Новые бициклические соединения тиофениламида

Новые бициклические соединения тиофениламида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам белка, связывающего жирные кислоты (FABP; от англ. "fatty-acid binding protein"), 4 и/или 5, более конкретно к двойным ингибиторам FABP 4/5, для лечения или профилактики, например, диабета типа 2, атеросклероза, хронических заболеваний почек, неалкогольного стеатогепатита и рака.

В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)

R¹ и R² вместе образуют -CR¹⁴=CR¹⁵-CR¹⁶=CR¹⁷-, -CR¹⁴R¹⁵-O-(CR¹⁶R¹⁷)_m-CR¹⁸R¹⁹-, -CR¹⁴R¹⁵- (CR¹⁶R¹⁷)_m-O-CR¹⁸R¹⁹-, -O-CR¹⁴R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷)_m-CR¹⁸R¹⁹-, -CR¹⁴R¹⁵-NR²²-CR¹⁶R¹⁷-CR¹⁸R¹⁹-, -CR¹⁴R¹⁵-S(O)₂-CR¹⁶R¹⁷-CR¹⁸R¹⁹-, -CR¹⁴R¹⁵-CR²⁰R²¹- или -CR¹⁴R¹⁵-CR¹⁶R¹⁷-(CR¹⁸R¹⁹)_p-CR²⁰R²¹-;

R³ представляет собой замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²³ и могут быть дополнительно замещены R²⁴ и/или R²⁵;

R⁴ представляет собой Н или алкил;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из Н, алкила и циклоалкила;

R⁷ представляет собой Н, алкил или циклоалкил;

А представляет собой NR⁸ или CR⁹R¹⁰;

Е представляет собой NR¹¹ или CR¹²R¹³;

R⁸ и R¹¹ независимо выбраны из Н, алкила или циклоалкила;

R⁹, R¹⁰, R¹² и R¹³ независимо выбраны из Н, атома галогена, алкила, галогеналкила или циклоалкила;

либо R⁵ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²⁶ и могут быть дополнительно замещены R²⁷ и/или R²⁸, где в случае, когда R⁵ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R⁶ и R¹³ отсутствуют;

либо R⁸ и R¹² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²⁶ и могут быть дополнительно замещены R²⁷ и/или R²⁸, где в случае, когда R⁸ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероарил, R¹³ отсутствует;

либо R⁹ и R¹¹ вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²⁶ и могут быть дополнительно замещены R²⁷ и/или R²⁸, где в случае, когда R⁹ и R¹¹ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероарил, R¹⁰ отсутствует;

либо R⁹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²⁶ и могут быть дополнительно замещены R²⁷ и/или R²⁸, где в случае, когда R⁹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R¹⁰ и R¹³ отсутствуют;

либо R¹⁰ и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²⁹ и могут быть дополнительно замещены R³⁰ и/или R³¹, где в случае, когда R¹⁰ и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R⁹ и R¹² отсутствуют;

либо R¹⁰ и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹ независимо выбраны из Н, оксо, гидрокси, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила или карбокси;

либо R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклоалкил;

либо R¹⁴ и R²⁰ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН₂- или -СН₂-СН₂-;

R²² представляет собой Н, алкил, циклоалкил или алкоксикарбонил;

m равно нулю или 1;

n равно нулю или 1;

p равно нулю, 1 или 2;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Белки FABP4 (аР2) и FABP5 (mal1) являются членами семейства белков, связывающих жирные кислоты. Белки FABP представляют собой белки, имеющие молекулярную массу 14-15 кДа, действующие в качестве шаперонов для жирных кислот в водной среде цитозоля, и способствующие их перемещению между клеточными компартментами. К настоящему времени идентифицировано по меньшей мере девять членов этого семейства с тканеспецифическим паттерном экспрессии. FABP4 экспрессируется, в основном, в адипозной ткани и в макрофагах, но также в других типах клеток, тогда как FABP5 экспрессируется в широком ряде тканей и органов. Белки FABP ответственны за перенос жирных кислот в различные клеточные компартменты и, следовательно, вовлечены в ключевые клеточные функции, такие как запасание липидов в адипоцитах, окисление жирных кислот в митохондриях, передача сигнала в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР), экспрессия генов, зависимых от жирных кислот, регуляция активности цитозольных ферментов, модулирование воспалительного ответа и синтез лейкотриенов. Плазматический FABP4 секретируется адипозной тканью у мышей, где регуляция секреции нарушается при ожирении, и блокирование плазматического FABP4 антителами in vivo повышает чувствительность к инсулину.

Несколько генетических данных у человека подтверждает роль FABP4 и FABP5 при метаболических заболеваниях. Мутация в промоторе FABP4 (SNP Т-87С), приводящая к 50% снижению экспрессии гена, связана со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний (СС3) и диабета типа 2 (Т2Д) и со сниженными плазматическими триглицеридами (ТГ). Две мутации в гене FABP5, одна в 5`UTR (rs454550), одна в промоторе (nSNP), связаны, соответственно, с повышенным (OR 4.24) и сниженным (OR 0.48) риском Т2Д. Кроме того, было показано, что уровни белка FABP4 и мРНК в макрофагах атеросклеротических бляшек связаны с нестабильностью бляшек и смертью от СС3. Наконец, в большом числе публикаций описана связь между уровнями FABP4 и FABP5 в плазме и тяжестью метаболических заболеваний. Повышенные уровни FABP4 в плазме связаны с атерогенной дислипидемией, сниженной функцией эндотелия, увеличенной толщиной комплекса интима-медиа (ИМ), метаболическим синдромом, ожирением и инсулинорезистентностью (ИР). Повышенные уровни FABP5 в плазме связаны с метаболическим синдромом.

Генетические и фармакологические исследования на мышах в значительной степени подтверждают данные для человека. Было продемонстрировано, что утрата функции FABP4 и FABP5 повышает чувствительность к инсулину, снижает глюкозу и защищает против атеросклероза. Нокаут-мыши по FABP4 на рационе с высоким содержанием жиров проявляли улучшение метаболизма, регулируемое компенсаторной повышающей регуляцией FABP5 в адипозной ткани. У мышей с делецией гена FABP5 на рационе с высоким содержанием жиров (HF; от англ. "high fat") показано снижение массы тела и улучшенная толерантность к глюкозе и инсулину. Двойные нокаут-мыши FABP4/FABP5 были в высокой степени защищены от гипергликемии, инсулинорезистентности и стеатоза печени. Кроме того, на фоне дефицита АроЕ делеция FABP4 и FABP5 обладала высоким защитным действием против развития атеросклероза и увеличивала продолжительность жизни. Специфичный ингибитор FABP4 (BMS309403) в клэмп-тесте у мышей ob/ob показал снижение продуцирования глюкозы в печени, повышенный захват глюкозы в мышцах и адипозной ткани и уменьшение стеатоза печени, но не показано изменение массы тела и потребления энергии. Он также показал снижение образования атеросклеротических бляшек у мышей АроЕ KO. Двойной ингибитор FABP4/5, представляющий собой Соединение 3, раскрытое в статье Journal of Lipid Research 2011, 52, 646, у мышей на рационе HF показал снижение триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме, но не показал повышение толерантности к глюкозе и инсулину.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их упомянутые выше соли и сложные эфиры, а также их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения данных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие данные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, применение данных соединений, солей или сложных эфиров для лечения или профилактики заболеваний, в частности, при лечении или профилактике диабета типа 2, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, включающих воспаление, стеатоз и/или фиброз, таких как неалкогольная жировая болезнь печени, в частности, неалкогольный стеатогепатит, ожирения, липодистрофии, такой как наследственная или ятрогенная липодистрофия, рака, глазных заболеваний, поддерживаемых за счет пролиферации эндотелия и ангиогенеза, таких как макулярная дегенерация и ретинопатия, заболеваний легких, таких как астма, бронхолегочная дисплазия и хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, таких как васкулит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, волчаночный нефрит, поликистоз почек и хронический тубулоинтерстициальный нефрит, индуцированный лекарственным средством или токсином, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистоза яичников, и применение данных соединений, солей или сложных эфиров для получения лекарственных средств для лечения или профилактики диабета типа 2, метаболического синдрома, атеросклероза, дислипидемии, заболеваний печени, включающих воспаление, стеатоз и/или фиброз, таких как неалкогольная жировая болезнь печени, в частности, неалкогольный стеатогепатит, ожирения, липодистрофии, такой как наследственная или ятрогенная липодистрофия, рака, глазных заболеваний, поддерживаемых за счет пролиферации эндотелия и ангиогенеза, таких как макулярная дегенерация и ретинопатия, заболеваний легких, таких как астма, бронхолегочная дисплазия и хроническая обструктивная болезнь легких, саркоидоза, хронических заболеваний почек, таких как васкулит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, диабетическая нефропатия, волчаночный нефрит, поликистоз почек и хронический тубулоинтерстициальный нефрит, индуцированный лекарственным средством или токсином, хронических воспалительных и аутоиммунных воспалительных заболеваний, преэклампсии и синдрома поликистоза яичников.

Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами FABP4 и/или 5, более конкретно двойными ингибиторами FABP 4 и 5. Некоторые конкретные соединения формулы (I) по настоящему изобретению также являются селективными ингибиторами FABP 4 и/или 5 по сравнению с FABP3 и/или 1.

Термин "алкокси" обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой алкильную группу. Примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретная алкоксигруппа включает метокси, этокси и изопропокси. Более конкретная алкоксигруппа представляет собой метокси.

Термин "алкоксиалкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен алкоксигруппой. Иллюстративные алкоксиалкильные группы включают метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил и этоксипропил. Конкретная алкоксиалкильная группа включает метоксиметил и метоксиэтил. Более конкретная алкоксиалкильная группа представляет собой метоксиэтил.

Термин "алкоксикарбонил" обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой алкоксигруппу. Примеры алкоксикарбонильной группы включают группу, где R' представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретные алкоксикарбонильные группы включают группу, где R' представляет собой метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси. Более конкретная алкоксикарбонильная группа представляет собой группу, где R' представляет собой трет-бутокси.

Термин "алкил" обозначает одновалентную нормальную или разветвленную насыщенную углеводородную группу из атомов углерода в количестве от 1 до 12, в частности, из атомов углерода в количестве от 1 до 7, более конкретно из атомов углерода в количестве от 1 до 4, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Конкретные алкильные группы включают метил, изопропил и трет-бутил.

Термин "арил" обозначает одновалентную ароматическую карбоциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры арильных группировок включают фенил и нафтил. Конкретная арильная группа представляет собой фенил.

Термин "карбонил" обозначает группу -С(О)-.

Термин "карбокси" обозначает группу -С(O)ОН.

Термин "циклоалкил" обозначает одновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу из кольцевых атомов углерода в количестве от 3 до 10, в частности, одновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу из кольцевых атомов углерода в количестве от 3 до 8. Бициклическая группа означает группу, состоящую из двух насыщенных или частично ненасыщенных карбоциклов, имеющих два общих атома углерода. Конкретные циклоалкильные группы представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептенил, бицикло[2.2.2]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, циклогексенил, замещенный бицикло[2.2.2]гептанил и замещенный бицикло[2.2.2]октенил.

Термин "галогеналкил" обозначает алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода алкильной группы замещен одинаковыми или разными атомами галогена. Термин "пергалогеналкил" обозначает алкильную группу, где все атомы водорода алкильной группы замещены одинаковыми или разными атомами галогена. Примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторметилэтил и пентафторэтил. Конкретная галогеналкильная группа представляет собой трифторметил.

Термин "атом галогена" и "галоген" используют в настоящем описании взаимозаменяемо, и они обозначают атом фтора, хлора, брома или йода. Конкретными атомами галогена являются атомы хлора и фтора. Более конкретный атом галогена представляет собой атом фтора.

Термин "гетероарил" обозначает одновалентную ароматическую гетероциклическую моно- или бициклическую кольцевую систему из кольцевых атомов в количестве от 5 до 12, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S, где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Примеры гетероарильных группировок включают пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, азепинил, диазепинил, изоксазолил, бензофуранил, изотиазолил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, изобензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил. Конкретные гетероарильные группы представляют собой оксадиазолил, оксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил.

Термин "гетероциклоалкил" обозначает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему из кольцевых атомов в количестве от 4 до 9, содержащую 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, где остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Бициклическая группа означает группу, состоящую из двух циклов, имеющих два общих кольцевых атома, то есть мостик, разделяющий два кольца, представляет собой либо простую связь, либо цепь, состоящую из одного или двух кольцевых атомов. Примерами моноциклических насыщенных гетероциклоалкилов являются следующие группы: 4,5-дигидро-оксазолил, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Примерами бициклических насыщенных гетероциклоалкилов являются следующие группы: 8-аза-бицикло[3.2.1]октил, хинуклидинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]октил, 9-аза-бицикло[3.3.1]нонил, 3-окса-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло[3.3.1]нонил. Примерами частично ненасыщенного гетероциклоалкила являются следующие группы: дигидрофурил, имидазолинил, дигидрооксазолил, тетрагидропиридинил или дигидропиранил. Более конкретными примерами гетероциклоалкильной группы являются группы 4,5-дигидрооксазолил и пирролидинил.

Термин "оксо" обозначает группу = O.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, сохраняющим биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, и не являющимся ни биологически, ни иначе нежелательными. Соли образуют с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, в частности, соляная кислота, и с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и тому подобное. Кроме того, эти соли могут быть получены путем присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образованные из неорганического основания, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и тому подобное. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полииминные смолы и тому подобное. Конкретные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой соли гидрохлориды, соли метансульфоновой кислоты и соли лимонной кислоты.

"Фармацевтически приемлемые сложные эфиры" означают, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы при функциональных группах с получением производных, способных к обратному преобразованию в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), подобные метаболически лабильным сложным эфирам, способные образовывать исходные соединения общей формулы (I) in vivo, находятся в пределах объема данного изобретения.

Термин "защитная группа" (PG; от англ. "protecting group") обозначает группу, селективно блокирующую активный сайт в многофункциональном соединении, таким образом, что химическую реакцию можно проводить селективно при другом незащищенном активном сайте, в значении, традиционно связанном с данным термином в химии синтеза. Защитные группы могут быть удалены в подходящий момент. Иллюстративные защитные группы представляют собой аминозащитные группы, карбоксизащитные группы или гидроксизащитные группы. Конкретные защитные группы представляют собой трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Более конкретные защитные группы представляют собой трет-бутоксикарбонил (Boc) и флуоренилметоксикарбонил (Fmoc). Более конкретная защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc).

Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров и могут находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

Согласно правилу Кана - Ингольда - Прелога асимметрический атом углерода может иметь "R" или "S" конфигурацию.

Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, в частности, соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании.

Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где

R¹ и R² вместе образуют -CR¹⁴=CR¹⁵-CR¹⁶=CR¹⁷-, -CR¹⁴R¹⁵-O-(CR¹⁶R¹⁷)_m-CR¹⁸R¹⁹-, -O-CR¹⁴R¹⁵-(CR¹⁶R¹⁷)_m-CR¹⁸R¹⁹-, -CR¹⁴R¹⁵-NR²²-CR¹⁶R¹⁷-CR¹⁸R¹⁹-, -CR¹⁴R¹⁸-S(O)₂-CR¹⁶R¹⁷-CR¹⁸R¹⁹- или -CR¹⁴R¹⁵-CR¹⁶R¹⁷-(CR¹⁸R¹⁹)_p-CR²⁰R²¹-;

R³ представляет собой замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²³ и могут быть дополнительно замещены R²⁴ и/или R²⁵;

R⁴ представляет собой Н или алкил;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из Н, алкила и циклоалкила;

R⁷ представляет собой Н, алкил или циклоалкил;

А представляет собой NR⁸ или CR⁹R¹⁰;

Е представляет собой NR¹¹ или CR¹²R¹³;

R⁸ и R¹¹ независимо выбраны из Н, алкила или циклоалкила;

R⁹, R¹⁰, R¹² и R¹³ независимо выбраны из Н, атома галогена, алкила, галогеналкила или циклоалкила;

либо R⁵ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²⁶ и могут быть дополнительно замещены R²⁷ и/или R²⁸, где в случае, когда R⁵ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R⁶ и R¹³ отсутствуют;

либо R⁸ и R¹² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²⁶ и могут быть дополнительно замещены R²⁷ и/или R²⁸, где в случае, когда R⁸ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероарил, R¹³ отсутствует;

либо R⁹ и R¹¹ вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²⁶ и могут быть дополнительно замещены R²⁷ и/или R²⁸, где в случае, когда R⁹ и R¹¹ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный гетероарил, R¹⁰ отсутствует;

либо R⁹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²⁶ и могут быть дополнительно замещены R²⁷ и/или R²⁸, где в случае, когда R⁹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R¹⁰ и R¹³ отсутствуют;

либо R¹⁰ и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный арил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R²⁹ и могут быть дополнительно замещены R³⁰ и/или R³¹, где в случае, когда R¹⁰ и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R⁹ и R¹² отсутствуют;

либо R¹⁰ и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ и R³¹, независимо выбраны из Н, оксо, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила или карбокси;

либо R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или гетероциклоалкил;

либо R¹⁴ и R²⁰ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН₂- или -СН₂-СН₂-;

R²² представляет собой Н, алкил, циклоалкил или алкоксикарбонил;

m равно нулю или 1;

n равно нулю или 1;

p равно нулю, 1 или 2;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹ и R² вместе образуют -CR¹⁴R¹⁵-O-(CR¹⁶R¹⁷)_m-CR¹⁸R¹⁹-, -CR¹⁴R¹⁵-O-(CR¹⁶R¹⁷)_m-CR¹⁸R¹⁹- или -CR¹⁴R¹⁵-CR¹⁶R¹⁷-(CR¹⁸R¹⁹)_p-CR²⁰R²¹-.

Следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹ и R² вместе образуют -CR¹⁴R¹⁵-O-(CR¹⁶R¹⁷)_m-CR¹⁸R¹⁹- или -CR¹⁴R¹⁵-CR¹⁶R¹⁷-(CR¹⁸R¹⁹)_p-CR²⁰R²¹-.

Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹ и R² вместе образуют -CR¹⁴R¹⁵-O-(CR¹⁶R¹⁷)_m-CR¹⁸R¹⁹-.

Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹ и R² вместе образуют -CR¹⁴R¹⁵-O-(CR¹⁶R¹⁷)_m-CR¹⁸R¹⁹-, и имеющие формулу (III).

В следующем воплощении настоящего изобретения находятся соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹ и R² вместе образуют -CR¹⁴R¹⁵-CR¹⁶R¹⁷-(CR¹⁸R¹⁹)_p-CR²⁰R²¹-.

Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹ и R² вместе образуют -CR¹⁴R¹⁵-CR¹⁶R¹⁷-(CR¹⁸R¹⁹)_p-CR²⁰R²¹-, и имеющие формулу (IV).

Другое следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R³ представляет собой замещенный фенил, замещенный 4,5-дигидро-оксазолил, пирролидинил, замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, замещенный [1,2,4]-тиадиазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил, где замещенный фенил, замещенный 4,5-дигидро-оксазолил, замещенный [1,2,4]-тиадиазолил и замещенный [1,2,4]-оксадиазолил замещены R²³ и могут быть дополнительно замещены R²⁴ и/или R²⁵.

Другое следующее воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R3 представляет собой замещенный фенил, замещенный 4,5-дигидро-оксазолил, пирролидинил, замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, тиазолил или пиримидинил, где замещенный фенил, замещенный 4,5-дигидро-оксазолил и замещенный [1,2,4]-оксадиазолил замещены R²³ и могут быть дополнительно замещены R²⁴ и/или R²⁵.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R³ представляет собой замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, замещенный [1,2,4]-тиадиазолил или тиазолил, где замещенный [1,2,4]-оксадиазолил и замещенный [1,2,4]-тиадиазолил замещены R23 и могут быть дополнительно замещены R²⁴ и/или R²⁵.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R³ представляет собой замещенный [1,2,4]-оксадиазолил, оксазолил, тиазолил или пиримидинил, где замещенный [1,2,4]-оксадиазолил замещен R²³ и могут быть дополнительно замещены R²⁴ и/или R²⁵.

Другое конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R4 представляет собой Н.

Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁵ и R⁶ представляют собой Н.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁷ представляет собой Н или алкил.

Более конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁷ представляет собой Н.

Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где А представляет собой NR⁸.

Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁸ представляет собой Н.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где А представляет собой CR⁹R¹⁰.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где Е представляет собой NR¹¹.

Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹¹ представляет собой Н.

Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где Е представляет собой CR¹²R¹³.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где в случае, когда А представляет собой NR⁸, Е представляет собой CR¹²R¹³.

Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁹, R¹⁰, R¹² и R¹³ независимо выбраны из Н, атома галогена или алкила.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁹ представляет собой Н или атом галогена.

Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹⁰ представляет собой Н или атом галогена.

Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹² представляет собой Н, атом галогена или алкил.

Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹³ представляет собой Н, атом галогена или алкил.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R¹⁰ и R¹³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь.

Конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁵ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероарил, замещенный R²⁶, и который может быть дополнительно замещен R²⁷ и/или R²⁸, а R⁶ и R¹³ отсутствуют.

Следующее конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁵ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный пиридинил или замещенный пиразолил, где замещенный пиридинил и замещенный пиразолил замещены R²⁶ и могут быть дополнительно замещены R²⁷ и/или R²⁸, а R⁶ и R¹³ отсутствуют.

Более конкретное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁸ и R¹² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкил, замещенный R²⁶, и который может быть дополнительно замещен R²⁷ и/или R²⁸.

Конкретное воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁸ и R¹² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный азетидинил, замещенный пирролидинил или замещенный пиперидинил, где замещенный азетидинил, замещенный пирролидинил и замещенный пиперидинил замещены R²⁶ и могут быть дополнительно замещены R²⁷ и/или R²⁸.

Конкретное воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁹ и R¹¹ вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкил, замещенный R²⁶, и который может быть дополнительно замещен R²⁷ и/или R²⁸.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁹ и R¹¹ вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пирролидинил, замещенный R²⁶, и который может быть дополнительно замещен R²⁷ и/или R²⁸.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, где замещенный циклоалкил, замещенный арил и замещенный гетероарил замещены R²⁶ и могут быть дополнительно замещены R²⁷ и/или R²⁸, где в случае, когда R⁹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный арил или замещенный гетероарил, R¹⁰ и R¹³ отсутствуют.

Воплощение настоящего изобретения также представляет собой соединения согласно формуле (I), как раскрыто в данном описании, где R⁹ и R¹² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный циклоалкил или замещенный гетероциклоалкил, где замещенный циклоалкил и замещенный гетероциклоалкил замещены R²⁶ и могут