат гидрофильный компонент или гидрофильную фазу.

Подходящие гидрофильные соединения или компоненты включают:

1) Сложные эфиры полиэтиленгликольглицерина и С₆-С₁₀ жирных кислот

Сложный эфир жирных кислот может включать сложные моно- и/или ди-, и/или триэфиры жирных кислот. Он необязательно включает насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты с длиной цепи, например, от C₈-С₁₀. Полиэтиленгликоли могут содержать, например, от 5 до 10 [СН₂-СН₂-О] звеньев, например 7 звеньев. Конкретно подходящий сложный эфир жирной кислоты представляет собой полиэтиленгликоль(7)глицерилмонококоат, который является коммерчески доступным, например, под товарным наименованием Cetiol^® НЕ, например, от Henkel KGaA. Cetiol^® НЕ имеет D. (20°) 1,05, кислотное число менее 5, число омыления приблизительно 95, гидроксильное число приблизительно 180 и йодное число менее 5 (Н. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 410) или Lipestrol E-810.

2) N-алкилпирролидон

Особенно подходящим является, например, N-метил-2-пирролидон, например, как коммерчески доступный под товарным наименованием Pharmasolve™, например, от International Specialty Products (ISP). N-метилпирролидон характеризуется следующими дополнительными характеризующими параметрами: молекулярная масса 99,1, D.²⁵ 1,027-1,028, чистота (как % площади GC) (включая изомеры метила) не менее 99,85% (Н. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1303, информация производителя).

3) Бензиловый спирт

Это соединение является коммерчески доступным, например, от Merck, или его можно получать перегонкой бензилхлорида с карбонатом калия или натрия. Бензиловый спирт характеризуется следующими дополнительными характеризующими параметрами: молекулярная масса 108,14, D. 1,043-1,049, n_D 1,538-1,541. (Н. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 301; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3^rd edition loc. cit., page 41).

4) Триэтилцитрат

Это соединение можно получать, этерифицируя лимонную кислоту и этанол. Триэтилцитрат является коммерчески доступным, например, под товарным наименованием Citroflex^®2, или фармацевтической категории под наименованием TEC-PG/N, например, от Morflex Inc. Особенно подходящим является триэтилцитрат, молекулярная масса которого составляет 276,3, удельная плотность 1,135-1,139, показатель преломления 1,439-1,441, вязкость (25°) 35,2 мПа⋅с, содержание (безводная основа) 99,0-100,5%, содержание воды не более 0,25% (Fiedler, Н.P., loc. cit., vol 1, page 446; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", loc. cit., page 573).

5) Полиэтиленгликоли, например полиэтиленгликоль 400 (PEG400), полиэтиленгликоль 300 (PEG300).

6) Этанол

Другие подходящие гидрофильные соединения включают транскутол (С₂Н₅-[О-(СН₂)₂]₂-ОН), гликофурол (также известный как простой эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля), 1,2-пропиленгликоль, диметилизосорбид (арласолв), триэтиленгликоль, этилацетат и этиллактат.

Гидрофильный компонент может составлять от 5 до 60% по массе композиции по изобретению, например от 10 до 50%, предпочтительно от 10 до 40% по массе, более предпочтительно приблизительно от 10 приблизительно до 30% по массе, наиболее предпочтительно приблизительно 20% по массе.

Гидрофильный компонент может содержать один компонент или смесь двух или более гидрофильных компонентов. Соотношение основного гидрофильного компонента к гидрофильному совместно используемому компоненту, как правило, составляет приблизительно от 0,5:1 приблизительно до 2:1.

Композиции по изобретению содержат липофильный компонент или липофильную фазу. Липофильный компонент предпочтительно характеризуется низким значением HLB менее 10, например до 8.

Подходящие липофильные компоненты включают:

1) Сложные моноэфиры глицерина и C₆-C₁₄ жирных кислот

Эти соединения можно получать этерификаций глицерина растительным маслом с последующей молекулярной перегонкой. Моноглицериды, пригодные для использования в композициях по изобретению, включают как симметричные (т.е. β-моноглицериды), так и асимметричные моноглицериды (α-моноглицериды). Они также включают как однородные глицериды (в которых компонент жирных кислот состоит преимущественно из одной жирной кислоты), так и смешанные глицериды (т.е. в которых жирнокислый компонент состоит из различных жирных кислот). Жирнокислый компонент может включать насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты с длиной цепи, например, от C₈-C₁₄. Особенно подходящими являются моноглицериды каприловой или лауриновой кислоты, которые являются коммерчески доступными, например, под товарными наименованиями Imwitor^® 308 или Imwitor® 312 соответственно, например, от Sasol. Например, Imwitor® 308 содержит по меньшей мере 80% моноглицеридов, и он характеризуется следующими дополнительными характеризующими параметрами: свободный глицерин не более 6%, кислотное число не более 3, число омыления 245-265, йодное число не более 1, содержание воды не более 1%. Как правило, он содержит 1% свободного глицерина, 90% моноглицеридов, 7% диглицеридов, 1% триглицеридов (Н. Fiedler, loc. cit., volume 1, page 906). Дополнительный пример представляет собой Capmul MCM С8 от Abitec Corporation.

2) Смеси моно- и диглицеридов C₆-C₁₈ жирных кислот

Эти соединения могут включать как симметричные (т.е. β-моноглицериды и α,α¹-диглицериды), так и асимметричные моно- и диглицериды (т.е. α-моноглицериды и α,β-диглицериды) и их ацетилированные производные. Они также включают как однородные глицериды (в которых жирнокислый компонент состоит преимущественно из одной жирной кислоты), так и смешанные глицериды (т.е. в которых жирнокислый компонент состоит из различных жирных кислот) и любые их производные с молочной или лимонной кислотой. Жирнокислый компонент может включать насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты с длиной цепи, например, от С₈-С₁₀. Особенно подходящими являются смешанные моно- и диглицериды каприловой и каприновой кислоты, такие как коммерчески доступные, например, под товарным наименованием Imwitor® 742 или Imwitor 928, например, от Sasol. Например, Imwitor® 742 содержит по меньшей мере 45% моноглицеридов, и он характеризуется следующими дополнительными характеризующими параметрами: свободный глицерин не более 2%, кислотное число не более 2, число омыления 250-280, йодное число не более 1, содержание воды не более 2% (Н. Fiedler, loc. cit., vol 1, page 906). Другие подходящие смеси содержат моно-/диглицериды каприловой/каприновой кислоты в глицерине, такие как известные и коммерчески доступные, например, под товарным наименованием Capmul^® MCM, например, от Abitec Corporation. Capmul^® МСМ характеризуется следующими дополнительными характеризующими параметрами: кислотное число не более 2,5, альфа-моно (в виде олеата) не менее 80%, свободный глицерин не более 2,5%, йодное число не более 1, распределение по длине макромолекулярных цепей: капроновая кислота (С6) не более 3%, каприловая кислота (С8) не менее 75%, каприновая кислота (С10) не менее 10%, лауриновая кислота (С12) не более 1,5%, влажность (по Карлу Фишеру) не более 0,5% (информация производителя). Подходящие примеры моно-/диглицеридов с дополнительной дериватизацией молочной или лимонной кислотой представляют собой такие, как представленные на рынке под товарными наименованиями Imwitor 375, 377 или 380 от Sasol. Кроме того, жирнокислый компонент может содержать насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты с длиной цепи, например, от C₁₆-C₁₈. Подходящий пример представляет собой Tegin^® О (глицерилолеат), характеризующийся следующими дополнительными характеризующими параметрами: содержание моноглицерида 55-65%, перекисное число не более 10, содержание воды не более 1%, кислотное число не более 2, йодное число 70-76, число омыления 158-175, свободный глицерин не более 2%, (информация производителя).

3) Сложные диэфиры глицерина и C₆-C₁₈ жирных кислот

Эти соединения могут включать симметричные (т.е. α,α¹-диглицериды) и асимметричные диглицериды (т.е. α,β-диглицериды) и их ацетилированные производные. Они также могут включать как однородные глицериды (в которых жирнокислый компонент преимущественно состоит из одной жирной кислоты), так и смешанные глицериды (т.е. в которых жирнокислый компонент состоит из различных жирных кислот) и любые их ацетилированные производные. Жирнокислый компонент может включать насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты с длиной цепи от C₆-C₁₈, например С₆-C₁₆, например C₈-С₁₀, например C₈. Особенно подходящими являются каприловые диглицериды, которые являются коммерчески доступными, например, под товарным наименованием Sunfat^® GDC-S, например, от Taiyo Kagaku Co., Ltd. Кислотное число Sunfat^® GDC-S составляет приблизительно 0,3, содержание диглицерида приблизительно 78,8% и содержание моноэфира приблизительно 8,9.

4) Триглицерид среднецепочечных жирных кислот

Эти соединения могут включать триглицериды насыщенной жирной кислоты, содержащей от 6 до 12, например от 8 до 10 атомов углерода. Подходящие триглицериды среднецепочечной жирной кислоты являются такими, которые известны и коммерчески доступны под товарными наименованиями Acomed^®, Myritol^®, Captex^®, Neobee^®M 5 F, Miglyol^®810, Miglyol^®812, Miglyol^®818, Mazol^®, Sefsol^®860, Sefsol®870, где Miglyol®812 является наиболее предпочтительным. Miglyol®812 представляет собой фракционированное кокосовое масло, содержащее триглицериды каприловой-каприновой кислоты и имеющее молекулярную массу приблизительно 520 Дальтон. Композиция жирной кислоты = С₆ не более приблизительно 3%, C₈ приблизительно от 50 до 65%, С₁₀ приблизительно от 30 до 45%, C₁₂ не более 5%, кислотное число приблизительно 0,1, число омыления приблизительно от 330 до 345, йодное число не более 1. Miglyol®812 является доступным от Condea. Neobee^®M 5 F представляет собой фракционированный триглицерид каприловой-каприновой кислоты, получаемый из кокосового масла, кислотное число не более 0,2, число омыления приблизительно от 335 до 360, йодное число не более 0,5, содержание воды не более 0,15%, D.²⁰ 0,930-0,960, n_D²⁰ 1,448-1,451 (информация производителя). Neobee^®M 5 F является доступным от Stepan Europe. Дополнительный пример представляет собой Miglyol 829, дополнительно содержащий сложные эфиры с янтарной кислотой.

5) Сложные моноэфиры глицерина и C₁₆-C₁₈ жирных кислот

Эти соединения можно получать этерификацией глицерина растительным маслом с последующей молекулярной перегонкой. Пригодные для использования в композициях по изобретению моноглицериды включают как симметричные (т.е. β-моноглицериды), так и асимметричные моноглицериды (α-моноглицериды). Они также включают как однородные глицериды (в которых жирнокислый компонент состоит преимущественно из одной жирной кислоты), так и смешанные глицериды (т.е. в которых жирнокислый компонент состоит преимущественно из различных жирных кислот). Жирнокислый компонент может включать насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты с длиной цепи, например, от C₁₆-C₁₈. Подходящие примеры включают GMOrphic от Eastman, Rylo MG20 перегнанный моноглицерид от Danisco Ingredients, или Monomuls 90-018 от Henkel. Например, GMOrphic^®-80 (глицерилмоноолеат) характеризуется следующими дополнительными характеризующими параметрами: содержание моноглицерида не менее 94%, содержание С18:1 не менее 75%, перекисное число не более 2,5, С18:2+С18:3 не более 15%, С16:0+С18:0+С20:0 не более 10%, содержание воды не более 2%, кислотное число не более 3, йодное число 65-75, число омыления 155-165, свободный глицерин не более 1%, гидроксильное число 300-330 (информация производителя).

6) Смешанные моно-, ди- и триглицериды

Эти соединения могут включать смешанные моно-, ди-, триглицериды, которые являются коммерчески доступными под товарным наименованием Maisine® от Gattefosse. Они представляют собой продукты переэтерификации кукурузного масла и глицерина. Такие продукты преимущественно состоят из моно-, ди- и триглицеридов линолевой и олеиновой кислот совместно с незначительными количествами моно-, ди- и триглицеридов пальмитиновой и стеариновой кислот (где кукурузное масло само по себе состоит из приблизительно 56% по массе линолевой кислоты, 30% олеиновой кислоты, компонентов приблизительно 10% пальмитиновой и приблизительно 3% стеариновой кислот). Физические характеристики являются следующими: свободный глицерин не более 10%, моноглицериды приблизительно 40%, диглицериды приблизительно 40%, триглицериды приблизительно 10%, содержание свободной олеиновой кислоты приблизительно 1%. Дополнительные физические характеристики являются следующими: кислотное число не более 2, йодное число 85-105, число омыления 150-175, содержание неорганических кислот = 0. Содержание жирных кислот для Maisine® составляет, как правило: пальмитиновая кислота приблизительно 11%, стеариновая кислота приблизительно 2,5%, олеиновая кислота приблизительно 29%, линолевая кислота приблизительно 56%, другие приблизительно 1,5% (Н. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1079; информация производителя).

Смешанные моно-, ди-, триглицериды предпочтительно содержат смеси моно-, ди- и триглицеридов от С₈ до С₁₀ или С₁₂-₂₀ жирных кислот, в частности смешанные моно-, ди- и триглицериды C₁₆-₁₈ жирных кислот. Жирнокислый компонент смешанных моно-, ди- и триглицеридов может содержать остатки насыщенных и ненасыщенных жирных кислот. Однако предпочтительно они преимущественно состоят из остатков ненасыщенных жирных кислот, в частности остатков C₁₈ ненасыщенных жирных кислот. Подходящие смешанные моно-, ди-, триглицериды содержат по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 75%, более предпочтительно по меньшей мере 85% по массе моно-, ди- и триглицеридов C₁₈ ненасыщенных жирных кислот (например, линоленовой, линолевой и олеиновой кислоты). Подходящие смешанные моно-, ди-, триглицериды содержат по меньшей мере 20%, например приблизительно 15% или 10% по массе или менее, моно-, ди- и триглицеридов насыщенных жирных кислот (например, пальмитиновой и стеариновой кислоты). Смешанные моно-, ди- и триглицериды предпочтительно преимущественно состоят из моно- и диглицеридов, например, моно- и диглицериды составляют по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 70% от общей массы липофильной фазы или липофильного компонента. Более предпочтительно моно- и диглицериды составляют по меньшей мере 75% (например, приблизительно 80% или 85%) по массе липофильного компонента. Предпочтительно моноглицериды составляют приблизительно от 25 приблизительно до 50% от общей массы липофильного компонента смешанных моно-, ди-, триглицеридов. Более предпочтительно содержание моноглицеридов составляет приблизительно от 30 приблизительно до 40% (например, от 35 до 40%). Предпочтительно диглицериды составляют приблизительно от 30 приблизительно до 60% от общей массы липофильного компонента смешанных моно-, ди-, триглицеридов. Более предпочтительно содержание диглицеридов составляет приблизительно от 40 приблизительно до 55% (например, от 48 до 50%). Триглицериды соответственно составляют по меньшей мере 5%, но менее приблизительно 25% от общей массы липофильного компонента смешанных моно-, ди-, триглицеридов. Более предпочтительно содержание триглицеридов составляет приблизительно от 7,5 приблизительно до 15% (например, приблизительно от 9 до 12%). Смешанные моно-, ди-, триглицериды можно получать смешиванием отдельных моно-, ди- или триглицеридов в подходящей относительной пропорции. Однако обычно они содержат продукты переэтерификации растительных масел глицерином, например миндального масла, арахисового масла, оливкового масла, персикового масла, пальмового масла или предпочтительно кукурузного масла, подсолнечного масла или сафлорового масла и наиболее предпочтительно кукурузного масла. Такие продукты переэтерификации, как правило, получают, как описано в GB 2257359 или WO 94/09211. При получении мягких желатиновых капсул предпочтительно сначала удаляют некоторое количество глицерина для получения "партии продукта, по существу не содержащего глицерин". Очищенные продукты переэтерификации кукурузного масла и глицерина представляют собой, особенно подходящие смешанные моно-, ди- и триглицериды, далее в настоящем описании обозначаемые как "очищенное масло", и их получают способами, описанными в описании патента Великобритании GB 2257359 или международной патентной публикации WO 94/09211.

7) Ацетилированные моноглицериды (С18)

Эти соединения могут включать, например, Myvacet 9-45.

8) Сложные моноэфиры пропиленгликоля и жирных кислот

Жирнокислый компонент может включать насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты с длиной цепи, например, от C₈-C₁₂. Особенно подходящим является сложный моноэфир пропиленгликоля каприловой и лауриновой кислоты, такой как коммерчески доступный, например, под товарными наименованиями Sefsol^® 218, Capryol®90 или Lauroglycol®90, например, от Nikko Chemicals Co., Ltd. или Gattefosse, или Capmul PG-8 от Abitec Corporation. Например, Lauroglycol®90 характеризуется следующими дополнительными характеризующими параметрами: кислотное число не более 8, число омыления 200-220, йодное число не более 5, содержание свободного пропиленгликоля не более 5%, содержание сложного моноэфира не менее 90% (Н. Fiedler, loc. cit., vol 2, page 1025, информация производителя), Sefsol^® 218 характеризуется следующими дополнительными характеризующими параметрами: кислотное число не более 5, гидроксильное число 220-280.

9) Сложные моно- и диэфиры пропиленгликоля и жирных кислот

Эти соединения могут включать Lauroglycol FCC и Capryol PGMC.

10) Сложные диэфиры пропиленгликоля

Сложные диэфиры пропиленгликоля и жирных кислот, такие как пропиленгликольдикаприлат (который является коммерчески доступным под товарным наименованием Miglyol® 840, например, от Sasol, Н. Fiedler, loc. cit, volume 2, page 1130) или Captex 200 от Abitec Corporation.

11) Пропиленгликольмоноацетат и пропиленгликольдиацетат

12) Переэтерифицированные этоксилированные растительные масла

Эти соединения могут включать переэтерифицированные этоксилированные растительные масла, такие как масла, получаемые при реагировании различных природных растительных масел (например, кукурузного масла, маисового масла, касторового масла, косточкового масла, миндального масла, арахисового масла, оливкового масла, соевого масла, подсолнечного масла, сафлорового масла и пальмового масла или их смесей) с полиэтиленгликолями, средняя молекулярная масса которых составляет от 200 до 800, в присутствии подходящего катализатора. Эти способы описаны в описании патента США US 3288824, переэтерифицированное этоксилированное кукурузное масло является особенно предпочтительным.

Переэтерифицированные этоксилированные растительные масла известны и являются коммерчески доступными под товарным наименованием Labrafil^® (Н. Fiedler, loc. cit. vol 2, page 994). Примеры представляют собой Labrafil^® М 2125 CS (получаемый из кукурузного масла, и кислотное число которого составляет менее приблизительно 2, число омыления от 155 до 175, значение HLB от 3 до 4 и йодное число от 90 до 110), и Labrafil^® М 1944 CS (получаемый из косточкового масла, и кислотное число которого составляет приблизительно 2, число омыления от 145 до 175 и йодное число от 60 до 90). Также можно использовать Labrafil^® М 2130 CS (который представляет собой продукт переэтерификации C₁₂-₁₈глицерида и полиэтиленгликоля и температура плавления которого составляет приблизительно от 35 до 40°С, кислотное число менее приблизительно 2, число омыления от 185 до 200 и йодное число менее приблизительно 3). Предпочтительное переэтерифицированное этоксилированное растительное масло представляет собой Labrafil^® М 2125 CS, который можно получать, например, от Gattefosse, Saint-Priest Cedex, France.

13) Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот

Такие сложные эфиры могут включать, например, сложные моноэфиры сорбитана и С₁₂-₁₈ жирных кислот, или сложные триэфиры сорбитана С₁₂-₁₈ жирных кислот, являются коммерчески доступными под товарным наименованием Span®, например, от Uniqema. Особенно предпочтительный продукт этого класса представляет собой, например, Span^® 20 (сорбитан монолаурат) или Span® 80 (сорбитан моноолеат) (Fiedler, loc. cit., 2, p. 1571; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 511).

14) Этерифицированные соединения жирной кислоты и первичных спиртов

Эти соединения могут включать этерифицированные соединения жирной кислоты, содержащей от 8 до 20 атомов углерода, и первичного спирта, содержащего от 2 до 3 атомов углерода, например изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этиллинолеат, этилолеат, этилмиристат и т.д., где этерифицированное соединение линолевой кислоты и этанола является особенно предпочтительным, а также изопропилмирист и изопропилпальмитат.

15) Триацетат глицерина или (1,2,3)-триацетин

Можно получать этерификацией глицерина уксусным ангидридом. Триацетат глицерина является коммерчески доступным, например, как Priacetin® 1580 от Unichema International, или как триацетин Eastman™ от Eastman, или от Courtaulds Chemicals Ltd. Триацетат глицерина характеризуется следующими дополнительными характеризующими параметрами: молекулярная масса 218,03, D.^20,3 1,159-1,163, n_D²⁰ 1,430-1,434, содержание воды не более 0,2%, вязкость (25°) 17,4 мПа⋅с, кислотное число не более 0,1, число омыления приблизительно 766-774, содержание триацетина не менее 97%. (Н. Fiedler, loc. cit. vol 2, page 1720; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 534, информация производителя).

16) Ацетилтриэтилцитрат

Это соединение можно получать этерификацией лимонной кислоты и этанола с последующим ацетилированием уксусным ангидридом соответственно. Ацетилтриэтилцитрат является коммерчески доступным, например, под товарным наименованием Citroflex^® А-2, например, от Morflex Inc.

17) Трибутилцитрат или ацетилтрибутилцитрат

18) Сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот

Эти соединения содержат, например, от 2 до 10, например 6 глицериновых звеньев. Жирнокислый компонент может включать насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты с длиной цепи, например, от C₈-C₁₈. Особенно подходящим является, например, Plurol Oleique СС497 от Gattefosse с числом омыления 133-155 и числом омыления 196-244. Дополнительные подходящие сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот включают диглицерилмоноолеат (DGMO) и Hexaglyn-5-O, которые известны и являются коммерчески доступными, например, от Nikko Chemicals Co., Ltd.

19) Простой эфир PEG и жирного спирта

Это соединение может включать Brij 30™ полиоксиэтилен(4)лауриловый эфир.

20) Жирные спирты и жирные кислоты

Жирные кислоты можно получать гидролизом различных животных и растительных жиров или масел, таких как оливковое масло, с последующим выделением жидких кислот. Жирнокислый/спиртовой компонент может включать насыщенные и моно- или ди- ненасыщенные жирные кислоты/спирты с длинной цепи, например, от C₆-C₂₀. Особенно подходящими являются, например, олеиновая кислота, олеиловый спирт, линолевая кислота, каприновая кислота, каприловая кислота, капроновая кислота, тетрадеканол, додеканол или деканол. Олеиловый спирт является коммерчески доступным под товарным знаком HD-Eutanol^® V, например, от Henkel KGaA. Олеиловый спирт характеризуется следующими дополнительными характеризующими параметрами: кислотное число не более 0,1, гидроксильное число приблизительно 210, йодное число приблизительно 95, число омыления не более 1, D.²⁰ приблизительно 0,849, n_D²⁰ 1,462, молекулярная масса 268, вязкость (20°) приблизительно 35 мПа⋅с (информация производителя). Олеиновая кислота характеризуется следующими дополнительными характеризующими параметрами: молекулярная масса 282,47, D.²⁰ 0,895, n_D²⁰ 1,45823, кислотное число 195-202, йодное число 85-95, вязкость (25°) 26 мПа⋅с (Н. Fiedler, loc. cit., volume 2, page 1236; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2n