Ингибиторы серин/треонин киназы для лечения гиперпролиферативных заболеваний

Ингибиторы серин/треонин киназы для лечения гиперпролиферативных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[0001] ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют серин/треонин киназы и могут использоваться для лечения гиперпролиферативных и неопластических заболеваний посредством ингибирования путей сигнальной трансдукции которые обычно демонстрируют чрезмерную активность или гиперэкспрессию в опухолевой ткани. Данные соединения представляют собой селективные ингибиторы ERK (киназы, регулируемой внеклеточными сигналами). Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения рака или гиперпролиферативных заболеваний соединениями в пределах настоящего изобретения.

[0003] УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0004] Процессы, вовлеченные в рост, прогрессию и метастазирование опухоли, опосредуются сигнальными путями, которые активируются в опухолевых клетках. Пути ERK играют центральную роль в регулировании роста клеток млекопитающих посредством перенаправления внеклеточных сигналов от связанной с лигандом рецепторной тирозинкиназы (RTK) на поверхности клетки, такой как рецепторная тирозинкиназа семейства erbB, фактора роста тромбоцитов (PDGF), фактора роста фибробластов (FGF) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Активация RTK индуцирует каскад событий фосфорилирования, который начинается с активации Ras. Активация Ras ведет к рекрутингу и активации Raf, серин-треонин киназы. Далее активированный Raf фосфорилирует и активирует сигнальный путь MEK1/2, который затем фосфорилирует и активирует ERK1/2. Активированный ERK1/2 фосфорилирует некоторые мишени, лежащие ниже в сигнальном пути и вовлеченные во множество клеточных событий, включая цитоскелетные изменения и активацию транскрипции. Сигнальный путь ERK/MAPK представляет собой один из наиболее важных для клеточной пролиферации, и считается, что сигнальный путь ERK/MAPK часто активируется во многих опухолях. Гены Ras, регулирующие сигнальный каскад ERK1/2, являются мутантными при некоторых формах рака, включая колоректальный рак, меланому, опухоли молочной железы и поджелудочной железы. Высокая активность Ras сопровождается повышенной активностью ERK во многих опухолях человека. Кроме того, мутации BRAF, серин-треонин киназы семейства Raf, ассоциируются с повышенной активностью киназы. Мутации в BRAF идентифицированы при меланоме (60%), раке щитовидной железы (более 40%) и колоректальном раке. Такие наблюдения указывают на то, что сигнальный путь ERK1/2 представляется перспективным для противоопухолевой терапии при широком спектре опухолей у человека (М. Hohno and J. Pouyssegur, Prog. в Cell Cycle Res. 2003 5:219).

[0005] Таким образом, низкомолекулярные ингибиторы активности ERK (например, активности ERK1 и/или ERK2) могут быть полезными для лечения широкого спектра типов рака, таких как, например, меланома, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, колоректальный рак, рак легкого, рак молочной железы и рак яичника. Такой вклад обеспечивается настоящим изобретением.

[0006] СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] В одном аспекте настоящего изобретения предлагается соединение в соответствии с формулой I

[0008] где: Х представляет собой СН или N;

[0009] Z представляет собой (i) NH(CH₂)_nCHR¹Ar, где n равно 0 или 1 или (ii) 1-алкил-4-арил-пирролидин-3-иламин или 4-арил-пирролидин-3-иламин, где алкил представляет собой C_1-3 алкил, необязательно замещенный фенильным кольцом, и арильный заместитель на пирролидине представляет собой необязательно замещенный фенил;

[0010] R¹ представляет собой (а) водород, (б) C₁-С₆ алкил, необязательно замещенный одной или более гидроксильной или C_1-6 алкокси-группами, (в) C₁-С₆ алкенил, необязательно замещенный одной или более гидроксильной или C_1-6 алкокси-группами, (г) C₁-С₆ алкинил с одной или более гидроксильной или C_1-6 алкокси-группами, (д) С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы, содержащей гидроксил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкила и галогена; (е) 4-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О, где гетероцикл необязательно замещен одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из гидроксила, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкила и галогена; или (ж) 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О, где гетероарил необязательно замещен одной или более групп, выбранной из группы, состоящей из гидроксила, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкила и галогена;

[0011] Ar представляет собой фенил, пиридинил или индолил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из (а) C_1-6 алкила, (б) C_1-6 галогеналкила, (в) C_1-6 алкокси, (г) С_3-6 циклоалкила, (д) галогена, (е) C_1-6 галогеналкокси, (ж) C_1-6 алкилтио, (е) циано, (ж) бензила, (з) фенокси, где указанный бензил и фенокси необязательно замещены галогеном, C_1-6 алкилом или C_1-6 алкокси, (и) 4-метилпиперазин-1-ила или (й) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиридинила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразолила, причем указанный гетероарил необязательно замещен одним или более C_1-10 алкилом;

[0012] R² выбран из группы, состоящей из (а) C_1-10 алкила, (б) C_1-10 гидроксиалкила, (в) C_1-6 галогеналкила, (г) гетероциклила, где указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, оксетанила, 2-окса-бицикло[2,2,1]гептан-5-ила, пиперидинила и пирролидинила, причем указанный гетероциклил или гетероциклил-C_1-6 алкил необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, С_1-4 ацилокси-С_1-2 алкила, галогена, гидроксила, фенила, C_1-3 гидроксиалкила и оксо, (д) гетероарила, где указанный гетероарил выбран из группы, состоящей из пиразолила и пиридинила, причем указанный гетероарил необязательно замещен 1-3 C_1-3 алкильными группами, и (е) С_3-7 циклоалкила или С_3-7 циклоалкил-C_1-6 алкила, где указанный циклоалкил или С_3-7 циклоалкил-C_1-6 алкил необязательно замещен гидроксилом или галогеном; или

[0013] его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.

[0014] Настоящее изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства посредством введения терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой I пациенту, который в этом нуждается. Соединение формулы I может быть введено в качестве монотерапии или введено по меньшей мере с еще одним анти-гиперпролиферативным или химиотерапевтическим препаратом.

[0015] Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности протеинкиназы ERK в клетке, включающему обработку клетки соединением в соответствии с формулой I, в количестве, эффективном для ослабления или устранения активности киназы ERK.

[0016] Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с формулой I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.

[0017] ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0018] Элементы, указанные в данном документе в единственном числе, определены здесь как представляющие один или большее количество соответствующих элементов; например, соединение обозначает одно или более соединений или по меньшей мере одно соединение. Таким образом, в настоящем документе термины в единственном числе, «один или более» и «по меньшей мере один» взаимозаменяемы.

[0019] Выражение «как определено выше в настоящем документе» обозначает максимально широкое определение для каждой группы, как раскрыто в Сущности изобретения или наиболее широком пункте Формулы изобретения. Во всех других вариантах реализации, раскрытых ниже, для заместителей, которые могут присутствовать в каждом варианте и которые не определены явно, сохраняется наиболее широкое определение, предложенное в Сущности изобретения.

[0020] В настоящем документе, независимо от использования в переходной фразе или в основной части формулы изобретения, термины «содержит(ат) (включает(ют))» и «содержащий (включающий)» следует трактовать как имеющие неограничивающее значение. Это означает, что термины следует трактовать синонимически с выражениями «содержащий по меньшей мере» или «включающий по меньшей мере». При использовании в контексте способа, термин «включающий» означает, что способ включает по меньшей мере указанные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции, термин «содержащий» обозначает, что соединение или композиция обладает по меньшей мере указанными признаками или содержит по меньшей мере указанные компоненты, но также может обладать дополнительными признаками или содержать дополнительные компоненты.

[0021] Термин «независимо» используют в настоящем документе для указания на то, что переменная применяется в любом отдельном случае, без учета присутствия или отсутствия, переменной, имеющей такое же или другое определение, в пределах одного и того же соединения. Таким образом, в соединении, где R'' встречается дважды и определен как «независимо представляющий собой углерод или азот», оба R'' могут быть углеродом, оба R'' могут быть азотом, или один R'' может быть углеродом, а другой - азотом.

[0022] Если любая переменная (например, R¹, R^4a, Ar, X¹ или Het) встречается более одного раза в любом проиллюстрированном фрагменте или формуле, и раскрытые соединения используются или заявляются в настоящем изобретении, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных разрешаются только в том случае, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

[0023] Каждый из символов «*» на конце связи или «••••••», пересекающий связь, обозначает точку присоединения функциональной группы или другого химического фрагмента к остальной части молекулы, частью которой они являются. Таким образом, например:

[0024] Связь, направленная в систему кольца (в противоположность соединяющей разные вершины), указывает на то, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца.

[0025] Термин «необязательный» или «необязательно» в настоящем документе означает, что описанное далее событие или обстоятельство может возникать, но не обязательно возникает, и что описание включает случаи, в которых событие или обстоятельство возникает, и случаи, в которых оно не возникает. Например, «необязательно замещенный» означает, что данный необязательно замещенный фрагмент может содержать водород или заместитель.

[0026] Термин «приблизительно» используют в настоящем документе в значении приблизительно, в области, грубо или около. Если термин «приблизительно» используют в сочетании с числовым интервалом, он меняет интервал посредством расширения границ выше и ниже указанных числовых значений. В общем, термин «приблизительно» используют в настоящем документе для модификации числового значения выше и ниже указанного значения с разбросом 20%.

[0027] В настоящем документе заявление численного интервала для переменной предназначено передавать, что изобретение может практиковаться с переменной, равной любому из значений в пределах указанного интервала. Таким образом, для переменной, которая по существу является дискретной, переменная может равняться любому целому числу в численном интервале, включая конечные точки интервала. Подобным образом, для переменной, которая по существу является непрерывной, переменная может равняться любому действительному числу в численном интервале, включая конечные точки интервала. В качестве примера, переменная, раскрытая как имеющая значения от 0 до 2, может равняться 0, 1 или 2 для переменных, которые по существу являются дискретными, и может равняться 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 или любому другому действительному числу для переменных, которые по существу являются непрерывными.

[0028] Соединения формулы I проявляют таутомерию. Таутомерные соединения могут существовать как две или более взаимопревращающихся молекул. Прототропные таутомеры являются результатом миграции ковалентно присоединенного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры в общем существуют в равновесии, и попытки выделить отдельные таутомеры обычно дают смесь, химические и физические свойства которой согласуются со смесью соединений. Равновесное состояние зависит от химических особенностей молекулы. Например, во многих алифатических альдегидах и кетонах, таких как ацетальдегид, преобладает кетоформа, тогда как в фенолах преобладает енольная форма. Общие прототропные таутомеры включают кетон/енол амид/имидную кислоту и таутомеры амидина Два последних специфично распространены в гетероарильных и гетероциклических кольцах, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений.

[0029] Квалифицированному специалисту будет понятно, что некоторые из соединений формулы I могут содержать один или более хиральных центров и, таким образом, существовать в двух или более стереоизомерных формах. Рацематы указанных изомеров, отдельные изомеры и смеси, обогащенные одним из энантиомеров, а также диастереомеры, если присутствуют два хиральных центра, и смеси, частично обогащенные конкретными диастереомерами, находятся в пределах настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает все индивидуальные стереоизомеры (например, энантиомеры), рацемические смеси или частично разделенные смеси соединений формулы I, и если это уместно, их индивидуальные таутомерные формы.

[0030] Соединения формулы I могут содержать основный центр, причем подходящие кислотно-аддитивные соли образуются с кислотами, которые образуют нетоксичные соли. Примеры солей неорганических кислот включают гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат и гидрофосфат. Примеры солей органических кислот включают ацетат, фумарат, памоат, аспартат, безилат, карбонат, бикарбонат, камзилат, D- и L-лактат, D- и L-тартрат, эзилат, мезилат, малонат, оротат, глюцептат, метилсульфат, стеарат, глюкуронат, 2-напзилат, тозилат, гибензат, никотинат, изетионат, малат, малеат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, эзилат и памоат. Обзор подходящих солей см. в Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19 и G.S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665.

[0031] Определения, раскрытые в настоящем документе, могут применяться для образования химически релевантных комбинаций, таких как «гетероалкиларил», «галогеналкилгетероарил», «арилалкилгетероциклил», «алкилкарбонил», «алкоксиалкил» и т.п. Если термин «алкил» используется в качестве суффикса после другого термина, как в «фенилалкиле» или «гидроксиалкиле», он предназначен обозначать алкильную группу, как раскрыто выше, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из другой, конкретно указанной группы. Таким образом, например, «фенилалкил» обозначает алкильную группу, которая содержит от 1 до 2 фенильных заместителей и, таким образом, включает бензил и фенилэтил. «Алкиламиноалкил» представляет собой алкильную группу, которая содержит от 1 до 2 алкиламино заместителей. «Гидроксиалкил» включает 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.д. Соответственно, в настоящем документе термин «гидроксиалкил» используется для определения подмножества гетероалкильных групп, определенных ниже. Термин -(ар)алкил обозначает незамещенный алкил или аралкильную группу. Термин (гетеро)арил или (гет)арил обозначает фрагмент, который является арилом или гетероарильной группой.

[0032] Термин «алкил» в настоящем документе, отдельно или в сочетании с другими группами, обозначает одновалентный остаток насыщенного углеводорода с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода. Термин «низший алкил» обозначает углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. «C_1-6 алкил» в настоящем документе обозначает алкил, состоящий из 1-6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, неопентил, гексил и октил.

[0033] Термин «алкенил» в настоящем документе обозначает радикал незамещенной углеводородной цепи, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и 1 или 2 олефиновые двойные связи. «С_2-10 алкенил» в настоящем документе обозначает алкенил, состоящий из 2-10 атомов углерода. Примерами являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил) или 2-бутенил (кротил).

[0034] Термин «алкинил» в настоящем документе обозначает радикал неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, содержащий от 2 до 10 атомов углерода и 1 или, если это возможно, 2 тройные связи. «С_2-10 алкенил» в настоящем документе обозначает алкенил, состоящий из 2-10 атомов углерода. Примерами являются этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил или 3-бутинил.

[0035] Термин «циклоалкил» обозначает одновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу, содержащую 3-10 атомов углерода в кольце. Слитые циклоалкильные группы в общем могут содержать 1 (т.е. спироциклическая), 2 (т.е. бициклическая) или более (т.е. полициклическая) атомов углерода. Конкретные циклоалкильные группы являются моноциклическими. «С_3-7 циклоалкил» в настоящем документе обозначает циклоалкил, состоящий из 3-7 атомов углерода в карбоциклическом кольце. Примерами моноциклического циклоалкила являются циклопропил, циклобутанил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Примерами бициклического циклоалкила являются бицикло[2,2,1]гептанил или бицикло[2,2,2]октанил.

[0036] Термин «циклоалкилалкил» в настоящем документе обозначает радикал R'R''-, где R' представляет собой циклоалкильный радикал, и R'' представляет собой алкиленовый радикал, как определено в настоящем документе, с пониманием того, что точка присоединения циклоалкилалкильного фрагмента будет находиться на алкиленовом радикале. Примеры циклоалкилалкильных радикалов включают, без ограничения, циклопропилметил, циклогексилметил, циклопентилэтил. С_3-7 циклоалкил-C_1-3 алкил обозначает радикал R'R'', где R' представляет собой С_3-7 циклоалкил, и R'' представляет собой C_1-3 алкилен, как определено в настоящем документе.

[0037] Термин «алкилен» в настоящем документе обозначает двухвалентный насыщенный линейный углеводородный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода (например, (СН₂)_n) или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий 2-10 атомов углерода (например, -СНМе- или -СН₂СН(i-Pr)СН₂-), если не указано иное. «С_0-4 Алкилен» обозначает линейный или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий 1-4 атома углерода или, в случае С₀, алкиленовый радикал опущен. «(СН₂)_0-4» обозначает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий 0-4 атома углерода или, в случае С₀, алкиленовый радикал опущен. За исключением случая метилена, открытые валентности алкиленовой группы не присоединены к одному и тому же атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, без ограничения, метилен, этилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-диметил-этилен, бутилен, 2-этилбутилен.

[0038] Термин «алкокси» в настоящем документе обозначает -O-алкильную группу, где алкил является таким, как определено выше, например, метокси, этокси, н-пропилокси, изо-пропилокси, н-бутилокси, изо-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. «Низший алкокси» в настоящем документе обозначает алкокси-группу с группой «низшего алкила», как было определено ранее. «C_1-10 алкокси» в настоящем документе обозначает -O-алкил, где алкил представляет собой C_1-10.

[0039] Термин «галогеналкил» в настоящем документе обозначает алкильную группу, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен галогеном. Примерами являются 1-фторметил, 1-хлорметил, 1-бромметил, 1-йодметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, 1-фторэтил, 1-хлорэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2,2-дихлорэтил, 3-бромпропил или 2,2,2-трифторэтил.

[0040] Термин «галогеналкокси» в настоящем документе обозначает группу -OR, где R представляет собой галогеналкил, как определено в настоящем документе. Термин «галогеналкилтио» в настоящем документе обозначает группу -SR, где R представляет собой галогеналкил, как определено в настоящем документе.

[0041] Термин «галоген» или «гало» в настоящем документе обозначает фтор, хлор, бром или йод. В настоящем документе термины «гало», «галоген» и «галогенид» используются взаимозаменяемым образом и обозначают фтор, хлор, бром или йод.

[0042] Термин «алкилтио» или «алкилсульфанил» обозначает группу -S-алкил, где алкил является таким, как определено выше, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изо-пропилтио, н-бутилтио, гексилтио, включая их изомеры. «Низший алкилтио» в настоящем документе обозначает группу алкилтио, содержащую группу «низшего алкила», как было определено ранее. «C_1-10 алкилтио» в настоящем документе обозначает S-алкил, где алкил представляет собой C_1-10.

[0043] Термин «ацилокси» в настоящем документе обозначает радикал -OC(O)R, где R представляет собой радикал низшего алкила, как определено в настоящем документе. Примеры радикалов ацилокси включают, без ограничения, ацетокси, пропионилокси. Ацилокси-С_1-2 алкил в настоящем документе обозначает радикал R'R''-, где R' представляет собой радикал ацилокси, и R'' представляет собой метиленовый или этиленовый радикал, как определено в настоящем документе, исходя из предположения, что место присоединения ацилокси-С_1-2 алкильного фрагмента будет находиться на алкильном радикале.

[0044] Термины «гидроксиалкил» и «алкоксиалкил» в настоящем документе обозначают алкильный радикал, как определено в настоящем документе, где 1-3 атома водорода при различных атомах углерода заменены гидрокси- или алкокси-группами, соответственно. C_1-3 алкокси-C_1-6 алкильный фрагмент обозначает C_1-6 алкильный заместитель, где 1-3 атома водорода заменены C_1-3 алкокси, и место присоединения алкокси представляет собой атом кислорода.

[0045] Термины «гетероцикл» и «гетероциклический» охватывают 4-7-членные насыщенные или частично ненасыщенные кольца, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N, S, S(=O) и S(=O)₂. Указанные термины включают бициклические кольца, такие как 2-оксабицикло[2,2,1]гептан. В некоторых случаях, указанные термины могут быть дополнительно и конкретно ограничены, например, «5-6-членный гетероциклический» включает только 5-и 6-членные кольца.

[0046] Термин «гетероциклоалкил» (или «гетероциклилалкил») обозначает радикал формулы R'R'', где R' представляет собой гетероциклический радикал, как определено в настоящем документе, R'' представляет собой алкиленовый радикал, как определено в настоящем документе, и место присоединения гетероциклоалкильного радикала будет находиться на алкиленовом радикале. Примеры гетероциклоалкильных радикалов включают, без ограничения, 1-пиперазинилметил, 2-морфолинометил и т.п.

[0047] Термин «арил» в настоящем документе обозначает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, содержащий 6-15 атомов углерода, который состоит из одного индивидуального кольца или одного или более сочлененных колец, где по меньшей мере одно кольцо по своей природе является ароматическим. Арильная группа необязательно может быть замещена одним или более, предпочтительно 1-3 заместителями. Альтернативно, два смежных атома арильного кольца могут быть замещены метилендиокси- или этилендиокси-группой. Примеры арильных радикалов включают фенил, нафтил, инданил, 3,4-метилендиоксифенил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил и т.п.

[0048] Термин «арилокси» в настоящем документе обозначает O-арильную группу, где арил является таким, как определено выше. Группа арилокси может быть незамещенной или замещенной 1 или 3 подходящими заместителями. Термин «фенокси» обозначает группу арилокси, где арильный фрагмент является фенильным кольцом.

[0049] Термин «гетероарил» включает 5-6-членные ароматические кольца, содержащие 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В некоторых случаях, указанные термины могут быть конкретно и дополнительно ограничены, например, 5-6-членный гетероарил, где гетероарил содержит 1 или 2 гетероатомы азота. Как хорошо известно специалистам в данной области техники, гетероарильным кольцам присущ менее выраженный ароматический характер, чем их полностью углеродным двойникам. Таким образом, для целей изобретения, гетероарильная группа должна обладать только некоторой степенью выраженности ароматического характера.

[0050] Термин «1-алкил-4-арил-пирролидин-3-иламин» в настоящем документе обозначает фрагмент формулы II, где R³ представляет собой C_1-3 алкил, необязательно замещенный фенильным кольцом, и Ar представляет собой необязательно замещенный фенил. 4-Арил-пирролидин-3-иламин обозначает фрагмент формулы II, где R³ представляет собой водород, и арил является таким, как определено выше.

[0051] Термины "лечить" и "лечение" обозначают терапевтическое лечение, при котором целью является замедление (облегчение) нежелательного физиологического изменения или расстройства, такого как распространение рака. Для целей данного изобретения, благоприятные или желательные клинические результаты включают, без ограничения, облегчение симптомов, ограничение протяженности заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) заболевания, отодвигание или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или смягчение заболевания и ремиссию (частичную или полную), которые поддаются или не поддаются обнаружению. Кроме того, «лечение» может обозначать увеличение продолжительности жизни, по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни в отсутствие лечения.

[0052] Выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) ослабляет, облегчает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предупреждает или отодвигает возникновение одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, раскрытого в настоящем документе. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может снижать количество раковых клеток, уменьшать размеры опухоли, подавлять (т.е. до некоторой степени замедлять и предпочтительно останавливать) инфильтрацию раковыми клетками периферических органов; подавлять (т.е. до некоторой степени замедлять и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; подавлять, до некоторой степени, рост опухоли; и/или до некоторой степени облегчать один или более из симптомов, связанных с раком. В той степени, в которой лекарственное средство может предупреждать рост и/или вызывать гибель существующих раковых клеток, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. В случае лечения рака эффективность может быть измерена, например, посредством оценки периода до прогрессирования заболевания (ПДП) и/или определения частоты ответа (ЧО).

[0053] Термины «рак» и «раковый» обозначают или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое типично характеризуется нерегулируемым ростом клеток. «Опухоль» содержит один или несколько типов раковых клеток. Примеры рака включают, без ограничения, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или злокачественные опухоли лимфоидной ткани. Более конкретные примеры таких типов рака включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого («НМКРЛ»), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, рак ободочной и прямой кишки, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, карциному пениса, а также рак головы и шеи.

[0054] «Химиотерапевтический агент» представляет собой химическое соединение, используемое для лечения рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают эрлотиниб (TARCEVA^®, Genentech/OSI Pharm.), бортезомиб (VELCADE^®, Millennium Pharm.), фулвестрант (FASLODEX^®, AstraZeneca), сунитиниб (SUTENT^®, Pfizer/Sugen), летрозол (FEMARA^®, Novartis), иматиниба мезилат (GLEEVEC^®, Novartis), финазунат (VATALANIB^®, Novartis), оксалиплатин (ELOXATIN^®, Sanofi), 5-ФУ (5-фторурацил), лейковорин, рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE^®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB^®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафамиб (SCH 66336), зорафениб (NEXAVAR^®, Bayer Labs), гефитиниб (IRESSA^®, AstraZeneca), AG1478, алкилирующие агенты, такие как тиотепа и CYTOXAN^® циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбозон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилмеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его аналоги альдоселезин, карселезин и биселезин); криптофицины (конкретно, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин, спонгистатин; производные ипритного азота, такие как хлорамбуцил, хломафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамина оксид гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, ипритный азот урацила; производные нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как эндииновые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин γ1I и калихеамицин ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); динемицин, включая динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатиновые хромофоры и родственные хромопротеиновые хромофоры эндииновых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карцинофиллин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN^® (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марселломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, хеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, циностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; средства, угнетающие функцию надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; пополнители фолиевой кислоты, такие как фолиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазихон; эльфомитин; эллиптиния ацатат; эпотилон; этоглюцид; галлия нитрат; гидроксимочевина; лентинан; лонидайнин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и анзамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопидамнол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK^® полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Юджин, Орегон); разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазихон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-С"); циклофосфамид; тиотепа; таксаны, например, TAXOL (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, Нью-Джерси), ABRAXANE^® (не содержащий Cremophor), препараты альбуминовых наночастиц паклитаксела (American Pharmaceutical Partners, Шомберг, Иллинойс) и TAXOTERE^® (доцетаксал, доксетаксел; Sanofi-Aventis); хлорамбуцил; GEMZAR^® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; платиновые аналоги, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE^® (винорельбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA^®); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДФМО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленного выше.

[0055] В определение "химиотерапевтического агента" дополнительно включены: (i) анти-гормональные агенты, действие которых состоит в регуляции или подавлении воздействия гормонов на опухоли, например, анти-эстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ), включая, например, тамоксифен (в том числе NOLVADEX^®; тамоксифена цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON^® (торемифена цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, регулирующий выработку эстрогена в надпочечниках, например, такие как, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE^® (мегестрола ацетат), AROMASIN^® (экземестан; Pfizer), форместан, адрозол, R1VISOR® (ворозол), FEMARA^® (летрозол; Novartis) и AR1MIDEX^® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) анти-андрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолановый аналог нуклеозида цитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) ингибиторы липидкиназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, конкретно такие, которые подавляют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в аберрантную пролиферацию клеток, например, PKC-альфа, Raf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие ингибиторы экспрессии фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) (например, ANGIOZYME^®) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN^®, LEUVECTIN^® и VAXID^®; PROLEUKIN^®, rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN^®; ABARELIX^® rmRH; (ix) антиангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (AVASTIN^®), Genentech); и (х) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленного выше.

[0056] В одном варианте реализации настоящего изобретения предлагается соединение формулы I, где R¹, R², Ar, X и Z являются такими, как определено выше в настоящем документе. Термины «как определено выше» и "«как определено выше в настоящем документе», при обозначении переменной, включают посредством ссылки на наиболее широкое определение переменной, раскрытое в Сущности изобретения или наиболее широком пункте Формулы изобретения.

[0057] В другом варианте реализации настоящего изобретения предлагается соединение в соответствии с формулой I, где Х представляет собой N, и R¹, R², Ar и Z являются такими, как определено выше в настоящем документе.

[0058] В другом варианте реализации настоящего изобретения предлагается соединение в соответствии с формулой I, где Х представляет собой СН, и R¹, R², Ar и Z являются такими, как опреде