Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым индолизиновым соединениям, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.

Соединения настоящего изобретения являются новыми и обладают чрезвычайно ценными фармакологическими характеристиками в области апоптоза и онкологии.

Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, является ключевым физиологическим процессом для эмбрионального развития и поддержания тканевого гомеостаза.

Гибель клеток по типу апоптоза вызывает морфологические изменения, такие как конденсация ядра, фрагментация ДНК, а также биохимический феномен, такой как активация каспаз, которые вызывают повреждение ключевых структурных компонентов клетки, вызывая, таким образом, ее разборку и смерть. Регуляция процесса апотоза является комплексной и задействует активацию или репрессию нескольких внутриклеточных путей передачи сигналов (Cory S. и др., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).

Дерегулирование апоптоза вовлечено в определенные патологии. Повышенный апоптоз связан с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и ишемия. Наоборот, недостаточности осуществления апоптоза играют важную роль в развитии злокачественных новообразований и их резистентности к химиотерапии, при аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях и вирусных инфекциях. Следовательно, отсутствие апоптоза является одним из характерных фенотипических признаков злокачественного новообразования (Hanahan D. и др., Cell 2000, 100, 57-70).

Антиапоптозные белки семейства Bcl-2 связаны с многочисленными патологиями. Задействование белков семейства Bcl-2 описано для многочисленных видов злокачественных новообразований, таких как рак ободочной кишки, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак предстательной железы, хронический лимфоидный лейкоз, фолликулярная лимфома, миелома, рак предстательной железы, и т.д. Сверхэкспрессия антиапоптозных белков семейства Bcl-2 связана с онкогенезом, с устойчивостью к химиотерапии и с клиническим прогнозом пациентов, страдающих злокачественным новообразованием. Таким образом, существует терапевтическая потребность в соединениях, которые ингибируют антиапоптотическую активность белков семейства Bcl-2.

Помимо того, что соединения настоящего изобретения являются новыми, они обладают проапоптотическими свойствами, что позволяет их применение при патологиях, в которые вовлечен дефект апоптоза, как, например, для лечения злокачественного новообразования и иммунопатологических и аутоиммунных заболеваний.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

в которой:

- X и Y представляют собой атом углерода или атом азота, при этом предполагается, что они не могут одновременно представлять собой два атома углерода или два атома азота,

- Het фрагмент группы представляет собой необязательно замещенное, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5, 6 или 7 кольцевых членов, которое может содержать, в дополнение к азоту, представленному посредством X или Y, от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, при этом предполагается, что рассматриваемый азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу или группу -С(O)-O-Alk, в которой Alk означает линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу,

- R₁ и R₂ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу,

или R₁ и R₂ с атомом азота, несущим их, образуют гетероциклоалкил, состоящий из 4-7 кольцевых членов, который может содержать, в дополнение к атому азота, другой гетероатом, выбранный из кислорода, серы, SO₂ и NR, где R представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу, (С₁-С₆)алкилсульфонильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)полигалогеналкильную группу или группу -С(O)-O-Alk, в которой Alk означает линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу,

- R₃ представляет собой линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, (С₂-С₆)алкенильную группу, (С₂-С₆)алкинильную группу, циклоалкильную группу, (С₄-С₁₀)циклоалкил-(С₁-С₆)алкильную группу, где алкильная группа может быть линейной или разветвленной, арильную группу или гетероарильную группу,

- R₄ представляет собой арильную, гетероарильную, циклоалкильную или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу,

- R₅ представляет собой атом водорода или атом галогена,

- R_a, R_b, R_c и R_d независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкоксигруппу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)полигалогеналкильную группу, или трифторметоксигруппу, или заместители одной из пар (R_a, R_b), (R_b, R_c) или (R_c, R_d) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом предполагается, что рассматриваемый азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу или группу -С(O)-O-Alk, в которой Alk означает линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, при этом также предполагается, что один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированными,

при этом предполагается, что:

- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу,

- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, имеющую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,

- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую 4-10 кольцевых членов,

причем алкильные, арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, таким образом определенные, могут быть замещены посредством 1-3 групп, выбранных из необязательно замещенного линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)спиро, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида, в соответствующих случаях), нитро, циано, -COOR', NR'R'', линейного или разветвленного (С₁-С₆)полигалогеналкила, трифторметокси, (С₁-С₆)алкилсульфонила или галогена, при этом предполагается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу,

причем Het фрагмент группы , определенной выше, может быть замещен группой, выбранной из линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, гидрокси, и галогена, при этом предполагается, что и имеют те же определения, что и группы R' и R'', упомянутые выше,

к их энантиомерам и диастереоизомерам, и к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Среди фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота и т.д.

Среди фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.

Группа:

предпочтительно представляет собой одну из следующих групп: 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин, необязательно замещенный посредством гидрокси, индолизин, 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин, трет-бутил 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-карбоксилат, 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин, 2,3-дигидро-1H-пирролизин, необязательно замещенный посредством гидрокси, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-пирроло[1,2-а]азепин или пирроло[1,2-а]пиразин.

В предпочтительных соединениях согласно изобретению R₁ и R₂ каждый представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную посредством метокси, или R₁ и R₂ с атомом азота, несущим их, образуют гетероциклоалкил, выбранный из следующих групп: морфолин, необязательно замещенный одним или несколькими линейным(-и) или разветвленным(-и) (С₁-С₆)алкилом(-ами), оксидоморфолин, тиоморфолин 1,1-диоксид, 1,4-оксазепан, 3-метоксипирролидин, 3,3-дифторпирролидин, 3-метоксиазетидин, 3-фторазетидин, оксопиперазин или пиперазин, где последние две группы замещены линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группой, линейной или разветвленной (С₁-С₆)полигалогеналкильной группой или метилсульфонильной группой.

Предпочтительно R_a и R_d каждый представляет собой атом водорода и (R_b, R_c) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 1,3-диоксолановую группу, в которой один из атомов углерода необязательно дейтерирован, 1,4-диоксановую группу, 1,4-диоксепановую группу, или R_a, R_c и R_d каждый представляет собой атом водорода и R_b представляет собой галоген, метил, метокси, этокси, трифторметил или трифторметокси.

Предпочтительной группой R₄ является 4-гидроксифенил, 3-фтор-4-гидроксифенил или 5-гидроксипиримидин.

В предпочтительных соединениях R₃ представляет собой группу, выбранную из фенила, индола, индолина, 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин, индана, 1H-индазола, 1H-пирроло[2,3-b]пиридина, пиримидина, циклобутилметила, циклопропилметила, 1H-пиразола, пиридина, пиридазина, причем эти группы необязательно имеют один или несколько заместителей, выбранных из галогена, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, циано и линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкокси.

Предпочтительные соединения изобретения перечислены ниже:

- N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,

- 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,

- N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-3-{2,2-дидейтерио-6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,

- N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид,

- N-(4-гидроксифенил)-3-{7-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил}-N-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,

- N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1-индолизин карбоксамид,

- N-[4-(гидрокси)фенил]-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,

- N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-1-индолизин карбоксамид,

- 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-индолизин карбоксамид,

- 6-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамид,

- 3-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид,

- N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3-{6-[{(3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,

- N-[4-(гидрокси)фенил]-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,

- 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизин карбоксамид,

- N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-3-{6-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1-индолизин карбоксамид,

- 3-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-1-индолизин карбоксамид,

- 6-{5-хлор-2-[((3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1H)-изохинолинил)карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-8-карбоксамид,

- N-(3-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-3-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид,

их энантиомеры и диастереоизомеры, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II):

в которой R_a, R_b, R_c и R_d принимают значения, определенные для формулы (I),

причем соединение формулы (II) подвергают реакции Хека, в водной или органической среде, в присутствии палладиевого катализатора, основания, фосфина и соединения формулы (III):

в которой группы X, Y и Het принимают значения, определенные для формулы (I),

с получением соединения формулы (IV):

в которой R_a, R_b, R_c, R_d, X, Y и Het принимают значения, определенные для формулы (I),

альдегидную функцию соединения формулы (IV) окисляют до карбоновой кислоты с образованием соединения формулы (V):

в которой R_a, R_b, R_c, R_d, X, Y и Het принимают значения, определенные для формулы (I),

соединение формулы (V) затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (VI):

в которой R₁, R₂ и R₅ принимают значения, определенные для формулы (I),

с получением соединения формулы (VII):

в которой R_a, R_b, R_c, R_d, R₁, R₂, R₅, X, Y и Het принимают значения, определенные для формулы (I),

сложноэфирную функцию соединения формулы (VII) гидролизуют с получением карбоновой кислоты или соответствующего карбоксилата, которую(-ый) можно превратить в производное по кислотной группе, такое как ацилхлорид или соответствующий ангидрид, перед сочетанием с амином NHR₃R₄, где R₃ и R₄ имеют те же значения, что и для формулы (I), с получением соединения формулы (I),

соединение формулы (I) может быть очищено в соответствии с обычными методами разделения, превращено, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и необязательно разделено на его изомеры в соответствии с обычными методами разделения,

при этом предполагается, что, в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, некоторые группы (гидрокси, амино…) исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены и впоследствии лишены защиты в соответствии с требованиями синтеза.

Более конкретно, когда одна из групп R₃ или R₄ амина NHR₃R₄ замещена гидроксильной функцией, последнюю можно заранее подвергнуть реакции защиты, перед сочетанием с карбоновой кислотой, образованной из соединения формулы (VII), или с ее соответствующим производным по кислотной группе, причем получающееся защищенное соединение формулы (I) впоследствии подвергают реакции снятия защиты и затем необязательно превращают в одну из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Соединения формул (II), (III), (VI) и амин NHR₃R₄ либо доступны для приобретения, либо могут быть получены специалистом в данной области техники с использованием обычных химических реакций, описанных в литературе.

Фармакологическое исследование соединений настоящего изобретения показало, что они обладают проапоптотическими свойствами. Способность реактивировать процесс апоптоза в раковых клетках имеет большой терапевтический интерес для лечения злокачественных новообразований и иммунопатологических и аутоиммунных заболеваний.

Более конкретно, соединения в соответствии с изобретением будут полезны для лечения хемо- или радиорезистентных злокачественных новообразований, и при злокачественных заболеваниях крови и мелкоклеточном раке легкого.

Среди намеченных для лечения злокачественных заболеваний могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, рак мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронические лимфоидные лейкозы, рак ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластные лейкозы, фолликулярные лимфомы, меланомы, злокачественные заболевания крови, миеломы, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы и мелкоклеточный рак легкого.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты особенно те, которые подходят для перорального, парентерального, назального, чрес- или транскожного, ректального, перлингвального, офтальмологического или респираторного введения, главным образом таблетки или драже, сублингвальные таблетки, саше, пакеты, капсулы, глоссеты, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, и питьевые или инъекционные ампулы.

Дозировка варьируется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания, или каких-либо связанных лечений, и находится в диапазоне от 0.01 мг до 1 г в 24 часа за одно или несколько введений.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к ассоциации соединения формулы (I) с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеосом, ингибиторов киназ и антител, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип ассоциации, и к их применению для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественного новообразования.

Соединения настоящего изобретения также могут использоваться в ассоциации с радиотерапией для лечения злокачественного новообразования.

Следующие методики получения и примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его каким-либо образом.

Методика получения 1: 6-[1-(Метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Стадия А: 1-Формил-2-пиперидинкарбоновая кислота

К раствору 40 г рацемической смеси 2-пиперидинкарбоновой кислоты (0.310 ммоль) в 300 мл муравьиной кислоты при 0°С добавляют по каплям 200 мл (2.15 ммоль) уксусного ангидрида. Всю смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждают до 0°С, гидролизуют путем добавления 250 мл воды, и перемешивают в течение получаса при 0°С перед выполнением концентрирования досуха. Полученное таким образом масло переносят в 200 мл метанола и затем концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла с выходом 98%. Его используют непосредственно, без дополнительной очистки, на следующей стадии.

¹H-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 13.0 (m, 1Н ОН); 8.0-8.05 (2s, 1Н альдегид); 4.9-4.5 (2d, 1Н α of N и СООН); 4.1-2.6 (m, 2Н к α N); 2.2-1.2 (m, 6Н пиперидин).

ИК: ν: -ОН: 2000-3000 см^-1 кислота; ν: >С=O 1703 см^-1 широкая полоса.

Стадия В: Метил 5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизинкарбоксилат

К раствору 10 г карбоновой кислоты, полученной на стадии А, (63.6 ммоль) в 65 мл дихлорэтана последовательно добавляют 13.4 г тозилхлорида (70.4 ммоль), 11.5 мл метил 2-хлоракрилата (113.5 ммоль) и затем, по каплям, 17.8 мл N,N,N-триэтиламина (127.2 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 1.5 часов. Ее температуру затем доводят до температуры окружающей среды, и затем добавляют 5 мл метил 2-хлоракрилата (48.9 ммоль) и, по каплям, 9 мл N,N,N-триэтиламина (64 ммоль). Всю смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи.

Реакционную смесь впоследствии разбавляют метиленхлоридом, последовательно промывают 1 н. раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO₃, и затем насыщенным раствором NaCl до тех пор, пока не достигают нейтрального значения pH. Затем органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют досуха, и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент гептан/AcOEt). Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.

¹H-ЯМР: δ (400 МГц; CDCl₃; 300K): 6.55-6.40 (d, 2Н тетрагидроиндолизин); 3.91 (t, 3Н сложный метиловый эфир); 3.78 (s, 3Н тетрагидроиндолизин); 3.08 (t, 2Н тетрагидроиндолизин); 1.95-1.85 (m, 4Н тетрагидроиндолизин)

ИК: ν: >C=O 1692 см^-1 сложный эфир

Стадия С: Метил 3-(6-формил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1-индолизинкарбоксилат

К раствору 6.4 г сложного эфира, полученного на стадии В, (35.7 ммоль) в 12 мл N,N-диметилацетамида последовательно добавляют 12.3 г 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида (53.6 ммоль) и 7 г ацетата калия (71.4 ммоль), и всю смесь затем перемешивают под аргоном в течение 20 минут. Затем добавляют 1.3 г палладиевого катализатора PdCl₂(PPh₃)₂ (1.8 ммоль). Реакционную смесь потом нагревают при 130ºС в течение одного часа перед добавлением к ней 139 мкл Н₂О. Нагревание продолжают, поддерживая такую же температуру в течение ночи. Температуре смеси позволяют вернуться к температуре окружающей среды, и смесь затем разбавляют с помощью AcOEt. Добавляют животный уголь (2 г на г продукта), и всю смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение одного часа и затем фильтруют. Затем органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. Полученный таким образом сырой продукт очищают на силикагеле (градиент гептан/AcOEt). Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.

¹Н-ЯМР: δ: (400 МГц; дмсо-d6; 353K): 9.65 (s, 1Н, Н альдегид); 7.3-7.15 (2s, 2Н, Н ароматические); 6.45 (s, 1Н тетрагидроиндолизин); 6.20 (s, 2Н метилендиокси); 3.70 (s, 3Н сложный метиловый эфир); 3.5-4.0 (m, 2Н тетрагидроиндолизин); 3.05 (m, 2Н тетрагидроиндолизин); 1.85 (m, 4Н тетрагидроиндолизин)

ИК: ν: >С=O 1695 см^-1 сложный эфир; ν: >С=O 1674 см^-1

Стадия D: 6-[1-(Метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Получают раствор, содержащий 3.37 г соединения, полученного на стадии С, (10.3 ммоль) в 9.3 мл ацетона и 8.8 мл (80.24 ммоль) 2-метил-2-бутена, и раствор помещают на баню с температурой 0°C. К нему по каплям добавляют 9.3 мл водного раствора, содержащего смесь 3.3 г NaClO₂ (36.05 ммоль) и 3.6 г Na₂PO₄ (25.75 ммоль). Всю смесь потом перемешивают при температуре окружающей среды в течение 7 часов. Реакционную смесь затем концентрируют для удаления ацетона. Полученное твердое вещество затем отфильтровывают, промывают водой и затем сушат в вакууме при 40°С в течение ночи. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества, которое используют впоследствии без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 12.10 (m, 1Н, Н карбоновая кислота); 7.40-6.88 (2s, 2Н, Н ароматические); 6.20 (s, 1H, Н тетрагидроиндолизин); 6.18 (s, 2Н, Н метилендиокси); 3.70 (s, 3Н сложный метиловый эфир); 3.55 (t, 2Н тетрагидроиндолизин); 3.00 (t, 2Н тетрагидроиндолизин); 1.80 (m, 4Н, Н тетрагидроиндолизин)

ИК: ν: -ОН: 3000-2000 см^-1 кислота; ν: >С=O 1686-1676 см^-1 сложный эфир + кислота; ν: >С=С< 1608 см^-1

Методика получения 2: 4-Бром-2-[1-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]бензойная кислота

Методика соответствует методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2,4-дибромбензальдегид. Получают смесь двух региоизомеров, которую разделяют с помощью хроматографии.

Методика получения 3: 4-Хлор-2-[1-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]бензойная кислота

Методика соответствует методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-хлорбензальдегид.

Методика получения 4: 4-Фтор-2-[1-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]бензойная кислота

Методика соответствует методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-фторбензальдегид.

Методика получения 5: 8-[1-(Метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]-3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин-7-карбоновая кислота

Методика соответствует методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 8-бром-3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин-7-карбальдегид.

Методика получения 6: 4-Метокси-2-[1-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]бензойная кислота

Методика соответствует методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-метоксибензальдегид.

Методика получения 7: 7-[1-(Метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоновая кислота

Методика соответствует методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегид.

Методика получения 8: 4-Этокси-2-[1-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]бензойная кислота

Методика соответствует методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-этоксибензальдегид.

Методика получения 9: 2,2-Дидейтерио-6-[1-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Стадия A: 2,2-Дидейтерио-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид

К раствору 30 г 3,4-дигидроксибензальдегида (217 ммоль) в 110 мл безводного ДМФА последовательно добавляют 114 г карбоната цезия (347 ммоль) и 22 мл дидейтерированного метиленхлорида (347 ммоль). Реакционную смесь потом перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. После отфильтровывания нерастворимой части на целите, остаточный фильтрат впоследствии гидролизуют путем добавления 200 мл воды и затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы затем объединяют, промывают насыщенным раствором LiCl и затем сушат над MgSO₄. После концентрирования досуха, остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/AcOEt). Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР: δ: (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 9.8 (s, 1Н, Н альдегид); 7.4-6.95 (m, 3Н, Н ароматические)

ИК: ν: С=O альдегид: 1670 см^-1

Стадия В: 6-Бром-2,2-дидейтерио-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид

К раствору 10 г соединения, полученного на стадии А, (65.7 ммоль) в 100 мл метанола, охлажденному до 0°С, добавляют по каплям 3.7 мл раствора брома (1.1 молярных эквивалентов) в 10 мл метанола. Всю смесь потом перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха и затем переносят в воду. После перемешивания получающееся твердое вещество фильтруют и затем сушат.

¹H-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 10.2 (s, 1Н, Н альдегид); 7.4 (s, 1Н, Н ароматический); 7.05 (s, 1Н, Н ароматический)

ИК: ν: С=O альдегид: 1670 см^-1; С=С ароматическая: 1611 см^-1

Стадия С: 2,2-Дидейтерио-6-[1-(метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Методика соответствует протоколу, описанному для стадий С и D методики получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 6-бром-2,2-дидейтерио-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид.

Методика получения 10: 2-[1-(Метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]-4-(трифторметил)бензойная кислота

Методика соответствует протоколу, описанному в методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-(трифторметил)бензальдегид.

Методика получения 11: 2-[1-(Метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]-4-(трифторметокси)бензойная кислота

Методика соответствует протоколу, описанному в методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-(трифторметокси)бензальдегид.

Методика получения 12: 2-[1-(Метоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-3-индолизинил]бензойная кислота

Методика соответствует протоколу, описанному в методике получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бромбензальдегид.

Методика получения 13: 6-[1-(Метоксикарбонил)-3-индолизинил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Стадия A: Бромид 1-(карбоксиметил)-1,2-дигидропиридиния

К раствору 16.2 мл пиридина (200 ммоль) в 120 мл этилацетата порциями добавляют 27.8 г (200 ммоль) бромуксусной кислоты. Всю смесь потом перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученный таким образом осадок отфильтровывают и затем промывают холодным этилацетатом. После сушки, указанный в заголовке продукт получают в виде порошка, который непосредственно используют на следующей стадии.

¹H-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 9.15 (d, 2Н, Н ароматические, пиридин)); 8.7 (t, 1Н, Н ароматический); 8.25 (t, 2Н, Н ароматические); 5.65 (s, 2Н, Н СН₂СООН)

ИК: ν: С=O: 1732 см^-1; -ОН кислота: 2800 см^-1

Стадия В: Метил 1-индолизинкарбоксилат

К суспензии 6.55 г соли пиридиния, полученной на стадии А, (30 ммоль) в 240 мл толуола последовательно добавляют 16.7 мл метилакрилата (150 ммоль), 4.2 мл триэтиламина (30 ммоль) и затем, порциями, 20.9 г MnO₂ (240 ммоль). Всю смесь потом нагревают при 90°С в течение 3 часов. После охлаждения, реакционную смесь фильтруют через слой целита и концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт затем выделяют путем очистки на силикагеле (градиент гептан/AcOEt: 0-10%) в виде масла, которое кристаллизуется при охлаждении.

¹Н-ЯМР: δ (300 МГц; дмсо-d6; 300K): 8.5 (d, 1Н, Н индолизин); 8.05 (d, 1Н, Н индолизин); 7.6 (s, 1Н, Н индолизин); 7.15 (m, 2Н, Н индолизин); 6.85 (m, 1Н, Н индолизин); 4.25 (q, 2Н, -С(O)СН₂СН₃); 1.35 (t, 3Н, -С(O)СН₂СН₃)

ИК: ν: С=O сложный эфир: 1675 см^-1; С=С ароматическая: 1634 см^-1

Стадия С: 6-[1-(Метоксикарбонил)-3-индолизинил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Методика соответствует протоколу, описанному для стадий С и D методики получения 1.

Методика получения 14: 4-Хлор-2-[1-(метоксикарбонил)-3-индолизинил]бензойная кислота

Метил 1-индолизинкарбоксилат получают в соответствии со способом, описанным на стадиях А и В методики получения 13. Указанный в заголовке продукт потом получают в соответствии с протоколом, описанным на стадиях С и D методики получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-хлорбензальдегид.

Методика получения 15: 7-[1-(Метоксикарбонил)-3-индолизинил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоновая кислота

Метил 1-индолизинкарбоксилат получают в соответствии со способом, описанным на стадиях А и В методики получения 13. Указанный в заголовке продукт потом получают в соответствии с протоколом, описанным на стадиях С и D методики получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегид.

Методика получения 16: 4-Метокси-2-[1-(метоксикарбонил)-3-индолизинил]бензойная кислота

Метил 1-индолизинкарбоксилат получают в соответствии со способом, описанным на стадиях А и В методики получения 13. Указанный в заголовке продукт потом получают в соответствии с протоколом, описанным на стадиях С и D методики получения 1, с заменой 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида, используемого на стадии С, на 2-бром-4-метоксибензальдегид.

Методика получения 17: 6-[2-(трет-Бутоксикарбонил)-8-(метоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Стадия А: 1-трет-Бутил 3-метил 4-формил-1,3-пиперазиндикарбоксилат

К раствору пентафторфенола в 520 мл безводного эфира при 0°С последовательно добавляют порциями 49 г 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимида (286 ммоль) и 12 мл муравьиной кислоты (312 ммоль). Всю смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Потом добавляют смесь 32 г 1-трет-бутил 3-метил 1,3-пиперазиндикарбоксилата (130 ммоль) и 18 мл триэтиламина (130 ммоль) в растворе в 520 мл CH₂Cl₂. Всю смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гидролизуют 1 н. водным раствором HCl, и экстрагируют с помощью CH₂Cl₂. Органические фазы потом объединяют и затем промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ и затем насыщенным водным раствором NaCl до нейтральной среды. После сушки над MgSO₄, фильтрования и концентрирования досуха, продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/AcOEt: 0-30%). Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.

ИК: ν: С=O: 1674-1745 см^-1

m/z (C₁₂H₂₀N₂O₅): 272.1 (М+); 295.121 (M+Na)⁺; 567.253 (2M+Na)⁺

Стадия В: 4-(трет-Бутоксикарбонил)-1-формил-2-пиперазинкарбоксилат лития

К раствору 28 г соединения, полученного на стадии А, (103 ммоль) в 515 мл диоксана добавляют 4.8 г LiOH (113 ммоль) в растворе в 100 мл Н₂О. Всю смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь потом концентрируют досуха и затем несколько раз упаривают совместно этилацетатом. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества и непосредственно используют для следующей стадии циклизации.

¹³С-ЯМР: δ (500 МГц; дмсо-d6; 300K): 46 (s, С пиперазин); 42-38 (m, С пиперазин); 58-53 (s, С пиперазин); 28.5 (s, С ^tBu).

ИК: ν: С=O: 1650 см^-1; 2800 см^-1

Стадия С: 2-трет-Бутил 8-метил 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-2,8(1Н)-дикарбоксилат

К суспензии 29 г соединения, полученного на стадии В, (103 ммоль) в 800 мл дихлорэтана последовательно добавляют 24 г тозилхлорида (124 ммоль), 12.6 мл метил 2-хлоракрилата (124 ммоль) и затем 35 мл триэтиламина (247 ммоль). Всю смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения, реакционную смесь разбавляют этилацетатом, и органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl до нейтральной среды. После сушки над MgSO₄, фильтрования и концентрирования досуха, указанный в заголовке продукт выделяют с помощью хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/AcOEt: 0-20%) в виде твердого вещества.

1Н-ЯМР: δ (400 МГц; дмсо-d6; 300K): 6.8-6.43 (m, 2Н, Н пиррол); 4.75-3.75 (m, 6Н, Н пиперазин)); 3.73 (s, 3Н, Н СООСН3); 1.48 (s, 9Н, Н ^tBu).

ИК: ν: С=O (сопряженный сложный эфир): 1712 см^-1; С=O (карбамат): 1677 см^-1

Стадия D: 6-[2-(трет-Бутоксикарбонил)-8-(метоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Методика соответствует протоколу, описанному для стадий С и D методики получения 1.

Методика получения 18: 6-[7-(Метоксикарбонил)-2,3-дигидро-1H-пирролизин-5-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Методика соответствует протоколу, описанному в методике получения 1, с заменой 2-пиперидинкарбоновой кислоты, используемой на стадии А, на пролин.

Методика получения 19: 4-Хлор-2-[7-(метоксикарбонил)-2,3-дигидро-1H-пирролизин-5-ил]бензойная кислота

Мет