2645675 - Ингибиторы глюкозилцерамид-синтазы

Ингибиторы глюкозилцерамид-синтазы

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к ингибиторам глюкозилцерамид-синтазы (GCS) формулы

, а также к способу лечения с помощью указанных соединений. Технический результат: получены новые соединения, которые можно применять для лечения болезни лизосомного накопления, где указанная болезнь лизосомного накопления является результатом дефекта в гликосфинголипидном пути. 9 н. и 24 з.п. ф-лы, 20 фиг., 1 табл., 127 пр.

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

В общем смысле настоящее изобретение относится к области терапии рака и метаболических заболеваний. Более конкретно, настоящее изобретение относится к ингибиторам глюкозилцерамид-синтазы (GCS), которые можно применять для лечения метаболических заболеваний, таких как болезни лизосомного накопления (в виде монотерапии или в сочетании с ферментозаместительной терапией), а также для лечения рака.

Описание предшествующего уровня техники

Глюкозилцерамид-синтаза (GCS) представляет собой ключевой фермент, катализирующий стадию начального гликозилирования в биосинтезе гликосфинголипидов (GSLs) на основе глюкозилцерамидов, а именно, путем ключевого переноса глюкозы от UDP-глюкозы (UDP-Glc) к церамиду для образования глюкозилцерамида (см. Фиг. 1). GCS является трансмембранным интегральным белком типа III, локализованным в цис/медиальных цистернах аппарата Гольджи. Гликосфинголипиды (GSLs), как полагают, представляют собой интегральную часть динамики многих клеточных событий, включая клеточные взаимодействия, передачу сигналов и транспорт. Было показано (см. Yamashita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96(16), 9142-9147), что синтез структур GSL является важным для эмбрионального развития и дифференцировки некоторых тканей. Церамид играет центральную роль в метаболизме сфинголипидов, а понижающая регуляция активности GCS, как было показано, оказывает заметные эффекты на состав сфинголипидов, понижая экспрессию гликосфинголипидов. Сфинголипиды (SLs) играют биомодуляторную роль в физиологических и патофизиологических сердечнососудистых состояниях. В частности, сфинголипиды и их регуляторные ферменты, по-видимому, играют некоторую роль в адаптивных реакциях на хроническую гипоксию в сердце новорожденных крыс (см. El Alwanit et al., Prostaglandins and other lipid mediators 2005, 78(1-4), 249-263).

Ингибиторы GCS были предложены для лечения многих заболеваний (см., например, WO 2005068426). Такие способы лечения включают в себя лечение болезней накопления гликолипидов (например, болезни Тея-Сакса, Сандхоффа, дефицита активатора GM2, GM1-ганглиозидоза и болезни Фабри), заболеваний, связанных с накоплением гликолипидов (например, болезни Гоше; миглустат (Zavesca), ингибитор GCS, был одобрен для применения при лечении пациентов с болезнью Гоше типа 1, см. Treiber et al., Xenobiotica 2007, 37(3), 298-314), заболеваний, вызывающих ренальную гипертрофию или гиперплазию, такую как диабетическая нефропатия; заболеваний, вызывающих гипергликемию или гиперинсулинемию; форм рака с аномальным синтезом гликолипидов, инфекционных заболеваний, вызванных микроорганизмами, использующими поверхностные клеточные гликолипиды в качестве рецепторов, инфекционных заболеваний, при которых существенным или важным фактором является синтез глюкозилцерамида, других заболеваний, при которых существенным или важным фактором является синтез глюкозилцерамида, заболеваний, при которых имеет место избыточный синтез гликолипидов (таких как атеросклероз, поликистозная болезнь почек и гипертрофия почек), неврологических расстройств, неврологических травм, воспалительных заболеваний или расстройств, связанных с рекрутингом и активацией макрофагов (например, ревматоидного артрита, болезни Крона, астмы и сепсиса) и сахарного диабета и ожирения (см. WO 2006053043).

В частности, было показано, что чрезмерная экспрессия GCS является частью механизма множественной лекарственной резистентности и, кроме того, она прерывает апоптоз, индуцированный церамидами. Например, Turzanski et al., (Experimental Hematology 2005, 33 (1), 62-72 показали, что церамид индуцирует апоптоз клеток при остром миелоидном лейкозе (AML) и что P-гликопротеин (p-gp) придает резистентность к апоптозу, индуцированному церамидами, причем эту резистентность клеток TF-1 в значительной степени определяет модулирование церамид-глюкозилцерамидного пути. Таким образом, ингибиторы GCS могут быть полезными для лечения пролиферативных расстройств посредством индуцирования апоптоза больных клеток.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где:

n равно 1, 2 или 3;

m равно 0 или 1;

p равно 0 или 1;

t равно 0, 1 или 2;

y равно 1 или 2;

z равно 0, 1 или 2;

E представляет собой S, O, NH, NOH, NNO₂, NCN, NR, NOR или NSO₂R;

X¹ представляет собой CR¹, когда m равно 1, или N, когда m равно 0;

X² представляет собой О, -NH, -CH₂-, SO₂, NH-SO₂; CH(C₁-C₆)-алкил или -NR²;

X³ представляет собой О, -NH, -CH₂-, CO, -CH(C₁-C₆)-алкил, SO₂NH, -CO-NH- или -NR³;

X⁴ представляет собой CR⁴R⁵, CH₂CR⁴R⁵или CH₂-(C₁-C₆)-алкил-CR⁴R⁵;

X⁵ представляет собой прямую связь, O, S, SO₂, CR⁴R⁵; (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкилоксигруппу, (C₁-C₆)-алкенил, (C₁-C₆)-алкенилоксигруппу;

R представляет собой (С₆-C₁₂)-арил, (C₂-C₉)-гетероарил, (C₁-C₆)-алкил, (C₂-C₉)-гетероарил-(C₁-C₆)-алкил;

R¹ представляет собой Н, CN, (C₁-C₆)-алкилкарбонил или (C₁-C₆)-алкил;

каждый из радикалов R² и R³ независимо представляет собой -H, (C₁-C₆)-алкил, необязательно замещенный одним или более из заместителей, выбранных из группы, включающей в себя галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₆-C₁₂)-арил, (C₂-C₉)-гетероарил, (C₁-C₆)-алкил-(C₆-C₁₂)-арил, галоген-(C₆-C₁₂)-арил и галоген-(C₂-C₉)-гетероарил или, необязательно, когда X² представляет собой -NR², а X³ представляет собой -NR³, тогда R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют неароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно, замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей в себя галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₆-C₁₂)-арил, (C₂-C₉)-гетероарил, (C₁-C₆)-алкил-(C₆-C₁₂)-арил, галоген-(C₆-C₁₂)-арил и галоген-(C₂-C₉)-гетероарил;

R⁴ и R⁵ являются независимо выбранными из H, (C₁-C₆)-алкила или совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкоксильное кольцо;

R⁶ представляет собой -H, галоген, -CN, (C₆-C₁₂)-арил, (C₆-C₁₂)-арилоксигруппу, (C₁-C₆)-алкилоксигруппу; (C₁-C₆)-алкил, необязательно, замещенный 1-4 галогенами, или (C₁-C₆)-алкил;

A¹ представляет собой (С₂-C₆)-алкинил; (C₆-C₁₂)-арил, (C₂-C₉)-гетероарил, (C₂-C₉)-гетероциклоалкил или бензо-(C₂-C₉)-гетероциклоалкил, необязательно, замещенный одним или более заместителей, выбранных из группы, включающей в себя галоген, (C₁-C₆)-алкил, необязательно, замещенный 1-3 галогенами; (C₁-C₆)-алкенил, аминогруппу, (C₁-C₆)-алкиламиногруппу, (C₁-C₆)-диалкиламиногруппу, (C₁-C₆)-алкоксигруппу, нитрогруппу, CN, -OH, (C₁-C₆)-алкилоксигруппу, необязательно, замещенную 1-3 галогенами; (C₁-C₆)-алкоксикарбонил и (C₁-C₆)-алкилкарбонил;

A² представляет собой Н, (C₆-C₁₂)-арил, (C₂-C₉)-гетероарил, (C₂-C₉)-гетероциклоалкил или бензо-(C₂-C₉)-гетероциклоалкил, необязательно, замещенный одним или более заместителей, выбранных из группы, включающей в себя галоген, (C₁-C₆)-алкил, необязательно, замещенный 1-3 галогенами; (C₁-C₆)-алкиленил, аминогруппу, (C₁-C₆)-алкиламиногруппу, (C₁-C₆)-диалкиламиногруппу, (C₁-C₆)-алкоксигруппу, O(C₃-C₆-циклоалкил), (C₃-C₆)-циклоалкоксигруппу, нитрогруппу, CN, OH, (C₁-C₆)-алкилоксигруппу, необязательно, замещенную 1-3 галогенами; (C₃-C₆)-циклоалкил, (C₁-C₆)-алкоксикарбонил, (C₁-C₆)-алкилкарбонил, (C₁-C₆)-галогеналкил;

при условии, что сумма n + t + y + z не превышает 6;

при условии, что когда p равно 0; X² представляет собой NH-SO₂ и X³ представляет собой NH;

при условии, что когда n равно 1; t равно 0; y равно 1; z равно 1; X² представляет собой NH; E представляет собой О; X³ представляет собой NH; A² представляет собой Н и X⁵ представляет собой прямую связь; A¹ не является незамещенным фенилом, галогенофенилом или изопропенилфенилом;

при условии, что когда n равно 1; t равно 0; y равно 1; z равно 1; X² представляет собой О; E представляет собой О; X³ представляет собой NH; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил и X⁵ представляет собой прямую связь; A² представляет собой Н и R⁴представляет собой Н, тогда R⁵ не является циклогексилом; и

при условии, что когда n равно 1; t равно 0; y равно 1; z равно 1; X² представляет собой NH; E представляет собой О; X³ представляет собой CH₂; оба радикала R⁴ и R⁵ представляют собой водород; A² представляет собой Н и X⁵ представляет собой прямую связь; тогда A¹ не является незамещенным фенилом. Определенные аспекты настоящего изобретения включают в себя введение вышеуказанного соединения пациенту в качестве части комбинированной терапии, включающей в себя ферментозаместительную терапию (ERT) и терапию малыми молекулами (SMT) для уменьшения количества и/или ингибирования накопления субстрата у пациента с поставленным диагнозом болезни лизосомного накопления.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1; t равно 0; y равно 1 и z равно 1.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1; t равно 1; y равно 1 и z равно 1.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 2; t равно 0; y равно 1 и z равно 1.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 2; t равно 1; y равно 1 и z равно 1.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 3; t равно 0; y равно 1 и z равно 1.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1; t равно 2; y равно 1 и z равно 1.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1; t равно 0; y равно 1 и z равно 0.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1; t равно 1; y равно 1 и z равно 0.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I,где n равно 2; t равно 0; y равно 1 и z равно 0.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 2; t равно 1; y равно 1 и z равно 0.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 3; t равно 0; y равно 1 и z равно 0.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1; t равно 2; y равно 1 и z равно 0.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1; t равно 1; y равно 2 и z равно 0.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 2; t равно 0; y равно 2 и z равно 0.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 1 и X¹ представляет собой CR¹.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 0 и X¹ представляет собой N.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой О и X³представляет собой NH.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой NH и X³представляет собой NH.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой CH₂ и X³представляет собой NH.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой NH и X³представляет собой CH₂.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 1; E представляет собой S; X² представляет собой NH и X³представляет собой NH.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 0; E представляет собой О; X¹ представляет собой NH и X³представляет собой NH.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой NH и X³представляет собой CO-NH.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где m равно 1; p равно 0; X² представляет собой NH-SO₂ и X³представляет собой NH.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где каждый радикал R⁴ и R⁵ представляет собой (C₁-C₆)-алкил или совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкоксильное кольцо.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где каждый радикал R⁴ и R⁵ представляет собой метил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где R⁴ и R⁵ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкильное кольцо.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где R⁴ и R⁵ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-циклопропильное кольцо.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где R⁴ и R⁵ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкоксильное кольцо.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A¹ представляет собой (С₂-C₆)-алкинил или (C₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A¹ представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A¹ представляет собой тиофен, тиазол, изотиазол, фуран, оксазол, изоксазол, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, пиридин, пиримидин, пиридазин, индол, бензотиазол, бензоизоксазол, бензопиразол, бензоимидазол, бензофуран, бензооксазол или бензоизоксазол.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A¹ представляет собой (С₂-C₉)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A¹ представляет собой пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, азетидинил, оксиранил, метилендиоксил, хроменил, барбитурил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин-3-ил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, тетрагидроазепинил, пиперазинил, пиперизин-2-онил, пиперизин-3-онил, хроманил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 1,4-диоксанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанил, октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-азаспиро[4,4]нонанил, 7-окса-1-аза-спиро[4,4]нонанил, 7-азабицикло[2.2.2]гептанил или октагидро-1H-индолил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A¹ представляет собой бензо-(C₂-C₉)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A¹ представляет собой 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин или 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где R⁶ представляет собой Н.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где X⁵ представляет собой прямую связь.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где X⁵ представляет собой CR⁴R⁵.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A² представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A² представляет собой пиридин.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A² представляет собой (С₂-C₉)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A² представляет собой пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, азетидинил, оксиранил, метилендиоксил, хроменил, барбитурил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин-3-ил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, тетрагидроазепинил, пиперазинил, пиперизин-2-онил, пиперизин-3-онил, хроманил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 1,4-диоксанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октанил, октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-азаспиро[4,4]нонанил, 7-окса-1-аза-спиро[4,4]нонанил, 7-азабицикло[2.2.2]гептанил или октагидро-1H-индолил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A² представляет собой бензо-(C₂-C₉)-гетероциклоалкил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где A² представляет собой.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где R¹ представляет собой водород или метил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой О; X³ представляет собой NH; R¹ представляет собой Н; R⁴ и R⁵ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкоксильное кольцо; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой О; X³ представляет собой NH; R¹ представляет собой Н; каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой О; X³ представляет собой NH; R¹ представляет собой Н; каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой О; X³ представляет собой NH; R¹ представляет собой Н; R⁴ и R⁵ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкоксильное кольцо; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; p равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой О; X³ представляет собой NH; R¹ представляет собой Н; каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой NH; X³ представляет собой NH; R⁴ и R⁵ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкоксильное кольцо; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой NH; X³ представляет собой NH; каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой NH; X³ представляет собой NH; каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой NH; X³ представляет собой NH; R⁴ и R⁵ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкоксильное кольцо; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой NH; X³ представляет собой NH; каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой NH; X³ представляет собой CH₂; R⁴ и R⁵ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкоксильное кольцо; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой NH; X³ представляет собой CH₂; каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой NH; X³ представляет собой CH₂; R⁴ и R⁵ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкоксильное кольцо; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой NH; X³ представляет собой CH₂; каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой NH; X³ представляет собой CH₂; R⁴ и R⁵ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкоксильное кольцо; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой NH; X³ представляет собой CH₂; каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой CH₂; X³ представляет собой NH; R⁴ и R⁵ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкоксильное кольцо; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой CH₂; X³ представляет собой NH; каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой CH₂; X³ представляет собой NH; R⁴ и R⁵ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкоксильное кольцо; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой CH₂; X³ представляет собой NH; каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой CH₂; X³ представляет собой NH; R⁴ и R⁵ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкоксильное кольцо; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой О; X² представляет собой CH₂; X³ представляет собой NH; каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой S; X² представляет собой NH; X³ представляет собой NH; R⁴ и R⁵ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкоксильное кольцо; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой S; X² представляет собой NH; X³ представляет собой NH; каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₆-C₁₂)-арил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой S; X² представляет собой NH; X³ представляет собой NH; R⁴ и R⁵ совместно с углеродом, к которому они присоединены, образуют спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкильное кольцо или спиро-(C₃-C₁₀)-циклоалкоксильное кольцо; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₂-C₉)-гетероарил.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению Формулы I, где n равно 1, 2 или 3; t равно 0, 1 или 2; y равно 0 или 1; z равно 0, 1 или 2; X¹ представляет собой CR¹; m равно 1; E представляет собой S; X² представляет собой NH; X³ представляет собой NH; каждый из радикалов R⁴ и R⁵ независимо представляет собой метил; R⁶ представляет собой водород или метил; A¹ представляет собой (С₆-C₁₂)-арил; X⁵ представляет собой прямую связь, O или CR⁴R⁵и A² представляет собой (С₂-C₉)-гетероар

Ингибиторы глюкозилцерамид-синтазы

Патент 2645675