2644723 - Препараты 3-(6-(1-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты

Препараты 3-(6-(1-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Описан непрерывный способ получения таблеток. Согласно способу 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамид)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту перемешивают с микрокристаллической целлюлозой и кроскармеллозы натриевой солью, готовят раствор для гранулирования из воды, поливинилпирролидона и натрия лаурилсульфата. В двухшнековом грануляторе непрерывного действия получают гранулы, проводят их сушку и размол, смешивают размолотые гранулы с дополнительной микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозы натриевой солью и стеаратом магния, проводят прессование смеси в таблетки. Таблетки, полученные с использованием двушнекового влажного гранулирования, характеризуются благоприятной скоростью растворения. Таблетки по изобретению применяются при лечении муковисцидоза. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 28 ил., 22 табл.

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту (Соединение 1), методам производства таких препаратов и методам применения содержащих их фармацевтических композиций.

ПРЕДПОСЫЛКИ

CFTR представляет собой анионный канал, опосредованный цАМФ/АТФ и экспрессирующийся в клетках различных типов, включая всасывающий и секреторный эпителий, где он регулирует поток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках нормальное функционирование CFTR имеет решающее значение для транспорта электролитов во всем организме, в том числе в тканях дыхательной и пищеварительной систем. CFTR состоит приблизительно из 1480 аминокислот, образующих белок, состоящий из тандемных повторов трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей, а также домена, связывающего нуклеотиды. Два трансмембранных домена связаны крупным, полярным, регуляторным (R)-доменом с множеством участков фосфорилирования, регулирующих активность канала и ионные потоки в клетках.

Ген, кодирующий CFTR, определен и секвенирован (см. Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Дефект этого гена становится причиной мутаций в CFTR, приводящих к муковисцидозу (МВ), самому распространенному смертельному генетическому заболеванию человека. В США муковисцидоз поражает примерно 1 из 2500 младенцев ежегодно. В популяции США до 10 млн человек являются носителями одиночной копии дефектного гена без очевидных проявлений болезни. И наоборот, индивиды, несущие две копии гена, вызывающего МВ, страдают от инвалидизирующих и приводящих к смерти проявлений МВ, включая хроническое поражение легких.

Мутации в гене CFTR, экспрессирующемся эндогенно в дыхательном эпителии, приводят к снижению секреции анионов в апикальной мембране и дисбалансу транспорта ионов и жидкости у больных муковисцидозом. Обусловленное этим снижение транспорта анионов способствует усиленному накоплению слизи в легких и сопутствующей микробной инфекции, что в конечном итоге приводит к смерти больных МВ. В дополнение к дыхательным нарушениям, больные МВ обычно страдают от желудочно-кишечных проблем и недостаточности поджелудочной железы, при отсутствии лечения приводящей к смерти. Кроме того, большинство мужчин с муковисцидозом бесплодны, а у женщин с муковисцидозом снижена способность к оплодотворению. В противоположность больным, несущим две копии гена МВ и страдающим от тяжелых явлений, у людей, имеющих единственную копию этого гена, отмечается повышенная устойчивость к холере и обезвоживанию в результате диареи - что, вероятно, объясняет относительно высокую распространенность этого гена в популяции.

Анализ последовательности гена CFTR в хромосомах больных МВ выявил ряд мутаций, вызывающих болезнь (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). В настоящее время известно более 1000 мутаций в гене МВ, вызывающих заболевание, согласно опубликованным в научной и медицинской литературе данным. Наиболее распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, которую часто обозначаютF508del-CFTR. Эта мутация обнаруживается приблизительно в 70% случаев муковисцидоза и сопровождается тяжелым заболеванием. Прочие мутации включают R117H и G551D.

Делеция остатка 508 в F508del-CFTR препятствует правильному сворачиванию образующегося белка. Это нарушает выход мутантного белка из эндоплазматической сети и движение к плазматической мембране. В результате число каналов в мембране намного ниже, чем в клетках, экспрессирующих CFTR исходного типа. В дополнение к нарушениям ионных потоков, мутации приводят к дефектам воротного механизма канала. Снижение количества каналов в мембране в сочетании с дефектом воротного механизма приводит к снижению транспорта анионов через эпителий и, следовательно, нарушению транспорта ионов и жидкости. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Однако исследования показали, что хотя число каналов F508del-CFTR в мембране снижается, они остаются функциональными, но в меньшей степени, чем CFTR исходного типа. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Кроме F508del-CFTR, существуют другие нарушения, сопровождающиеся мутациями CFTR и приводящие к нарушению ионных потоков, синтеза и/или воротного механизма каналов, которые могут активироваться или ослабевать, изменяя секрецию анионов и прогресс и/или тяжесть болезни.

Хотя CFTR транспортирует различные молекулы, в дополнение к анионам, очевидно, что эта роль (транспорт анионов) представляет собой один из элементов важного механизма транспорта ионов и воды через эпителий. Остальные элементы включают эпителиальные Na⁺ каналы, ENaC, совместный транспортер Na⁺/2Cl^-/K⁺, Na⁺-K⁺-АТФазный насос и K⁺ каналы, ответственные за поступление хлоридов в клетку.

Эти элементы действуют вместе, обеспечивая направленный транспорт через эпителий за счет их избирательной экспрессии и местоположения в клетке. Всасывание хлоридов происходит за счет координированной активности ENaC и CFTR, присутствующих на апикальной мембране, а также Na⁺-K⁺-АТФазного насоса и Cl^- каналов, экспрессирующихся на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлоридов со стороны просвета ведет к накоплению хлоридов внутри клетки, которые затем могут пассивно покидать клетку через Cl^-каналы, то есть происходит векторный перенос. Конфигурация котранспортера Na⁺/2Cl^-/K⁺, Na⁺-K⁺-АТФазного насоса и K⁺ каналов базолатеральной мембраны на базолатеральной поверхности CFTR со стороны просвета координирует секрецию хлорида через CFTR со стороны просвета. Поскольку вероятно, что транспорт воды никогда не бывает активным, ее поток через эпителий зависит от трансэпителиальных осмотических градиентов, создаваемых общим потоком ионов натрия и хлорид-ионов.

Как обсуждалось выше, полагают, что делеция остатка 508 при F508del-CFTR препятствует правильному сворачиванию образующегося белка, делая этот мутантный белок неспособным к выходу из ЭС и перемещению к плазматической мембране. Как результат, количество зрелого белка на плазматической мембране оказывается недостаточным и транспорт хлорид-ионов в эпителиальной ткани значительно снижается. Фактически, показано, что этот клеточный феномен дефекта обработки транспортеров АТФ-связывающей кассеты (АСК) в эндоплазматической сети (ЭС) лежит в основе не только МВ, но и большого разнообразия других изолированных и наследственных заболеваний. Возможны два механизма нарушения функции аппарата ЭС: либо за счет нарушения сопряжения с экспортом белков в ЭС, ведущего к деградации, либо за счет накопления этих дефектных/неправильно свернутых белков в ЭС [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp. 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp. 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp. 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)].

Соединение 1 в форме соли описано в международной публикации PCT WO 2007056341 в качестве модулятора активности CFTR и, следовательно, эффективного средства лечения CFTR-опосредованных заболеваний, таких как муковисцидоз. Соединение 1 формы I, по существу кристаллическое и не содержащее соли, описывается в патентной заявке США US 20090170905, поданной 4 декабря 2008 г. Соединение 1 формы II и соединение 1 в форме соли-гидрохлорида A раскрываются в опубликованной патентной заявке США US 20110263654, поданной 7 апреля 2011 г. Все заявки включены в настоящей документ полностью посредством ссылки.

Соединение 1, как часть комбинации с ивакафтором (N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутил-фенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид), признано Управлением по надзору за продуктами питания и лекарствами США (FDA) как средство терапии прорыва муковисцидоза, это один из двух подобных препаратов на момент подачи этой заявки (второй - ивакафтор). Это указывает на значительную неудовлетворенную потребность в эффективном лечении, которое было бы направлено на причину муковисцидоза, в отличие от симптоматического лечения. Кроме того, распространенной проблемой является то, что препараты, одобренные FDA, не всегда доступны нуждающимся в них пациентам. Таким образом, существует значительная неудовлетворенная потребность в лекарственных формах, содержащих описанное ранее Соединение 1, и способах их получения непрерывным и контролируемым способом.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, фармацевтическим препаратам и твердым лекарственным формам, содержащим 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамид)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту (Соединение 1), структура которой показана ниже:

В одном аспекте, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:

a. Соединение 1;

b. наполнитель;

c. разрыхлитель;

d. поверхностно-активное вещество;

e. скользящее вещество; и

f. регулятор сыпучести или связующее вещество.

В других вариантах осуществления изобретения Соединение 1 по существу является одной из кристаллических твердых форм. В одном варианте осуществления изобретения Соединение 1 по существу является кристаллической формой I (Соединение 1 формы I). В одном варианте осуществления изобретения Соединение 1 по существу является кристаллической формой II (Соединение 1 формы II). В одном варианте осуществления изобретения Соединение 1 по существу является кристаллической солью HCl (Соединение 1 в форме соли HCl A). Понятно, что термин «Соединение 1», использующийся в этом документе, включает в себя, помимо прочих форм, в том числе некристаллических форм, следующие твердые формы: Соединение 1 формы I, Соединение 1 формы II и/или Соединение 1 в форме соли HCl A.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит от 25 мг до 400 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит 25 мг Соединения 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит 50 мг Соединения 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит 100 мг Соединения 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит 125 мг Соединения 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит 150 мг Соединения 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит 200 мг Соединения 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит 250 мг Соединения 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит 300 мг Соединения 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит 400 мг Соединения 1.

В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная смесь, полученная путем вальцевания	(массовых %)
Соединение 1	20-40
Микрокристаллическая целлюлоза	30-50
Маннит	10-30
Кросскармеллозы натриевая соль	1-5
Натрия лаурилсульфат	0,1-2

Коллоидный оксид кремния	0,1-1
Магния стеарат	1-3
Композиция для изготовления таблеток	(массовых %)
Гранулированная смесь, полученная путем вальцеванияМагния стеарат	99-99,90,1-1

В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвига	(массовых %)
Соединение 1	60-70
Микрокристаллическая целлюлоза	5-15
Кросскармеллозы натриевая соль	1-5
Натрия лаурилсульфат	0,1-2
Поливинилпирролидон	1-5
Композиция для изготовления таблеток	(массовых %)
Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвигаМикрокристаллическая целлюлозаКросскармеллозы натриевая сольМагния стеарат	75-8910-151-50,1-5

В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвига	(массовых %)
Соединение 1 формы I	60-70
Микрокристаллическая целлюлоза	5-15
Кросскармеллозы натриевая соль	1-5
Поливинилпирролидон	1-5
Натрия лаурилсульфат	0,1-2
Композиция для изготовления таблеток	(массовых %)
Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвигаМикрокристаллическая целлюлозаКросскармеллозы натриевая сольМагния стеарат	78-8910-151-50,1-2
Таблетки, покрытые оболочкой	(массовых %)
Композиция для изготовления сердцевин таблетокПленочная оболочкаВоск	95-991-5Следы

Гранулированная смесь, полученная путем вальцевания	(массовых %)
Соединение 1 формы I	30
Микрокристаллическая целлюлоза	42,3
Маннит	21,2
Кросскармеллозы натриевая соль	3

Натрия лаурилсульфат	1
Коллоидный оксид кремния	0,5
Магния стеарат	2
Композиция для изготовления таблеток	(массовых %)
Гранулированная смесь, полученная путем вальцеванияМагния стеарат	99,50,5

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвига	(массовых %)
Соединение 1 формы I	40-80
Микрокристаллическая целлюлоза	20-40
Маннит	10-15
Кросскармеллозы натриевая соль	1-5
Поливинилпирролидон	1-10
Натрия лаурилсульфат	0,1-2
Композиция для изготовления таблеток	(массовых %)
Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвига Кросскармеллозы натриевая сольМагния стеарат	95-991-40,1-1

Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвига	(массовых %)
Соединение 1 формы I	50
Микрокристаллическая целлюлоза	30
Маннит	13
Кросскармеллозы натриевая соль	2
Поливинилпирролидон	4
Натрия лаурилсульфат	1
Композиция для изготовления таблеток	(массовых %)
Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвигаКросскармеллозы натриевая сольМагния стеарат	97,52,00,5

Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвига	(массовых %)
Соединение 1 формы I	60
Микрокристаллическая целлюлоза	20
Маннит	13
Кросскармеллозы натриевая соль	2
Поливинилпирролидон	4
Натрия лаурилсульфат	1
Композиция для изготовления таблеток	(массовых %)

Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвигаКросскармеллозы натриевая сольМагния стеарат

97,52,00,5

Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвига	(массовых %)
Соединение 1 формы I	60
Микрокристаллическая целлюлоза	20
Маннит	13
Кросскармеллозы натриевая соль	2
Поливинилпирролидон	4
Натрия лаурилсульфат	1
Композиция для изготовления таблеток	(массовых %)
Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвигаМикрокристаллическая целлюлозаКросскармеллозы натриевая сольМагния стеарат	831421

Гранулированная смесь, полученная с помощью двухшнекового гранулятора	(массовых %)
Соединение 1 формы I	60

Микрокристаллическая целлюлоза	20
Маннит	13
Кросскармеллозы натриевая соль	2
Поливинилпирролидон	4
Натрия лаурилсульфат	1
Композиция для изготовления таблеток	(массовых %)
Гранулированная смесь, полученная с помощью двухшнекового гранулятораМикрокристаллическая целлюлозаКросскармеллозы натриевая сольМагния стеарат	831421

Гранулированная смесь, полученная путем влажного гранулирования с помощью двухшнекового аппарата	(массовых %)
Соединение 1 формы I	80,0
Микрокристаллическая целлюлоза	13,6
Кросскармеллозы натриевая соль	2,5
Поливинилпирролидон	3,1
Натрия лаурилсульфат	0,7
Композиция для изготовления таблеток	(массовых %)

Гранулированная смесь, полученная с помощью двухшнекового гранулятораМикрокристаллическая целлюлозаКросскармеллозы натриевая сольМагния стеарат

831241

Гранулированная смесь, полученная с помощью двухшнекового гранулятора	(массовых %)
Соединение 1 формы I	80,0
Микрокристаллическая целлюлоза	13,6
Кросскармеллозы натриевая соль	2,5
Поливинилпирролидон	3,1
Натрия лаурилсульфат	0,7
Композиция для изготовления таблеток	(массовых %)
Гранулированная смесь, полученная с помощью двухшнекового гранулятораМикрокристаллическая целлюлозаКросскармеллозы натриевая сольМагния стеарат	831241
Таблетки, покрытые оболочкой	(массовых %)
Композиция для изготовления сердцевин таблетокПленочная оболочкаВоск	973Следы

Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвига	мг
Соединение 1 формы I	200
Микрокристаллическая целлюлоза	66
Маннит	43
Кросскармеллозы натриевая соль	7
Поливинилпирролидон	13
Натрия лаурилсульфат	3
Композиция для изготовления сердцевин таблеток (доза 200 мг)	мг
Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвигаМикрокристаллическая целлюлозаКросскармеллозы натриевая сольМагния стеарат	3325684
Таблетки, покрытые оболочкой(доза 200 мг)	мг
Композиция для изготовления сердцевин таблетокПленочная оболочкаВоск	40012Следы

Гранулированная смесь, полученная с помощью двухшнекового гранулятора	мг
Соединение 1 формы I	200
Микрокристаллическая целлюлоза	66
Маннит	43
Кросскармеллозы натриевая соль	7
Поливинилпирролидон	13
Натрия лаурилсульфат	3
Композиция для изготовления сердцевин таблеток (доза 200 мг)	мг
Гранулированная смесь, полученная с помощью двухшнекового гранулятораМикрокристаллическая целлюлозаКросскармеллозы натриевая сольМагния стеарат	3325684

Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвига	мг
Соединение 1 формы I	200
Микрокристаллическая целлюлоза	67
Маннит	45
Кросскармеллозы натриевая соль	7
Поливинилпирролидон	10,4
Натрия лаурилсульфат	2,6

Композиция для изготовления сердцевин таблеток (доза 200 мг)	мг
Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвигаМикрокристаллическая целлюлозаКросскармеллозы натриевая сольМагния стеарат	3325684
Таблетки, покрытые оболочкой(доза 200 мг)	мг
Композиция для изготовления сердцевин таблетокПленочная оболочкаВоск	40012следы

Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвига	мг
Соединение 1 формы I	300
Микрокристаллическая целлюлоза	99
Маннит	64,5
Кросскармеллозы натриевая соль	10,5
Поливинилпирролидон	19,5
Натрия лаурилсульфат	4,5
Композиция для изготовления сердцевин таблеток (доза 300 мг)	мг

Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвигаМикрокристаллическая целлюлозаКросскармеллозы натриевая сольМагния стеарат	49884126
Таблетки, покрытые оболочкой(доза 300 мг)	мг
Композиция для изготовления сердцевин таблетокПленочная оболочкаВоск	60018следы

Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвига	мг
Соединение 1 формы I	300
Микрокристаллическая целлюлоза	100,5
Маннит	67,5
Кросскармеллозы натриевая соль	10,5
Поливинилпирролидон	15,6
Натрия лаурилсульфат	3,9
Композиция для изготовления сердцевин таблеток (доза 300 мг)	мг

Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвигаМикрокристаллическая целлюлозаКросскармеллозы натриевая сольМагния стеарат	49884126
Таблетки, покрытые оболочкой(доза 300 мг)	мг
Композиция для изготовления сердцевин таблетокПленочная оболочкаВоск	60018следы

Гранулированная смесь, полученная путем гранулирования с высоким усилием сдвига	(массовых %)
Соединение 1 формы I	70
Микрокристаллическая целлюлоза	12
Маннит	11
Кросскармеллозы натриевая соль	2
Поливинилпирролидон	4

Препараты 3-(6-(1-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты

Патент 2644723