3-аминоциклопентанкарбоксамидные производные

3-аминоциклопентанкарбоксамидные производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым производным гидропирролопиррола, которые ингибируют активность синтетазы жирных кислот (FASN; также сокращенно обозначается FAS), к содержащим их фармацевтическим композициям, к способам их получения и к их применению в терапии для лечения рака.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Синтаза жирных кислот (FAS) является ключевым ферментом для эндогенного липогенеза и играет важную роль в модуляции ключевых промежуточных продуктов метаболизма липидов и углеводов в клетках. FAS интенсивно экспрессируется в тканях с высокой метаболической активностью (например, тканях печени, жировой ткани и тканях головного мозга), и есть все основания полагать, что FAS ингибитор будет вызывать благоприятные метаболические эффекты в периферических тканях. Кроме того, ингибирование FAS в гипоталамусе может приводить к уменьшенному потреблению пищи. В литературе были описаны неспецифические необратимые ингибиторы FAS церуленин и С-75, которые снижают уровни орексигенных нейропептидов и снижают потребление пищи.

FAS также интенсивно экспрессируется в себоцитах человека, клетках сальных желез, продуцирующих липиды. Акне является наиболее распространенным нарушением, которое вовлекает сальные железы. Патогенез агне вовлекает (сверх)продукцию липидов сальными железами и было описано, что ингибиторы FAS млекопитающих ингибируют продукцию кожного сала в себоцитах (US 2005/0053631). Акне не может развиваться без липидов кожного сала. Существует настоятельная медицинская потребность при лечении акне в лекарственных средствах, которые ингибируют продукцию кожного сала.

Поскольку синтез жирных кислот у бактерий является чрезвычайно важным для выживания клеток, то бактериальная FAS (синтаза II типа) рассматривается в качестве потенциальной мишени для антибактериальной терапии. В отличие от большинства других прокариот, синтаза жирных кислот в микобактериях функционирует в виде единственной высокомолекулярной, мультифункциональной пептидной цепи (синтаза I типа) относительно FAS млекопитающих. FAS микобактерий I типа была описана в качестве потенциальной мишени для антимикобактериальной терапии, например, лечения туберкулеза. Для одной трети мировой популяции, инфицированной бациллой туберкулеза, и развития штаммов Mycobacterium tuberculosis, резистентных ко многим лекарственным средствам, существует настоятельная медицинская потребность в новых лечениях туберкулеза. (Silvana С. Ngo, и др.: Inhibition of isolated Mycobacterium tuberculosis Fatty Acid Synthase I by Pyrazinamide Analogs; Antimicrobial agents and Chemotherapy 51,7 (2007) 2430-2435).

В последнее время, микродомены мембран органелл, которые богаты на сфингомиелин и холестерин (называемые "липидными рафтами") рассматриваются как действующие в качестве матрицы комплекса репликации вируса гепатита С (HCV) (F. Amemiya, и др.: Targeting Lipid Metabolism in the Treatment of Hepatitis С Virus Infection. The Journal of Infectious Diseases 197 (2008) 361-70). Следовательно, изменения липидного состава мембран и/или расположения может оказывать влияние на репликацию вируса. Действительно, было показано, что агенты, связанные с метаболизмом липидов, такие как полиненасыщенные жирные кислоты или ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины) оказывают влияние на репликацию генотипа 1 HCV (dto). Эти агенты могут ослаблять репликацию HCV путем разрушения липидных рафт, в соответствии с их фармакологическим действием. Альтернативный молекулярный механизм, возможно, ответственный за ингибирование репликации HCV, осуществляется посредством изменения локализации белков-хозяинов путем изменения заякоривания в липиды (S.М. Sagan, и др.: The influence of cholesterol and lipid metabolism on host cell structure and hepatitis С virus replication. Biochem. Cell Biol. 84 (2006) 67-79). В отличие от полиненасыщенных жирных кислот, добавление насыщенных жирных кислот или олеиновой кислоты к культивируемым клетках Sfil способствует РНК репликации HCV (S.В. Kapadia, F.V. Chisari: Hepatitis С virus RNA replication is regulated by host geranylgeranylation and fatty acids. PNAS 102 (2005) 2561-66). Согласующиеся с этими данными, было описано, что экспрессия синтазы жирных кислот повышена в клеточной линии гепатомы человека при HCV инфицировании (W. Yang, и др.: Fatty acid synthase is up-regulated during hepatitis С virus infection and regulates hepatitis С virus entry. Hepatology 48,5 (2008) 1396-1403). Кроме того, ингибирование биосинтеза жирных кислот с помощью TOFA (ингибитор ацетил-CoA карбоксилазы) или ингибиторов синтазы жирных кислот (церуленин, С75), приводит к снижению HCV продукции (dto).

Влияние активности синтазы жирных кислот (FAS) на репликацию вируса или инфицирование не ограничивается HCV, но также было описано для ВИЧ (D.Н. Nguyen, D.D. Taub: Targeting Lipids to Prevent HIV infection. Molecular Interventions 4,6 (2004) 318-320), Poliovirus (R. Guinea, L. Carrasco: Effects of Fatty Acids on Lipid Synthesis and Viral RNA Replication in Poliovirus-lnfected Cells. Virology 185 (1991) 473-476), вируса Эпштейна-Барра (Y. Li., и др.: Fatty acid synthase expression is induced by the Epstein-Barr virus immediate-early protein BRLF1 and is required for lytic viral gene expression. Journal of Virology 78,8 (2004) 4197-4206), папиломавируса человека (L. Louw, и др.: HPV-induced recurrent laryngeal papillomatosis: fatty acid role- players. Asia Рас J Clin Nutr 17 (S1) (2008) 208-211), вирусов Коксаки B3 (A. Rassmann, и др.: The human fatty acid synthase: A new therapeutic target for coxsackievirus B3-induced diseases? Antiviral Research 76 (2007) 150-158), вируса саркомы Рауса (H. Goldfine, et al.: Effects of inhibitors of lipid synthesis on the replication of Rous Sarcoma Virus. A specific effect of cerulenin on the processing of major non-glycosylated viral structural proteins. Biochimica et Biophysica Acta 512 (1978) 229-240), а также цитомегаловируса человека (HCMV), и вируса гриппа A (J. Munger, и др.: Systems-level metabolic flux profiling identifies fatty acid synthesis as a target for antiviral therapy. Nature Biotechnology 26 (2008) 1179-1186).

Взятые в совокупности, наблюдается возрастающее количество сведений о том, что активность FAS хозяинов играет решающую роль в вирусной инфекции и вирусной репликации, предполагая FAS в качестве мишени для антивирусной терапии. Экспрессия FAS значительно повышена при многих злокачественных новообразованиях и получены данные, свидетельствующие о том, что эффективный синтез жирных кислот необходим для выживания опухолевых клеток. Таким образом, ингибирование FAS рассматривается в качестве нового направления в онкологии (Expert Opin. Investig. Drugs 16,1 (2007)1817-1829).

Жирные кислоты играют важнейшую роль при многих клеточных процессах, включая строительные блоки для мембран, якоря для целевых мембранных белков, предшественники для синтеза липидных вторичных мессенджеров и в качестве среды для хранения энергии, Menendez JS and Lupu R, Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007). Жирные кислоты либо могут быть получены из пищи или могут быть синтезированы de novo из углеводных предшественников. Биосинтез последних катализируется мультифункциональной гомодимерной FAS. FAS синтезирует длинноцепочечные жирные кислоты путем использования ацетил-CoA в качестве праймера и Малонил Co-A в качестве донора 2 углерода, и NADPH в качестве восстанавливающих эквивалентов (Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acid synthase, 39: 1045-1053 (2004), Asturias FJ и др., Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005), Maier T, и др., Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 A Resolution, Science 311: 1258-1262 (2006).

Синтез жирных кислот de novo активен при эмбриогенезе и в эмбриональных легких, где жирные кислоты используются для получения легочного сурфактанта. У взрослых, большинство нормальных тканей человека преимущественно получают жирные кислоты из пищи. Следовательно, уровень липогенеза de novo и экспрессия липогенных ферментов является низкой, Weiss L, и др., Fatty-acid biosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, and organ distribution of fatty-acid synthase. Biological Chemistry Hoppe-Seyler 367(9):905-912 (1986). В отличие от этого, во многих опухолях синтез жирных кислот de novo осуществляется с высокой скоростью Medes G, и др, Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro, Can Res, 13:27-29, (1953). Сейчас было показано, что FAS сверхэкспрессируется при злокачественных новообразованиях различных типов, включая предстательную железу, яичники, ободочную кишку, эндометрий легкие, мочевой пузырь, желудок и почки Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cancer: new perspectives on its role in tumor biology, Nutrition; 16:202-208 (2000). Эта дифференциальная экспрессия и функционирование FAS в опухолях и нормальных тканях обеспечивает подход для лечения злокачественного новообразования с потенциальным существенным терапевтическим диапазоном.

Фармакологическое и опосредованное короткими интерферирующими РНК ингибирование FAS показало предпочтительное ингибирование пролиферации злокачественных клеток. Дополнительно, такие ингибиторы индуцируют апоптоз в раковых клетках in vitro и задерживают рост в опухолях человека на моделях мышиных ксенотрансплантатов in vivo, Menendez JS and Lupu R, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007). На основе всех этих данных, FAS рассматриваются как главная потенциальная мишень противоопухолевой интервенции

Задачей изобретения является обнаружение новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности тех, которые могут использоваться для приготовления лекарственных средств.

Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью.

Настоящее изобретение специфически относится к соединениям формулы I, которые ингибируют FASN, к композициям, которые содержат эти соединения, и к способам их применения для лечения заболеваний и осложнений, индуцированных FASN.

Таким образом, соединения формулы I могут использоваться для выделения и исследования активности или экспрессии FASN. Также они особенно пригодны для применения в диагностических методах для заболеваний в связи с нерегулированной или нарушенной активностью FASN.

Хозяин или пациент может принадлежать к любому из видов млекопитающих, например, к видам приматов, в частности, к людям; грызунам, включая мышей, крыс и хомяков; кроликам, лошадям, коровам, собакам, кошкам и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для болезней человека.

Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с данным изобретением может определяться с помощью анализов in vitro. Типично, к культуре клеток прибавляют соединение в соответствии с данным изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, который является достаточным для того, чтобы позволить активным агентам, таким, как анти IgM, индуцировать клеточный ответ, такой как экспрессия поверхностного маркера, обычно от одного часа до одной недели. In vitro анализ может осуществляться при использовании культивируемых клеток, полученных из крови или из образца биопсии. Количество экспрессированного поверхностного маркера оценивают с помощью проточной цитометрии при использовании специфических антител, которые узнают маркер.

Доза варьируется в зависимости от используемого специфического соединения, специфического заболевания, состояния пациента, и т.д. Терапевтическая доза типично является достаточной для того, чтобы значительно уменьшить численность нежелательной клеточной популяции в целевой ткани при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение в общем случае продолжается до достижения значительного снижения, например, снижения, которое составляет, по крайней мере, 50% клеточной нагрузки, и может продолжаться до отсутствия существенного обнаружения нежелательных клеток в организме.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Циклопентанкарбоксамидные производные описаны в WO 2011/048018 А1 в качестве ингибиторов FAS для лечения ожирения и диабета.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям формулы I

в которых

R представляет собой Ar, Het, -С≡C-Ar или -C≡C-Het,

W представляет собой NR²R^2' или Het¹,

R¹ представляет собой A, [C(R³)₂]_nAr¹ или [C(R³)₂]_nCyc,

R², R^2' каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, А или [C(R³)₂]_nCyc,

R⁴ представляет собой Н, F, Cl, Br, ОН, CN, NO₂, A', OA', SA', SO₂Me, СОА', CONH₂, CONHA' или CONA'₂,

X¹, X², X³, X⁴ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН или N,

А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 атомами С, в котором два расположенных рядом атома углерода могут образовывать двойную связь и/или одна или две не расположенные рядом CH- и/или СН₂-группы могут быть заменены на атомы N, О и/или S, и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R⁵,

Cyc представляет собой циклоалкил с 3-7 атомами С, который является незамененным или монозамененным ОН, Hal или А,

А' представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил с 1 -6 атомами С, в котором 1-5 атомы Н могут быть заменены на F,

R⁵ представляет собой F, Cl или ОН,

Ar представляет собой фенил, который является незамещенным или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным посредством Hal, A, O[C(R³)₂]_nHet¹, Ar¹, [C(R³)₂]_pOR³, [C(R³)₂]_pN(R³)₂, NO₂, CN, [C(R³)₂]_pCOOR³, CON(R³)₂, [C(R³)₂]_pN(R³)₂, N(R³)₂COA, NR³SO₂A, [C(R³)₂]_pSO₂N(R³)₂, S(O)_nA, O[C(R³)₂]_mN(R³)₂, NHCOOA, NHCON(R³)₂ и/или COA,

Ar¹ представляет собой фенил или нафтил, который является незамещенным или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным посредством Hal, A, [C(R³)₂]_pOR³, [C(R³)₂]_pN(R³)₂, NO₂, CN, [C(R³)₂]_pCOOR³, [C(R³)₂]_pN(R³)₂, N(R³)₂COA, NR³SO₂A, [C(R³)₂]_pSO₂N(R³)₂, S(O)_nA, O[C(R³)₂]_mN(R³)₂, NHCOOA, NHCON(R³)₂ и/или COA,

R³ представляет собой H или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С,

Het представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 N, О и/или S атомов, который является незамещенным или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным посредством Hal, A, [C(R³)₂]_nOA', [C(R³)₂]_nN(R³)₂, SR³, NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, COHet¹, NR³COA, NR³SO₂A, SO₂N(R³)₂, S(O)_nA, O[C(R³)₂]_mN(R³)₂, NHCOOA, NHCON(R³)₂, CHO, COA, =S, =NH, =NA и/или =O (карбонильный кислород),

Het¹ представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 N, О и/или S атомов, который является незамещенным или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным посредством Hal, A, [C(R³)₂]_nOR³, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, SR³, NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, NR³COA, NR³SO₂A, SO₂N(R³)₂, S(O)_nA, O[C(R³)₂]_mN(R³)₂, NHCOOA, NHCON(R³)₂, CHO, COA, =S, =NH, =NA и/или =O (карбонильный кислород),

Hal представляет собой F, Cl, Br или I,

m представляет собой 1, 2 или 3,

n представляет собой 0, 1 или 2,

р представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,

q 0, 1, 2 или 3,

при условии, что только один или два из X¹, X², X³, X⁴ представляют собой N,

и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам настоящих соединений.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым производным соединений формулы I.

Термин сольваты соединений используется для обозначения аддуктов молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются вследствие их взаимной силы притяжения. Сольваты означают, например, моно- или дигидраты или алкоксиды.

Понятно, что настоящее изобретение также относится к сольватам солей.

Термин фармацевтически приемлемые производные используется для обозначения, например, солей соединений в соответствии с изобретением, а также так называемых пролекарств соединений.

В настоящем описании, и если не указано иное, термин "пролекарство" означает производное соединения формулы I, которое может гидролизоваться, окислиться или иным образом прореагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo), чтобы обеспечить активное соединение, в частности соединение формулы I. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, производные и метаболиты соединения формулы I, которые включают биогидролизуемые группы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды, и биогидролизуемые аналоги фосфатов. В некоторых вариантах осуществления пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами означают низшие алкиловые эфиры карбоновой кислоты. Сложные эфиры карбоновых кислот удобно получать с помощью этерификации любого из фрагментов карбоновой кислоты, присутствующего в молекуле. Пролекарства обычно могут быть получены с использованием хорошо известных методов, таких как описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) and Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).

Выражение "эффективное количество" означает такое количество лекарственного средства, или фармацевтически активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую реакцию, к которой стремится или в которой нуждается, например, исследователь или лечащий врач.

Кроме того, выражение "терапевтически эффективное количество" представляет собой такое количество, которое, по сравнению с соответствующим объектом, который не получал этого количества, имеет следующие последствия:

улучшение лечения, излечение, предотвращение или устранение заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных эффектов или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства.

Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.

Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы I, например, смесям двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.

Ими особенно предпочтительно являются смеси стереоизомерных соединений.

"Таутомеры" относятся к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от окружающей среды, в которой находится соединение и может отличаться в зависимости от того, например, является ли соединение твердым веществом или находится в органическом или водном растворе.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям, а также к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, таутомеров и стереоизомеров, который отличается тем, что

соединение формулы II

в котором R¹ и W имеют значения, указанные в пункте 1,

вводят в реакцию с соединением формулы III

в котором R, R⁴, X¹, X², X³, X⁴ и q имеют значения, указанные в пункте 1, и L представляет собой Cl, Br, I или свободную или реактивно функционально модифицированную OH-группу,

и/или

основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.

Выше и ниже радикалы R¹, R⁴, R, X¹, X², X³, X⁴, q и W имеют значения, указанные для формулы I, если не указано иное.

А представляет собой алкил, неразветвленный (линейный) или разветвленный и содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомов. А предпочтительно представляет собой метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, кроме того, предпочтительно, например, трифторметил.

Особенно предпочтительно А представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомов, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.

Кроме того, А представляет собой предпочтительно СН₂ОСН₃, СН₂СН₂ОН или СН₂СН₂ОСН₃.

Cyc представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, предпочтительно незамещенный или монозамещенный OH, Hal или А.

А' представляет собой алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным и содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомов. А предпочтительно представляет собой метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, кроме того, предпочтительно, например, трифторметил.

R² предпочтительно представляет собой Н.

R²' предпочтительно представляет собой А или [C(R³)₂]_nCyc.

R³ предпочтительно представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил или гексил, особенно предпочтительно Н или метил.

R⁴ предпочтительно представляет собой Н, F, Cl, OA' или А'.

R⁵ предпочтительно представляет собой F или Cl.

Ar предпочтительно представляет собой о-, м- или n-толил, о-, м- или n-этилфенил, о-, м- или n-пропилфенил, о-, м- или n-изопропилфенил, о-, м- или n-трет-бутилфенил, о-, м- или n-гидроксифенил, о-, м- или n-нитрофенил, о-, м- или n-аминофенил, о-, м- или n-(N-метиламино)фенил, о-, м- или n-(N-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или n-метоксифенил, о-, м- или n-этоксифенил, о-, м- или n- этоксикарбонилфенил, о-, м- или n-(N,N-диметиламино)фенил, о-, м- или n-(N,N-диметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или n-(N-этиламино)фенил, о-, м- или n-(N,N-диэтиламино)фенил, о-, м- или n-фторфенил, о-, м- или n-бромфенил, о-, м- или n-хлорфенил, о-, м- или n-(метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или n-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или n-цианофенил, о-, м- или n-карбоксифенил, о-, м- или n- метоксикарбонилфенил, о-, м- или n-ацетилфенил, о-, м- или n-аминосульфонилфенил, о-, м- или n-[2-(морфолин-4-ил)етокси]фенил, о-, м- или n-[3-(N,N-диэтиламино)пропокси]фенил, кроме того, предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-N,N-диметиламино- или 3-нитро-4-N,N-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил, 3-хлор-4-ацетамидфенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.

Кроме того, Ar предпочтительно представляет собой фенил, который является незамещенным или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным посредством O[C(R³)₂]_nHet¹, Ar¹, A, CN и/или [C(R³)₂]_pOR³.

Ar¹ предпочтительно представляет собой фенил или нафтил.

Независимо от дальнейших замещений, Het представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6- пиримидинил, Кроме того, предпочтительно, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7- бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7- бензоизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8- хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-цинолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4-, -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, азабицикло[3.2.1]октил или дибензофуранил.

Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрогенизированными.

Независимо от дальнейших замещений, Het таким образом также представляет собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3-или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8- 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиокси фенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидро-2-оксофуранил, 3,4-дигидро-2-оксо-1H-хиназолинил, 2,3-дигидробензоксазолил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензимидазолил, 1,3-дигидроиндол, 2-оксо-1,3-дигидроиндол или 2-оксо-2,3-дигидробензимидазолил.

Het предпочтительно представляет собой моно- и бициклический ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 N, О и/или S-атомов, который является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством Hal, А, [C(R³)₂]_nOA', S(O)_nA, CN, SO₂N(R³)₂ и/или COHet¹.

Het кроме того, предпочтительно представляет собой фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, бензо-1,3-диоксолил, бензодиоксанил, бензотиадиазолил, индазолил, бензофуранил, хинолил, изохинолил, оксазоло[5,4-b]пиридил, имидазо[1,2-а]пиридинил или оксазоло[5,4-c]пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством Hal, A, [C(R³)₂]_nOA', S(O)_nA, CN, SO₂N(R³)₂ и/или COHet¹.

Независимо от дальнейших замещений, Het¹ представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4-или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8- изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4-, -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, азабицикло[3.2.1]октил или дибензофуранил.

Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрогенизированы.

Независимо от дальнейших замещений, Het, таким образом, также представляют собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидин, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3-или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8- 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или -6-ил, 2,3-(2-оксометиленедиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидро-2-оксофуранил, 3,4-дигидро-2-оксо-1H-хиназолинил, 2,3-дигидробензоксазолил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензимидазолил, 1,3-дигидроиндол, 2-оксо-1,3-дигидроиндол или 2-оксо-2,3-дигидробензимидазолил.

Het¹ предпочтительно представляет собой моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А.

Het¹ кроме того, предпочтительно представляет собой пирролидинил, азиридинил, оксетанил, тетрагидроимидазолил, тетрагидропиразолил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил или тетрагидропиранил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А.

Hal предпочтительно представляет собой F, Cl или Br, но также I, особенно предпочтительно F или Cl.

На протяжении всего изобретения все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или различными, т.е. являются независимыми друг от друга.

Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и, следовательно, могут содержаться в различных стереоизомерных формах. Формула I включает все эти формы.

Соответственно, настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которой по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими суб-формулами Ia в Ik, которые соответствуют формуле I, и в которых радикалы не обозначены, более подробно имеют значения, указанные для формулы I, но в которой

в Ia X¹, X³ представляют собой СН,

X², X⁴ представляют собой N;

в Ib X¹, X², X³, X⁴ представляют собой СН,

в Ic X¹, X³, X⁴ представляют собой СН,

X² представляет собой N;

в Id X¹, X², X³ представляют собой СН,

X⁴ представляет собой N;

в Ie X¹, X² представляют собой СН,

X³, X⁴ представляют собой N;

в If X³, X⁴ представляют собой СН,

X¹, X² представляют собой N;

в Ig R² представляет собой Н;

в Ih R^2' представляет собой А или [C(R³)₂]_nCyc;

в Ii R⁴ представляет собой Н, F, Cl, OA' или А';

в Ij R³ представляет собой Н или метил;

в Ik А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 атомами С, в котором одна или две не расположенные рядом СН- и/или СН₂-группы могут быть заменены на атомы N и/или О и 1-7 атомами Н могут быть заменены на R⁵;

в Il Ar представляет собой фенил, который является замещеным или моно-, ди-, три-, тетра- или монозамещенным O[C(R³)₂]_nHet¹, Ar¹, A, CN и/или [C(R³)₂]_pOR³;

в Im Het представляет собой моно- или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством Hal, А, [C(R³)₂]_nOA' S(O)_nA, CN, SO₂N(R³)₂ и/или COHet¹;

в In Het представляет собой фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, бензо-1,3-диоксолил, бензодиоксанил, бензотиадиазолил, индазолил, бензофуранил, хинолил, изохинолил, оксазоло[5,4-b]пиридил, имидазо[1,2-а]пиридинил или оксазоло[5,4-с]пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством Hal, А, [C(R³)₂]_nOA', S(O)_nA, CN, SO₂N(R³)₂ и/или COHet¹;

в In Het¹ представляет собой моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А;

в Io Het¹ представляет собой пирролидинил, азиридинил, оксетанил, тетрагидроимидазолил, тетрагидропиразолил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил или тетрагидропиранил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А;

в Ip R представляет собой Ar, Het, -С≡C-Ar или -C≡C-Het,

W представляет собой NR²R^2' или Het¹,

R¹ представляет собой A, [C(R³)₂]_nAr¹ или [C(R³)₂]_nCyc,

R², R^2' каждый, независимо друг от друга, представляет собой Н, А или [C(R³)₂]_nCyc,

R⁴ представляет собой Н, F, Cl, OA' или А',

X¹, X², X³, X⁴ каждый, независимо друг от друга, представляет собой СН или N,

А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 атомами С, в то время как одна или две не расположенные рядом СН- и/или СН₂-группы могут быть заменены на атомы N и/или О и 1-7 атомов Н могут быть заменены на R⁵,

Cyc представляет собой циклоалкил с 3-7 атомами С, который является незамещенным или монозамещенным посредством ОН или А,

А' представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С, в котором 1-5 атомы Н могут быть заменены на F,

R⁵ представляет собой F, Cl или ОН,

Ar представляет собой фенил, который замещен или моно-, ди-, три-, тетра- или монозамещен O[C(R³)₂]_nHet¹, Ar¹, A, CN и/или [C(R³)₂]_pOR³,

Ar¹ представляет собой фенил или нафтил,

R³ представляет собой Н или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С,

Het представляет собой фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, бензо-1,3-диоксолил, бензодиоксанил, бензотиадиазолил, индазолил, бензофуранил, хинолил, изохинолил, оксазоло[5,4-b]пиридил, имидазо[1,2-а]пиридинил или оксазоло[5,4-с]пиридил, каждый из которых является незамещенным или одно- или дизамещенным посредством Hal, A, [C(R³)₂]_nOA', S(O)_nA, CN, SO₂N(R³)₂ и/или COHet¹,

Het¹ представляет собой пирролидинил, азитидинил, оксетанил, тетрагидроимидазолил, тетрагидропиразолил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил или тетрагидропиранил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А,

Hal представляет собой F, Cl, Br или I,

n представляет собой 0, 1 или 2,

p представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,

q 0, 1, 2 или 3,

при условии, что только один или два из X¹, X², X³, X⁴ представляют собой N,

и охватывают их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения, кроме того, получают при помощи методов, известных per se, как подробно описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Шт