Ингибиторы сомт

Ингибиторы сомт

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

где

R¹ представляет собой водород, метил, Br, F или Cl;

R² представляет собой водород, низший алкил, Br, I, С_3-6-циклоалкил, С(O)O-низший алкил, С(O)NH-низший алкил, замещенный галогеном, С(O)(морфолин) или представляет собой

3,4-дигидро-нафтален-2-ил, возможно замещенный низшим алкилом

1,2,3,4-тетрагидро-нафтален-2-ил,

2,3-дигидро-бензофуран-6-ил,

1-метил-2,3-дигидро-1Н-индолин-5-ил,

1-метил индол ин-5-ил,

тетрагидро-пиран-4-ил,

3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил,

2-изопропил-1,2,3-тетрагидро-изохинолин-5-ил,

2,3-дигидро-диметил[1,4]диоксин-6-ил,

бензо-[1,3]-диоксол-5-ил

1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-ил, возможно замещенный низшим

алкилом,

циклогексенил,

тиоморфолинил, 4-метил-пиперазинил,

нафтален-1-ил, нафтален-2-ил,

или представляет собой(CHR)_n-фенил, возможно замещенный от одного до пяти заместителей R⁴,

где

R⁴ представляет собой F, Cl, CN, CH₂-CN, низший алкил, гидрокси, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкокси, (CH₂)_1,2-низший алкокси, S-низший алкил, (СН₂)_1,2-S-низший алкил, -CH₂)_1,2-S(O)₂-низший алкил, -S(O)₂-низший алкил, -S(O)₂-ди-низший алкиламино,

-S(O)₂-пиперидинил, низший алкил, замещенный галогеном, -N=-фенил, ди-низший алкиламино, (СН₂)_1,2-ди-низший алкиламино, (СН₂)₂-NH-низший алкил, NHC(O)-низший алкил, низший алкокси, замещенный галогеном, СН(СН₃)С(O)O-низший алкил, O-фенил, O-бензил, фенил, возможно замещенный CF₃, SF₅, бензил, CO)-низший алкил, СО)-фенил, С(O)-морфолинил, С(O)-4-метил-пиперазинил, С(O)-ди-оксо-тиоморфолинил, С(O)-пиперидинил, возможно замещенный F, СО)-NH-(СН₂)₂-морфолинил, C(O)-NR-(CH₂)₂-NR₂, С(O)-N-ди-низший алкил, СН₂-O-(СН₂)₂-4-метил-пиперазинил, СН₂-O-(СН₂)₂-диалкиламино, СН₂-O-(СН₂)₂-пирролидинил, СН₂-O-(СН₂)₂-морфолинил, СН₂-O-(СН₂)₂-пиперидинил, возможно замещенный низшим алкилом, замещенным галогеном или низшим алкилом, (СН₂)_3,4-пирролидинил, (СН₂)_2,3-ди-низший алкиламино, морфолинил, СН₂-морфолинил, СН₂-пиперазин, замещенный низшим алкилом, -S(O)₂-пиперазин, замещенный низшим алкилом, СН₂-O-С(O)-пиперазин, замещенный низшим алкилом, пиразолил или

(СН₂)_1,2-низший алкокси;

R представляет собой водород, низший алкил или гидроксил;

n представляет собой 0, 1, 2 или 3;

или R² представляет собой

С(O)-фенил, возможно замещенный низшим алкилом;

или представляет собой -O-фенил, возможно замещенный F;

или представляет собой CH=CH-фенил, возможно замещенный низшим алкилом;

или представляет собой С≡C-фенил;

или R² представляет собой

собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиофенила, 1-тиа-3,4-диазолила, имидазо[1,2-а]пиридинила, индазолила, хинолинила или изохинолинила, и указанные группы возможно замещены R⁵,

где

R⁵ представляет собой галоген, низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкокси, замещенный галогеном, гидрокси, (СН₂)_1,2-низший алкокси, СН₂-ди-низший алкиламино, ди-низший алкиламино, морфолинил, пиперазинил, пирролидин-1-ил, С(О)-пиперидинил,

С(O)-4-метил-пиперазинил, фенил, возможно замещенный галогеном, пиридинил, S(O)₂N(CH₃)₂, С(O)O-низший алкил, NHC(O)-низший алкил, или представляет собой C(O)-гетероарил, выбранный из пиридинила и тиофенила, где гетероарильные группы возможно замещены низшим алкилом,

n представляет собой 0, 1, 2 или 3;

R³ представляет собой водород, метил, Br, F, Cl, CF₃, нитро, амино, циано, NHC(O)-фенил, или представляет собой 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, или представляет собой пиридинил,, возможно замещенный метилом или морфолинил, или представляет собой фенил, возможно замещенный метилом, SO₂CH₃, CF₃, CN, F или С(O)N-ди-низший алкил;

при условии, что R¹ и R³ одновременно не являются хлором и R¹, R² и R³ не являются одновременно водородом,

и их фармацевтически приемлемым солям.

Аналогичные соединения были описаны в WO 2007/147217, которые применяются для лечения глиомных опухолей головного мозга.

WO 2004/031161 и WO 2007/118276 раскрывают 8-гидрокси-4(3Н)-хиназолиноны для лечения неврологических состояний, например болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона и для лечения возрастной макулярной дистрофии. Конкретные соединения настоящего изобретения не раскрываются.

Соединения формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, эти соединения ингибируют фермент катехол-O-метилтрансферазу (СОМТ), магний-зависимый фермент, который катализирует перенос метильной группы S-аденозилметионина на катехоловый субстрат, в результате чего образуются соответствующие метиловые эфиры. Подходящими субстратами, которые могут быть O-метилированны с помощью СОМТ и которые, таким образом, могут быть деактивированы являются, например, экстранейрональные катехоламины и экзогенно-введенные терапевтически активные вещества, имеющие структуру катехина.

Соединения формулы I выше, соответственно, могут быть использованы для профилактики или контроля болезней, для которых деактивация экстранейрональных катехоламинов посредством СОМТ является существенной, например, для профилактики или контроля депрессий. В этом случае соединения формулы I выше могут быть использованы в качестве индивидуальных соединений или в комбинации с другими терапевтически активными веществами, которые благоприятно влияют на течение болезни. Соединения формулы I могут, однако, также быть использованы в качестве со-препаратов с другими терапевтически активными веществами. Кроме того, соединения формулы I являются ингибиторами СОМТ, у которых отсутствует потенциальная токсичность, связанная с нитрокатехин-содержащими соединениями (K.S. Smith, P.L. Smith, Т.N. Heady, J.М. Trugman, W.D. Harman, Т.L. Macdonald, Chem. Res. Toxicol. 2003, 16, 123-128; M. d'lschia, C. Costantini, Bioorganic & Medicinal Chemistry 1995, 3, 923-927).

Соединения формулы I также могут применяться для контроля болезней с терапевтически активными веществами, которые имеют структуру катехолов. В качестве примера можно привести лечение болезни Паркинсона и паркинсонизма с помощью L-допа, терапевтически активного вещества, имеющего структуру пирокатехина. В таких случаях соединения формулы I могут применяться в виде совместного препарата или в виде комбинированных препаратов.

Некоторые документы описывают текущие знания относительно ингибирования СОМТ, например - в области депрессии

Fava, М., J.F. Rosenbaum, A.R. Kolsky, J.Е. Alpert, A.A. Nierenberg, М. Spillmann, С. Moore, P. Renshaw, Т. Bottiglieri, G. Moroz, and G. Magni. Open study of the catechol-O-methyltransferase inhibitor tolcapone in major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 1999, 19, 329.

- в области шизофрении:

D.R. Weinberger, M.F. Egan, A. Bertolino, J.H. Callicott, V.S. Mattay, В.K. Lipska, K.F. Berman, Т.E. Goldberg, Prefrontal neurons and the genetics of schizophrenia, Biol. Psychiatry 2001, 50, 825;

M.F. Egan, Т.E. Goldberg, B.S. Kolachana, J.H. Callicott, С.M. Mazzanti, R.E. Straub, D. Goldman, D.R. Weinberger, Effect of COMT Val 108/158 Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98, 6917;

P. Bitsios, P. Roussos, Tolcapone, COMT polymorphisms and pharmacogenomic treatment of schizophrenia, Pharmacogenomics 2011, 12, 559.

- в области болезни Паркинсона

Два ингибитора СОМТ выведены на рынок для улучшения терапии с помощью левоподы, Тасмар/Толкапон,

М.С. Kurth, С.Н. Adler, М. St. Hilaire, С. Singer, С. Waters, P. LeWitt, D.A. Chernik, E.E. Dorflinger, K. Yoo, Tolcapone improves motor function and reduces levodopa requirement in patients with Parkinson's disease experiencing motor fluctuations: A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial, Neurology, 1997, 48, 81;

O. Gershanik, M. Emre, G. Bernhard, D. Sauer, Efficacy and safety of levodopa with entacapone in Parkinson's disease patients suboptimally controlled with levodopa alone, in daily clinical practice: an international, multicentre, open-label study, Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 2003, 27, 963;

M. Gasparini, E. Fabrizio, V. Bonifati, G. Meco, Cognitive improvement during Tolcapone treatment in Parkinson's disease, J. Neural. Transm. 1997, 104, 887.

- в области улучшения когнитивной деятельности

Н.М. Lachman, D.F. Papolos, Т. Saito, Y.М. Yu, С.L. Szumlanski, R.M. Weinshilboum, Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders, Pharmacogenetics 1996, 6, 243;

A.K. Malhotra, L.J. Kestler, C. Mazzanti, J.A. Bates, T. Goldberg, D. Goldman, A functional polymorphism in the COMT gene and performance on a test of prefrontal cognition, Am. J. Psychiatry 2002, 159, 652;

J. Savitz, M. Solms, R. Ramesar, The molecular genetics of cognition: dopamine, COMT and BDNF, Genes, Brain and Behavior 2006, 5, 311.

Ингибиторы COMT толкапон и энтакапон клинически одобрены для лечения болезни Паркинсона (БП) с классической L-Допа заместительной терапией. Они периферически ингибируют O-метилирование и деактивацию введенной L-Допа. Толкапон имеет отношение содержания в мозге/плазме ~ 0,01 и был использован в качестве соединения-инструмента для исследования основных эффектов ингибирования СОМТ в клинических испытаниях и в экспериментах на животных. Было показано, что толкапон имеет активность антидепрессанта на модели ангедонии у крыс и в открытом клиническом испытании у 21 пациентов с большим депрессивным расстройством (MDD), которых лечили в течение 8 недель по 400 мг два раза в сутки. Хотя это показывает, что ингибирование СОМТ может быть эффективным для лечения MDD, не проводилось плацебо-контролируемых исследований с толкапоном по соображениям безопасности в отношении токсичности печени. Интересно отметить, что в исследовании безопасности с толкапоном у пациентов с БП, наблюдалось снижение, хотя и не значительное, в частоте депрессий по сравнению с плацебо. Ряд немоторных симптомов при БП, таких как депрессия, в настоящее время признаются клинически важными и лечение этих симптомов будет значительно улучшить качество жизни пациентов. Пока не было ни одного исследования с ингибиторами СОМТ при БП с использованием индекса депрессии в качестве единицы измерения. Дефицит дофаминергической передачи может играть роль в депрессивном состоянии MDD и БП. Кроме того, снижение настроения и негативных симптомов, которые являются частью симптоматики шизофрении может быть связано с гипофункцией в префронтальной коре головного мозга. Ингибирование СОМТ в мозге селективно увеличивает концентрацию дофамина в синапсах в префронтальной коре головного мозга из-за очень низкой экспрессии высоко-аффинных переносчиков дофамина в этой области, которые в противном случае контролируют уровни дофамина. Поэтому ингибирование СОМТ должно увеличить дофаминергическую нейротрансмиссию в префронтальной коре головного мозга, не влияя на нормальную (или увеличенную) активность дофамина в других областях мозга. Кроме того, СОТМ в головном мозге является уникальной мишенью для лечения расстройств, связанных с дисфункцией префронтальной коры, таких как когнитивные нарушения при болезни Паркинсона, когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, дефицит внимания с гиперактивностью (СДВГ), лобно-височная деменция, импульсивность. Поскольку как толкапон, так и энтакапон обладают своими ограничениями, связанными с фармакокинетикой, эффективностью, безопасностью, существует потребность в новых ингибиторах СОМТ с улучшением этих параметров.

Целью настоящего изобретения является ингибирование СОМТ в головном мозге с целью лечения:

(1). Болезни Паркинсона: депрессии, когнитивных нарушений и двигательных симптомов;

(2). Устойчивой к лечению депрессии (TRD);

(3). Когнитивных нарушений, настроения и негативных симптомов шизофрении.

Действующие центрально СОМТ ингибиторы являются первыми в классе. Ингибирование СОМТ является безопасным, поскольку не обнаружилось подтверждений связанной с мишенью токсичности при широком использовании толкапона и энтакапона.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являлась идентификация соединений, которые являются ингибиторами СОМТ. Было установлено, что соединения формулы I являются активными в данной области и они могут, таким образом, применяться для лечения болезни Паркинсона, депрессии, когнитивного нарушения и двигательных симптомов, резистентной депрессии, когнитивного нарушения, настроения и негативных симптомов шизофрении.

Настоящее изобретение относится к конкретным новым соединениям формулы I, способам их получения, а также к применению соединений формулы I для лечения или профилактики нарушений, связанных с болезнью Паркинсона, депрессией, когнитивным нарушением и двигательными симптомами, резистентной депрессией, когнитивным нарушением, настроением и негативными симптомами шизофрении, и к фармацевтическим композициям, содержащим новые соединения формулы I.

Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем изобретении применяются независимо от того, используются ли указанные термины самостоятельно или в комбинации.

Как здесь используется, термин "низший алкил" обозначает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, включающую линейную или разветвленную углеродную цепочку из 1-4 атома углерода. Примерами "алкила" являются метил, этил, н-пропил, и изопропил.

Термин "алкокси" обозначает группу -O-R', где R' представляет собой низший алкил, как определено выше.

Термин "низший алкил, замещенный галогеном" обозначает низшую алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена. Предпочтительной группой является CF₃.

Термин "низший алкокси, замещенный галогеном" обозначает низшую алкокси группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена. Предпочтительной группой является OCF₃.

Термин "циклоалкил" обозначает циклическую алкильную группу, содержащую 3-6 кольцевых атома углерода.

Термин "галоген" обозначает хлор, бром, фтор или йод.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" или "фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль" включает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.

Одним воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R¹ и R³ представляют собой водород и R² представляет собой (CHR)_n-фенил, возможно замещенный от одного до пяти заместителей R⁴, или представляет собой С(O)-фенил, возможно замещенный низшим алкилом, или представляет собой-O-фенил, возможно замещенный F, или представляет собой CH=CH-фенил, возможно замещенный низшим алкилом, или представляет собой C=C-фенил, например следующие соединения

6-бензил-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-(2-фторбензил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(3-метилбензил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-метоксибензил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(3-метоксибензил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-фенетилхиназолин-4(3Н)-он

(Е)-8-гидрокси-6-стирилхиназолин-4(3Н)-он

(Е)-8-гидрокси-6-(4-метилстирил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-изобутилхиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(фенилэтинил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(3-изопропоксифенил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

4-хлор-3-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)бензонитрил

8-гидрокси-6-(3,4,5-трифторфенил)хиназолин-4(3Н)-он

(Е)-6-(5-(диметиламино)-2-(фенилдиазенил)фенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(4-метил-4'-(трифторметил)бифенил-2-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2,3,4-трифтор-фенил)-3Н-хиназолин-4-он

(рац.) метил 2-(2-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)бифенил-4-ил)пропаноат

8-гидрокси-6-(перфторфенил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-метокси-5-метилфенил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(2,5-дихлорфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(3-(морфолинометил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(2-хлор-5-метансульфонил-фенил)-8-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он

8-гидрокси-6-(гидрокси(p-толил)метил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(4-метилбензоил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(гидрокси(фенил)метил)хиназолин-4(3Н)-он

6-бензоил-8-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он

8-гидрокси-6-(3-(метоксиметил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(2-бензилфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-(2-бензоилфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-(4-пентафторсульфанилфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

N-(2-(диизопропиламино)этил)-4-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-N-изопропил-3-(метоксиметил)бензамид 2,2,2-трифторацетат

8-гидрокси-6-(4-((4-йодопропилпиперазин-1-ил)метил)-2-(метоксиметил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он тетракис(2,2,2-трифторацетат)

4-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-3-(метоксиметил)бензил 4-йодопропилпиперазин-1-карбоксилата бис(2,2,2-трифторацетат)

8-гидрокси-6-[3-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-3Н!-хиназолин-4-он;

6-(2-ацетилфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-(метилсульфанилметил-фенил)-3Н-хиназолин-4-он 2,2,2-трифторацетат

8-гидрокси-6-(2-(метилсульфонилметил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он 2,2,2-трифторацетат

8-гидрокси-6-(2-(2-(метилсульфонил)этил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он 2,2,2-трифторацетат

8-гидрокси-6-(2-((2-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)этокси)метил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он 2,2,2-трифторацетат

8-гидрокси-6-(2-((2-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)этокси)метил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он 2,2,2-трифторацетат

6-(4-фторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-(4-фтор-2-метилфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-фенилхиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-р-толилхиназолин-4(3Н)-он

6-(4-хлорфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-(2-хлорфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-(2,4-дифторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(4-метокси-фенил)-3H-хиназолин-4-он

8-гидрокси-6-(4-пиразол-1-ил-фенил)-3Н-хиназолин-4-он

8-гидрокси-6-(4-морфолин-4-ил-фенил)-3H-хиназолин-4-он

8-гидрокси-6-(2-трифторметокси-фенил)-3Н-хиназолин-4-он

8-гидрокси-6-(3-морфолинофенил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(4-диметиламино-фенил)-8-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он

6-(3-диметиламино-фенил)-8-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он

6-(3-хлор-фенил)-8-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он

6-(2-((диметиламино)метил)фенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(3-(метилсульфонил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

N-(2-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)фенил)ацетамид

8-гидрокси-6-(2-метоксифенил)хиназолин-4(3Н)-он

4-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-N-(2-морфолиноэтил)бензамид

N-(2-(диметиламино)этил)-4-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)бензамид

8-гидрокси-6-(3-(морфолин-4-карбонил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(4-фторфенокси)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-[3-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-3Н-хиназолин-4-он

6-[3-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-карбонил)-фенил]-8-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он

8-гидрокси-6-[2-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-3Н-хиназолин-4-он

6-[2-(1,1-диоксо-1λ⁶-тиоморфолин-4-карбонил)-фенил]-8-гидрокси-3H-хиназолин-4-он

6-[3-(4,4-дифтор-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-8-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он

6-[4-(4,4-дифтор-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-8-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он

2-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)бензонитрил

2-(2-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)фенил)ацетонитрил

6-(2-(диметиламино)фенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-о-толилхиназолин-4(3Н)-он

6-(2-этокси-4-фторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-(метилсульфонил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(5-фтор-2-метилфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-(бифенил-2-ил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-(4-хлор-2-этоксифенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-(2-этилфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-(2-((диизопропиламино)метил)фенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-(метоксиметил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-(трифторметил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-феноксифенил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-(метилтио)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-морфолинофенил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(2-этоксифенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

2-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-N,N-диизопропилбензамид

6-(2-(бензилокси)фенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-(2-бутоксифенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-(3-диметиламинометил-фенил)-8-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он

8-гидрокси-6-[2-метоксиметил-4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-3Н-хиназолин-4-он

8-гидрокси-6-(2-(2-(метиламино)этил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-[2-метоксиметил-5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-3Н-хиназолин-4-он;

6-(2-(2-(диметиламино)этил)фенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-[2-метоксиметил-3-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-3H-хиназолин-4-он

8-гидрокси-6-[2-(2-морфолин-4-ил-этоксиметил)-фенил]-3H-хиназолин-4-он

8-гидрокси-6-[2-(2-морфолин-4-ил-этоксиметил)-фенил]-3Н-хиназолин-4-он;

8-гидрокси-6-(2-((2-(пирролидин-1-ил)этокси)метил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-[2-(2-пирролидин-1-ил-этоксиметил)-фенил]-3Н-хиназолин-4-он;

8-гидрокси-6-(2-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)метил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(2-((2-(диметиламино)этокси)метил)фенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(2-(3-(диметиламино)пропил)фенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-(3-(2-(диметиламино)этил)фенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-(4-(пирролидин-1-ил)бутил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-(пропилсульфонил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

2-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-хиназолин-6-ил)-N,N-диметил-бензолсульфонамид

8-гидрокси-6-[2-(пиперидин-1-сульфонил)-фенил]-3H-хиназолин-4-он или

8-гидрокси-6-(2-((2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси)метил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он.

Одним дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R² представляет собой

водород, низший алкил, Br, I, С_3-6-циклоалкил, С(O)O-низший алкил, C(O)NH-низший алкил, замещенный галогеном, 3,4-дигидро-нафтален-2-ил, возможно замещенный низшим алкилом, 1,2,3,4-тетрагидро-нафтален-2-ил, 2,3-дигидро-бензофуран-6-ил, 1-метил-2,3-дигидро-1Н-индолин-5-ил, 1-метилиндолин-5-ил, тетрагидро-пиран-4-ил, 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил, 2-изопропил-1,2,3-тетрагидро-изохинолин-5-ил, 2,3-дигидро-диметил[1,4]диоксин-6-ил, бензо-[1,3]-диоксол-5-ил или 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-ил, возможно замещенный низшим алкилом, циклогексенил, морфолинил, 4-метил-пиперазинил, нафтален-1-ил или нафтален-2-ил,

например, следующие соединения

5-бромо-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

метил 8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксилат

8-гидрокси-6-(морфолин-4-карбонил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-4-оксо-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксамид

8-гидрокси-4-оксо-N-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксамид

этил 8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоксилат

6-(3,4-дигидро-нафтален-2-ил)-8-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он

(рац.) 8-гидрокси-6-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-ил)хиназолин-4(3Н)-он

6-этил-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-она 2,2,2-трифторацетат

8-гидрокси-6-изопропилхиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-изобутилхиназолин-4(3Н)-он

6-циклопентил-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-(5,8-диметил-3,4-дигидро-нафтален-2-ил)-8-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он

6-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(1-метилиндолин-5-ил)хиназолин-4(3Н)-он

6-бромо-8-гидрокси-5-(трифторметил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-5-(трифторметил)хиназолин-4(3Н)-он

6-бромо-8-гидрокси-5-нитро-3Н-хиназолин-4-он

8-гидрокси-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он 2,2,2-трифторацетат

6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-бромо-8-гидрокси-5-(2-метилпиридин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)хиназолин-4(3Н)-он 2,2,2-трифторацетат

6-бромо-5-хлор-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

7-фтор-5-(4-фторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-бромо-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-бромо-8-гидрокси-7-метилхиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-йод-3Н-хиназолин-4-он

6-хлор-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-5-метилхиназолин-4(3Н)-он

5-хлор-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

5-(4-фторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(нафтален-2-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(нафтален-1-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(3-(морфолин-4-карбонил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-циклогексенил-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-морфолинохиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3Н-хиназолин-4-он

6-бромо-5-фтор-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

5-фтор-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-бромо-7-фтор-5-(4-фтор-фенил)-8-гидрокси-3H-хиназолин-4-он или

6-бромо-7-хлор-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он.

Одним дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R¹ и R³ представляют собой водород и R² представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиразолила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, тиофенила, 1-тиа-3,4-диазолила, имидазо[1,2-а]пиридинила, индазолила, хинолинила или изохинолинила, и указанные группы возможно замещены R⁵, или представляет собой C(O)-гетероарил, выбранный из пиридинила и тиофенила, где гетероарильные группы возможно замещены низшим алкилом, например следующие соединения

8-гидрокси-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-5-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(4-(метоксиметил)-2-метилтиазол-5-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(6-морфолинопиридин-2-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(5-метилтиазол-2-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-никотиноилхиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

4-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-N,N-диметил-1Н-имидазол-1-сульфонамид

6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)хиназолин-4(3Н)-он

этил 2-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-4-метил-1Н-имидазол-5-карбоксилата

метил 5-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-4-метилтиофен-2-карбоксилат

8-гидрокси-6-(1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)хиназолин-4(3Н)-он

Метил 2-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)тиазол-4-карбоксилата

8-гидрокси-6-(2-метилтиазол-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(1,2-диметил-1Н-имидазол-5-ил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

метил 4-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата

8-гидрокси-6-(5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(тиазол-5-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(тиазол-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(изотиазол-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-изоникотиноилхиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(5-метилтиофен-2-карбонил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(1,5-диметил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(3-метил-5-(пиперидин-1-карбонил)тиофен-2-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-[3-метил-5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-тиофен-2-ил]-3Н-хиназолин-4-он

N-(5-(8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-6-(метоксиметил)пиридин-2-ил)пиваламид

8-гидрокси-6-(2-(метоксиметил)пиридин-3-ил)хиназолин-4(3Н)-он бис(2,2,2-трифторацетат)

8-гидрокси-6-(2-метилпиридин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(6-бромо-пиридин-3-ил)-8-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он

6-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-8-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он

6-[1-(4-фтор-фенил)-1H-пиразол-4-ил]-8-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он

8-гидрокси-6-(пиримидин-5-ил)хиназолин-4(3Н)-он 2,2,2-трифторацетат

8-гидрокси-6-(2-метил-5-трифторметил-2H-пиразол-3-ил)-3Н-хиназолин-4-он

6-(2-((диметиламино)метил)фенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(1-метил-1Н-индазол-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-метоксипиридин-3-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(6-метоксипиридин-3-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(4-метилтиофен-3-ил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(6-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(хинолин-8-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(изохинолин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-гидроксипиридин-3-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(6-(диметиламино)пиридин-2-ил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(1,4-диметил-1Н-имидазол-2-ил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-(2,6-диметил-пиридин-3-ил)-8-гидрокси-3Н-хиназолин-4-он

8-гидрокси-6-(4-метил-2-фенилтиазол-5-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-6-(3-метилпиридин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он или

8-гидрокси-6-(1-метил-3-(4-метилпиперазине-1-карбонил)-1Н-пиразол-5-ил)хиназолин-4(3Н)-он.

Одним дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R¹ представляет собой метил, Br, F или Cl, например следующие соединения

5,7-дибром-6-(4-фторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

5,7-дифтор-8-гидрокси-6-фенилхиназолин-4(3Н)-он

7-бромо-6-(4-фторфенил)-8-гидрокси-5-р-толилхиназолин-4(3Н)-он

6-бромо-8-гидрокси-7-метилхиназолин-4(3Н)-он

7-фтор-6-(4-фторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

7-хлор-6-(4-фторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он or

6-бромо-7-хлор-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он.

Одним дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R³ представляет собой

метил, Br, F, Cl, CF₃, нитро, амино, циано, NHC(O)-фенил, или представляет собой 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, или представляет собой пиридинил, возможно замещенный метилом или морфолинилом, или представляет собой фенил, возможно замещенный метилом, SO₂CH₃, CF₃, CN, F или С(O)N-ди-низший алкил, например следующие соединения;

5-бромо-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

5,7-дибром-6-(4-фторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

5,7-дифтор-8-гидрокси-6-фенилхиназолин-4(3Н)-он

6-бромо-8-гидрокси-5-(трифторметил)хиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-5-(трифторметил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(4-фторфенил)-8-гидрокси-5-(трифторметил)хиназолин-4(3Н)-он

6-бромо-8-гидрокси-5-нитро-3Н-хиназолин-4-он

6-(4-фторфенил)-8-гидрокси-5-фенилхиназолин-4(3Н)-он

6-(4-фторфенил)-8-гидрокси-5-р-толилхиназолин-4(3Н)-он

7-бромо-6-(4-фторфенил)-8-гидрокси-5-р-толилхиназолин-4(3Н)-он

6-(4-фторфенил)-8-гидрокси-5-(3-(метилсульфонил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(4-фторфенил)-8-гидрокси-5-(3-(трифторметил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(4-фторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-карбонитрил

N,N-диэтил-4-(6-(4-фторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)бензамид

6-(4-фторфенил)-8-гидрокси-5-(пиридин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(4-фторфенил)-8-гидрокси-5-(4-(метилсульфонил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(4-фторфенил)-8-гидрокси-5-(2-метилпиридин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(4-фторфенил)-8-гидрокси-5-(2-морфолинопиридин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

6-(4-фторфенил)-8-гидрокси-5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

4-[6-(4-фтор-фенил)-8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-хиназолин-5-ил]-бензонитрил

5-хлор-6-(4-фторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

5,6-бис(4-фторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-бромо-8-гидрокси-5-(2-метилпиридин-4-ил)хиназолин-4(3Н)-он

6-бромо-5-хлор-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

5-хлор-8-гидрокси-6-(2-(метилсульфонилметил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он

5-хлор-8-гидрокси-6-(2-((2-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)этокси)метил)фенил)хиназолин-4(3Н)-он 2,2,2-трифторацетат

5-бромо-6-(4-фторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

7-фтор-5,6-бис(4-фторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

7-фтор-5-(4-фторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

8-гидрокси-5-метилхиназолин-4(3Н)-он

5-хлор-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

5-(4-фторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

5-фтор-6-(4-фторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

6-бромо-5-фтор-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

5-фтор-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

5-фтор-8-гидрокси-6-(2-метилпиридин-3-ил)хиназолин-4(3Н)-он

6-бромо-7-фтор-5-(4-фтор-фенил)-8-гидрокси-3H-хиназолин-4-он

6-(4-фтор-фенил)-8-гидрокси-5-нитро-3H-хиназолин-4-он

5-амино-6-(4-фторфенил)-8-гидроксихиназолин-4(3Н)-он

N-(6-(4-фторфенил)-8-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-5-ил)бензамид или

5-хлор-8-гидрокси-6-(2-гидроксиметил-фенил)-3Н-хиназолин-4-он.

Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может проводиться последовательным или конвергентным синтезом. Синтезы соединений по изобретению показаны на приведенных ниже схемах 1-39. Навыки, необходимые для проведения реакций и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области. Заместители и индексы, используемые в следующем описании методик, имеют значения, указанные здесь ранее, если не указано иного.

Более конкретно, соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для отдельных стадий реакции известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничивается той, которая изображена на схемах, однако, в зависимости от исходных материалов и их реакционной способности, последовательность стадий реакции могут быть свободно изменены. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники.

Схема 1

Галогенированные соединения формулы I-1 могут быть получены в соответствии со Схемой 1: Подходяще замещенную 3-метокси-2-аминобензойную кислоту 1 циклизуют с формамидом с образованием метоксихинозалинона формулы 2. Затем метокси группу отщепляют с помощью трехбромистого бора, HBr или другого подходящего реагента с образованием гидроксихиназолинона формулы 1-1. Гидрокси группа также может быть защищена с помощью другой защитной группы вместо метилового эфира.

Схема 2

Атом галогена может быть введен посредством галогенирования, такого как обработка производного бензойной кислоты 3 бромом и затем циклизован посредством обработки формамидом как показано на Схеме 2 для синтеза бромида I-2.

Схема 3

Производное бензойной кислоты 5 может быть превращено в йодид 6 посредством обработки подходящим йодирующим агентом, таким как ICl. Промежуточное соединение 6 может быть циклизовано посредством обработки формамидом до эфира 7, который может быть подвергнут депротекции с получением йод-гидроксихиназолинон I-3. (Схема 3)

Схема 4

Галогенированные метоксихиназолиноны, такие как бромид 8 могут взаимодействовать с бороновыми кислотами и эфирами в присутствии подходящего палладиевого катализатора и основания с получением биарилов формулы 9. (Схема 4) Затем метокси группу отщепляют с помощью трехбромистого бора, HBr или другого подходящего реагента с образованием гидроксихиназолинона формулы I-4. Гидрокси группа также может быть защищена с помощью другой защитной группы вместо метилового эфира.

Схема 5

Атом галогена может быть введен посредством галогенирования, такого как обработка 3-метокси-2-аминобензойной кислоты 10 бромом, как показано на Схеме 5, для синтеза бром-метоксихиназолинона 11. Бром-метоксихиназолинон 11 затем может быть конвертирован в биарилы формулы I-5.

Схема 6

R представляет собой водород или низший алкил,

Как показано на Схеме 6, этот способ также может быть использован для получения алкенов формулы I-6.

Схема 7

Одно альтернативной защитной группой является трет-бутилоксикарбонил (boc), который может быть введен после отщепле