Композиция в виде частиц и способ ее получения

Композиция в виде частиц и способ ее получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композиции в виде частиц и к способу получения композиции в виде частиц.

Уровень техники

Обычно, по отношению к фармацевтической твердой композиции, для контроля характеристик растворения лекарственного средства или чего-либо подобного, порошок фармацевтических исходных материалов гранулируется посредством добавления связующего вещества, наполнителя и тому подобного, или порошок фармацевтических исходных материалов покрывается водонерастворимым веществом покрытия. Например, патентный документ 1 описывает частицы лекарственного средства с покрытием, покрытые водонерастворимым полимером посредством использования устройства для нанесения покрытий на гранулы, и гранулирования и способа получения частиц, в котором используют водонерастворимый полимер в количестве от 0,1 до 2% от массы лекарственного средства и диаметр частиц композиции равен 17 мкм.

Например, патентный документ 2 также описывает, что 1-5% оксида титана добавляют к слою покрытия, покрывающему лекарственное средство, с помощью этилцеллюлозы или HPMC с получением размеров частиц композиции от 200 до 300 мкм.

Например, патентный документ 3 также описывает, что лекарственное средство покрывается HPC или этилцеллюлозой, что используют тальк, диоксид кремния или что-либо подобное, и что диаметр частиц композиции равен 161 мкм.

Например, патентный документ 4 также описывает мелкодисперсную композицию с пролонгированным высвобождением, получаемую посредством плавления и смешивания лекарственного средства, полимерных соединений (этилцеллюлозы и HPMCAS), стеариновой кислоты и этанола. Хотя в патентном документе 4 нет описания диаметра частиц композиции, мелкодисперсные гранулы, получаемые с помощью обычного способа, как правило, имеют размер примерно 90 мкм или больше.

Например, патентный документ 5 также описывает композицию в виде частиц, получаемую посредством покрытия частиц (диаметр частиц от 50 до 250 мкм), содержащих лекарственное средство липидным компонентом и полимерным соединением, а в Примере 4 описываются частицы лекарственного средства с покрытием, полученные посредством нанесения покрытия на частицы, содержащие лекарственное средство, с помощью распыления метанольного раствора, содержащего 2% сополимера метакриловой кислоты (Eudragit L) и 10% стеариновой кислоты.

Однако, как правило, поскольку площадь поверхности лекарственного средства становится больше, когда диаметр его частиц становится меньше, контроль растворения лекарственного средства (в особенности, подавления растворения или маскировка горечи) является очень сложным, когда частицы, содержащие лекарственное средство, становятся очень мелкими.

Способ сушки распылением широко используется в качестве простого и эффективного способа гранулирования и получения порошков. Однако нанесение покрытия в псевдоожиженном слое часто используется для покрытия лекарственного средства с целью контроля растворения лекарственного средства. Одна из причин этого заключается в том, что для способа сушки распылением является сложным получение достаточной толщины пленки покрытия и по этой причине невозможно получить композицию в виде частиц с покрытием с хорошо контролируемым растворением лекарственного средства.

В качестве технологии нанесения покрытия для лекарственного средства с использованием способа сушки распылением, патентный документ 6 описывает, например, получение частиц лекарственного средства, имеющего однослойную структуру покрытия, и его горький вкус подавляется с помощью способа сушки распылением.

Однако патентный документ 6 не описывает способа нанесения многослойного покрытия с использованием способа сушки распылением и, таким образом, этот способ является недостаточным для контроля характеристик растворения лекарственного средства.

Например, патентный документ 7 также описывает способ получения композиции, содержащей лекарственное средство, в виде частиц, покрытых тонкой пленкой агента, предотвращающего агрегирование, посредством распыления и приведения в контакт полимерного раствора, содержащего лекарственное средство, и водного раствора агента, предотвращающего агрегирование, друг с другом в устройстве для сушки распылением с использованием различных сопел.

Однако, способ, описанный в патентном документе 7, имеет тот недостаток, что получение продукта со стабильным качеством является сложным, поскольку растворы с различными композициями распыляются одновременно с помощью двух сопел. Кроме того, из-за специальной конфигурации, имеющей два сопла, оборудование является дорогостоящим, и имеется другая проблема, заключающаяся в том, что требуется длительное время и большие затраты для его очистки и обслуживания после использования.

Патентный документ 7 не описывает способа простого получения композиции в виде частиц, покрытых многослойным покрытием, хорошо контролируемого по растворению лекарственного средства с помощью способа сушки распылением без использования сложного способа одновременного распыления двух видов распыляемых растворов, соответственно, с помощью отдельных сопел.

Например, патентный документ 8 описывает также кишечнорастворимую гранулу, полученную посредством покрытия исходных гранул первым кишечнорастворимым слоем и вторым кишечнорастворимым слоем.

Однако способ получения кишечнорастворимой гранулы, описанный в патентном документе 8, представляет собой не способ сушки распылением, но способ нанесения покрытия методом гранулирования в псевдоожиженном слое, и в качестве полимеров покрытия для первого кишечнорастворимого слоя и второго кишечнорастворимого слоя, используют эмульгированные полимеры, диспергированные в воде, и целлюлозные кишечнорастворимые полимеры (HPMCAS) используют для первого слоя и второго слоя (pH растворения HPMCAS, который должен использоваться во втором слое, ниже, чем pH растворения HPMCAS, который должен использоваться в первом слое).

Список цитирования

Патентный документ

Патентный документ 1: Публикация заявки на патент Японии Kokai 2008-013480

Патентный документ 2: Патент Японии № 3317444

Патентный документ 3: Публикация заявки на патент Японии Kokai 2008-81448

Патентный документ 4: Публикация заявки на патент Японии Kokai Hei-09-020663

Патентный документ 5: Патент Японии № 3247511

Патентный документ 6: Патент Японии № 3415835

Патентный документ 7: Патент Японии № 3205884

Патентный документ 8: Публикация заявки на патент Японии Kokai 2007-332101

Сущность изобретения

Техническая проблема

Принимая во внимание рассмотренный выше современный уровень техники, целью настоящего изобретения является получение композиции в виде частиц с эффективно контролируемой характеристикой растворения лекарственного средства, даже если средний диаметр частиц является малым, и способа получения композиции в виде частиц с хорошо контролируемым растворением лекарственного средства: и этот способ может обеспечить простое получение композиции в виде частиц посредством нанесения на частицы лекарственного средства многослойного покрытия с помощью способа сушки распылением без использования сложного способа одновременного распыления двух видов распыляемых растворов с помощью различных сопел.

Решение проблемы

Для решения рассмотренной выше проблемы, авторы настоящего изобретения, осуществив различные исследования, обнаружили, что растворение лекарственного средства может предпочтительно контролироваться посредством использования водонерастворимого полимера, неорганических частиц и/или липидного компонента при заданном массовом отношении для нанесения слоя покрытия на частицы лекарственного средства, и это открытие привело теперь к завершению настоящего изобретения.

То есть, настоящее изобретение предусматривает композицию в виде частиц, содержащую частицы лекарственного средства и первый слой покрытия, покрывающий частицы лекарственного средства, отличающийся тем, что первый слой покрытия содержит водонерастворимый полимер, неорганические частицы и/или липидный компонент и липидный компонент содержит C₁₅ или более высокомолекулярную жирную кислоту.

В композиции в виде частиц по настоящему изобретению, водонерастворимый полимер предпочтительно содержит кишечнорастворимый полимер.

Кроме того, средний диаметр частиц неорганических частиц предпочтительно составляет от 1 до 1000 нм.

Кроме того, неорганические частицы предпочтительно состоят из диоксида кремния и/или диоксида титана.

Кроме того, неорганические частицы предпочтительно подвергаются гидрофобизации.

Кроме того, неорганические частицы предпочтительно содержатся в количестве от 0,5 до 2,4 массовой доли на 2,4 массовой доли водонерастворимого полимера.

Кроме того, неорганические частицы предпочтительно содержатся в количестве от 0,5 до 2,4 массовой доли на 2,4 массовой доли частиц лекарственного средства.

Кроме того, липидный компонент предпочтительно содержит C₁₅-C₂₁ жирную кислоту и C₁₅-C₂₁ жирная кислота предпочтительно представляет собой стеариновую кислоту.

Кроме того, липидный компонент предпочтительно содержится в количестве от 0,1 до 0,8 массовой доли на 2,4 массовой доли водонерастворимого полимера.

Кроме того, композиция в виде частиц по настоящему изобретению предпочтительно дополнительно содержит второй слой покрытия, покрывающий первый слой покрытия.

Первый слой покрытия предпочтительно содержит кишечнорастворимый полимер целлюлозы, и второй слой покрытия предпочтительно содержит водонерастворимый полимер, отличный от кишечнорастворимого полимера целлюлозы.

Кишечнорастворимый полимер целлюлозы предпочтительно содержит фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP) и/или ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS).

Водонерастворимый полимер, отличный от кишечнорастворимого полимера целлюлозы, содержит, по меньшей мере, один вид, выбранный из группы, состоящей из этилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты-метилакрилата, сополимера метилметакрилата-бутилметакрилата-диметиламиноэтилметакрилата, поливинилацеталя диэтиламиноацетата, сополимера этилакрилата-метилметакрилата-хлортриметиламмония этилметакрилата и сополимера этилакрилата-метилметакрилата.

Композиция в виде частиц по настоящему изобретению предпочтительно имеет средний диаметр частиц от 0,1 до 200 мкм.

Авторы настоящего изобретения осуществили разнообразные исследования и, как следствие, обнаружили, что композиция в виде частиц с хорошо контролируемым растворением лекарственного средства может быть просто получена с помощью способа сушки распылением посредством формирования первого слоя покрытия на частицах лекарственного средства с помощью способа сушки распылением и дополнительного формирования после этого второго слоя покрытия с помощью способа сушки распылением, и с использованием различных полимеров покрытия для первого слоя покрытия и второго слоя покрытия, и это открытие привело теперь к завершению способа получения композиции в виде частиц по настоящему изобретению.

Таким образом, настоящее изобретение предусматривает способ получения композиции в виде частиц, включающий стадии: формирования первого слоя покрытия на частицах лекарственного средства посредством растворения и/или суспендирования частиц лекарственного средства в первом растворе покрытия, содержащего кишечнорастворимый полимер целлюлозы, и осуществления способа сушки распылением; и формирования второго слоя покрытия посредством суспендирования частиц лекарственного средства, покрытых первым слоем покрытия, во втором растворе покрытия, содержащем водонерастворимый полимер, отличный от кишечнорастворимого полимера целлюлозы, и осуществления способа сушки распылением.

В способе получения композиции в виде частиц по настоящему изобретению, первый раствор покрытия предпочтительно содержит первый полярный растворитель, и первый полярный растворитель предпочтительно представляет собой ацетон.

Второй раствор покрытия предпочтительно содержит второй полярный растворитель, отличный от первого полярного растворителя, и второй полярный растворитель предпочтительно представляет собой этанол.

Далее, настоящее изобретение будет описываться подробно.

Настоящее изобретение предусматривает композицию в виде частиц, содержащую частицы лекарственного средства и первый слой покрытия, покрывающий частицы лекарственного средства.

Композиция в виде частиц по настоящему изобретению с такой конфигурацией отличается тем, что растворение лекарственного средства может эффективно контролироваться даже в случае, когда средний диаметр частиц является малым.

Лекарственное средство в композиции в виде частиц не является как-либо ограниченным постольку, поскольку оно представляет собой активный компонент, который является физиологически активным или фармакологически активным, и их примеры включают полипептиды и нуклеиновые кислоты, имеющие физиологическую активность, жаропонижающие, обезболивающие и противовоспалительные лекарственные средства, лекарственные средства для лечения подагры и лечащие гиперурикемию, гипнотические и седативные лекарственные средства, снотворные лекарственные средства, успокаивающие лекарственные средства, противоэпилептические лекарственные средства, антипсихотические лекарственные средства, антидепрессанты, лекарственные средства против болезни Паркинсона, агонисты для автономной нервной системы, церебральные мелиоранты, лекарственные средства для лечения аллергии, противоаллергические лекарственные средства, антиангинальные лекарственные средства, β-блокаторы, антагонисты кальциевых каналов, кардиотонические лекарственные средства, антиаритмические лекарственные средства, диуретики, депрессанты, вазоконстрикторы, вазодилататоры, агенты против гиперлипидемии, вещества, вызывающее повышение кровяного давления, бронходилаторы - противоастматические лекарственные средства, противокашлевые лекарственные средства, отхаркивающие средства, агенты против язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, средства, стимулирующие пищеварение, слабительные средства, интестинальные лекарственные средства, желудочные антациды, антидиабетические лекарственные средства, гормональные композиции, витаминные композиции, антибиотики, лекарственные средства для лечения остеопороза, антибактериальные лекарственные средства, химиотерапевтические лекарственные средства, противовирусные лекарственные средства, противоопухолевые лекарственные средства, лекарственные средства - мышечные релаксанты, антикоагулянты, гемостатические средства, противотуберкулезные агенты, антагонисты наркотиков, ингибиторы резорбции костей, ангиогенные ингибиторы, агенты, воздействующие на центральную нервную систему, локальные анестетики, лекарственные средства против головокружения, сердечнососудистые лекарственные средства, респираторные стимуляторы, противодиарейное средство, желчегонное средство, агенты, воздействующие на органы пищеварения, агенты, воздействующие на мочеполовые органы, агенты против заболевание печени и тому подобное. Рассмотренные выше лекарственные средства могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов.

Частицы лекарственного средства могут быть получены с помощью обычной известной технологии измельчения (молотковой мельницы, мельницы для получения образцов, игольчатой мельницы, струйной мельницы, шаровой мельницы и тому подобное).

Кроме того, пригодными в качестве частиц лекарственного средства являются, например, частицы, содержащие лекарственное средство, полученные посредством смешивания композиции физиологически или фармакологически приемлемого агента, и частицы, содержащие лекарственное средство, полученное посредством покрытия поверхности сердцевидных частиц соответствующего материала с помощью лекарственного средства посредством использования устройства для гранулирования с псевдоожиженным слоем, перемешивающего устройства с псевдоожиженным слоем, роторного устройства с псевдоожиженным слоем, центрифугирующего роторного устройства или устройства для сушки распылением.

В композиции в виде частиц по настоящему изобретению, частицы лекарственного средства предпочтительно имеют средний диаметр частиц от 0,08 до 160 мкм. Если средний диаметр частиц меньше чем 0,08 мкм, площадь поверхности композиции в виде частиц по настоящему изобретению становится слишком большой и контроль растворения лекарственного средства иногда становится сложным. С другой стороны, если средний диаметр частиц превышает 160 мкм, композиция может, вероятно, давать чувство шероховатости или ощущение постороннего предмета во рту, когда принимается композиция в виде частиц по настоящему изобретению. Более предпочтительно, средний диаметр частиц лекарственного средства находится в пределах от 0,4 до 80 мкм, а еще более предпочтительно, в пределах от 0,8 до 32 мкм.

Средний диаметр частиц для частиц лекарственного средства означает то же самое, что и средний диаметр частиц композиции в виде частиц, описанной далее.

Композиция в виде частиц по настоящему изобретению имеет конфигурацию, когда частицы лекарственного средства покрываются первым слоем покрытия.

Первый слой покрытия содержит водонерастворимый полимер, неорганические частицы и/или липидный компонент.

В следующем далее описании, компоненты, которые должны использоваться для композиции в виде частиц по настоящему изобретению вместе с частицами лекарственного средства, могут также коллективно называться компонентами композиции.

Различные физиологически или фармакологически приемлемые материалы могут использоваться в качестве водонерастворимого полимера. Конкретные примеры водонерастворимого полимера включают полимеры для пролонгированного высвобождения, желудочные полимеры, кишечнорастворимые полимеры и тому подобное.

Примеры полимеров для пролонгированного высвобождения включают водонерастворимые производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза; водонерастворимые сополимеры акриловой кислоты, такие как сополимер этилакрилата-метилметакрилата-хлортриметиламмония этилметакрилата (например, Eudragit RS и Eudragit RL, оба - от Evonik Industries), сополимер этилакрилата-метилметакрилата (например, Eudragit NE от Evonik Industries) и тому подобное.

Примеры желудочных полимеров включают производные поливинила, такие как поливинилацеталь диэтиламиноацетат; сополимеры (мет)акриловой кислоты, такие как сополимер метилметакрилата-бутилметакрилата-диметиламиноэтилметакрилата (например, Eudragit E от Evonik Industries) и тому подобное.

Примеры кишечнорастворимых полимеров включают производные целлюлозы, такие как ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксиметилэтилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, ацетат пропионат целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы, ацетат сукцинат целлюлозы, ацетат тримеллитат целлюлозы и фталат метилцеллюлозы; сополимеры (мет)акриловой кислоты, такие как сополимер метакриловой кислоты L (например, Eudragit L от Evonik Industries), сополимер метакриловой кислоты LD (например, Eudragit LD от Evonik Industries), сополимер метакриловой кислоты S (например, Eudragit S от Evonik Industries) и тому подобное.

Эти водонерастворимые полимеры могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов. Предпочтительные примеры представляют собой водонерастворимые производные целлюлозы, водонерастворимые сополимеры акриловой кислоты, желудочные полимеры, кишечнорастворимые полимеры и тому подобное, и они могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов.

"(Мет)акриловый" означает акриловый или метакриловый.

Более предпочтительно, в композиции в виде частиц по настоящему изобретению, водонерастворимые полимеры содержат кишечнорастворимый полимер. Он дает возможность, чтобы лекарственное средство могло более эффективно растворяться именно в кишечнике посредством приготовления первого слоя покрытия, содержащего кишечнорастворимый полимер и неорганические частицы, описанные далее.

"Кишечнорастворимый полимер" означает полимер, который является нерастворимым в водном растворе при pH меньше чем 5, но является растворимым в водном растворе при значении pH в пределах pH 5-7.

Примеры кишечнорастворимого полимера включают те, которые рассмотрены выше, и все их примеры, рассмотренные выше, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сополимер (мет)акриловой кислоты используются предпочтительно. Коммерчески доступные примеры этих кишечнорастворимых полимеров представляют собой HP 55 (наименование продукта от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и Eudragit S100 (от Evonik Industries).

Различные физиологически или фармакологически приемлемые материалы могут использоваться в качестве неорганических частиц, составляющих первый слой покрытия.

Примеры таких неорганических частиц включают диоксид кремния (гидратированный диоксид кремния, легкий кремниевый ангидрид), диоксид титана, тальк, каолин, стеарат магния, стеарат кальция, натрий стеарилфумарат, карбонат кальция, фосфат кальция, силикат кальция, силикат магния, силикат алюминия, магний силикат алюминат, магний метасиликат алюминат, магний алюминий силикат, легкий оксид алюминия и тому подобное. Эти неорганические частицы могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов.

Эти неорганические частицы могут быть получены с помощью широко известной технологии измельчения и диспергирования (молотковой мельницы, мельницы для получения образцов, игольчатой мельницы, струйной мельницы, шаровой мельницы, гомогенизатора высокого давления, ультразвукового измельчения и диспергирования и тому подобное).

Неорганические частицы предпочтительно представляют собой частицы, подвергаемые гидрофобизации. Растворение лекарственного средства делается лучше контролируемым посредством воздействия гидрофобизации на неорганические частицы.

В настоящем документе, "подвергаемый воздействию гидрофобизации" означает химическое алкилирование поверхности.

Конкретные примеры гидрофобизации включают те, которые осуществляются посредством покрытия поверхности легкого кремниевого ангидрида метильными группами, в случае легкой кремниевой кислоты, подвергаемой воздействию гидрофобизации, а также те, которые осуществляются посредством химической обработки оксида титана октилсиланом, в случае оксида титана, подвергаемого воздействию гидрофобизации.

Особенно предпочтительно, неорганические частицы представляют собой диоксид кремния и/или диоксид титана, поскольку являются доступными их коммерческие продукты со средним диаметром частиц, находящимся в пределах, описанных далее. В частности, предпочтительными являются легкий кремниевый ангидрид, подвергаемый воздействию гидрофобизации (например, Aerosil-R972 от Nippon Aerosil Co., Ltd.), и оксид титана, подвергаемый воздействию гидрофобизации (например, Aeroxide-T805 от Nippon Aerosil Co., Ltd.).

Средний диаметр частиц для неорганических частиц предпочтительно составляет от 1 до 1000 нм, а более предпочтительный нижний предел составляет 100 нм, и еще более предпочтительный верхний предел составляет 500 нм. Если размер меньше чем 1 нм, свойства при манипуляциях в течение работы и частицы, которые могут быть куплены как фармацевтическая добавка, возможно, не являются доступными. С другой стороны, если средний диаметр частиц превышает 1000 нм, в случае использования таких частиц для композиции в виде частиц по настоящему изобретению, становится сложным однородное и плотное заполнение первого слоя покрытия частицами и, таким образом, контроль растворения лекарственного средства может, вероятно, стать невозможным.

Здесь, средний диаметр частиц для неорганических частиц означает то же самое, что и средний диаметр частиц композиции в виде частиц, описанный далее.

В композиции в виде частиц по настоящему изобретению, отношение содержания неорганических частиц к содержанию рассмотренного выше водонерастворимого полимера предпочтительно контролируется так, чтобы оно находилось в пределах от 0,5 до 2,4 массовой доли, а более предпочтительно, в пределах от 1,0 до 2,0 массовых долей на 2,4 массовой доли водонерастворимого полимера, в соответствии с типом частиц лекарственного средства, желаемой степенью контроля растворения лекарственного средства и тому подобное. Если отношение содержания неорганических частиц к содержанию водонерастворимого полимера меньше чем 0,5 массовой доли, вероятно, станет невозможным осуществление воздействия контроля растворения лекарственного средства. С другой стороны, если содержание превышает 2,4 массовой доли, это может, вероятно, вызвать хрупкость первого слоя покрытия.

Отношение содержания неорганических частиц к содержанию рассмотренных выше частиц лекарственного средства предпочтительно также контролируется в соответствии с типом частиц лекарственного средства, желаемой степенью контроля растворения и тому подобное, и оно предпочтительно составляет от 0,5 до 2,4 массовой доли, а более предпочтительно, от 1,0 до 2,0 массовых долей на 2,4 массовой доли частиц лекарственного средства. Если отношение содержания неорганических частиц к содержанию частиц лекарственного средства меньше чем 0,5 массовой доли, вероятно, станет невозможным осуществление достаточного воздействия на контроль растворения лекарственного средства. С другой стороны, если содержание превышает 2,4 массовой доли, это может, вероятно, вызвать хрупкость первого слоя покрытия.

В качестве липидного компонента, содержащего первый слой покрытия, могут использоваться различные физиологически или фармакологически приемлемые материалы.

Примеры такого липидного компонента включают жирные кислоты (пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, арахиновую кислоту, бегеновую кислоту и тому подобное), высшие спирты (цетиловый спирт, пальмитиловый спирт, стеариловый спирт и тому подобное), сложные эфиры жирных кислот (глицерилмоностеарат, глицерилмонопальмитат, глицерилбехенат и тому подобное), гидрированные масла (гидрированное касторовое масло и тому подобное), твердые жиры и масла (масло какао и тому подобное), и воски (пчелиный воск, белый пчелиный воск, карнаубский воск и тому подобное). Эти липидные компоненты могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов.

В композиции в виде частиц по настоящему изобретению, липидный компонент включает C₁₅ или более высокомолекулярную жирную кислоту. Если липидный компонент представляет собой жирную кислоту более низкомолекулярную, чем C₁₅, вероятно, может стать невозможным достаточный контроль растворения лекарственного средства.

Особенно предпочтительно, липидный компонент содержит C₁₅-C₂₁ жирную кислоту. Растворение лекарственного средства может эффективно контролироваться с помощью удерживания C₁₅-C₂₁ жирной кислоты в качестве липидного компонента, даже в случае, когда средний диаметр частиц композиции в виде частиц по настоящему изобретению является малым.

C₁₅ или более высокомолекулярная жирная кислота означает жирную кислоту, имеющую 15 или более атомов углерода в молекуле в целом.

C₁₅-C₂₁ жирная кислота означает жирную кислоту, имеющую 15-21 атомов углерода в целом в молекуле, и, например, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота и арахиновая кислота являются предпочтительными, а стеариновая кислота является особенно предпочтительной. Растворение лекарственного средства может хорошо контролироваться посредством добавления стеариновой кислоты в качестве липидного компонента.

В композиции в виде частиц по настоящему изобретению, отношение содержания липидного компонента к содержанию рассмотренного выше водонерастворимого полимера контролируется так, чтобы оно находилось в пределах от 0,1 до 0,8 массовой доли на 2,4 массовой доли водонерастворимого полимера в соответствии с типом частиц лекарственного средства, желаемой степенью контроля растворения лекарственного средства и тому подобного. Отношение содержания предпочтительно составляет от 0,15 до 0,75 массовых долей, а более предпочтительно, от 0,2 до 0,55 массовых долей на 2,4 массовой доли водонерастворимого полимера.

Если содержание липидного компонента по отношению к водонерастворимому полимеру меньше, чем 0,1 массовых долей, возможно, станет сложным растворение лекарственного средства в нейтральной области, в случае, когда композиция в виде частиц по настоящему изобретению представляет собой кишечнорастворимую композицию, и таким образом характеристика кишечнорастворимой композиции не сможет быть продемонстрирована в достаточной степени. С другой стороны, если содержание превышает 0,8 массовой доли, становится сложным формирование эффективного первого слоя покрытия, и это приводит к невозможности контроля растворения лекарственного средства.

В дополнение к этому, первый слой покрытия может содержать, по необходимости, широко известные компоненты, которые должны использоваться в фармацевтических композициях, например, водорастворимые полимеры, связующие вещества, разрыхлители, воски, пластификаторы, сахариды, подкислители, искусственные подсластители, ароматизирующие вещества, смазывающие вещества, красители, стабилизаторы и тому подобное, в качестве добавок. Эти добавки могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов.

Первый слой покрытия может содержать поверхностно-активные вещества, по необходимости, для улучшения диспергируемости частиц лекарственного средства в растворе покрытия, описанном далее. Эти поверхностно-активные вещества могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов. Примеры поверхностно-активного вещества включают глицерилмоноизостеарат и тому подобное.

Первый слой покрытия может формироваться посредством использования в качестве раствора покрытия, например, раствора (раствора в органическом растворителе и тому подобного) или дисперсии (водной дисперсии и тому подобного), содержащей рассмотренный выше водонерастворимый полимер, неорганические частицы и/или липидный компонент, а также другие добавки (компоненты композиции).

Примеры растворителя в растворе покрытия включают воду и органические растворители. Примеры органических растворителей включают спирты (этанол, пропанол, изопропанол и тому подобное), углеводороды (н-гексан, циклогексан и тому подобное), галогенированные алканы (дихлорметан, хлороформ, трихлорэтан, четыреххлористый углерод и тому подобное), кетоны (ацетон, метилэтилкетон и тому подобное), сложные эфиры (этилацетат и тому подобное), простые эфиры, нитрилы (ацетонитрил и тому подобное) и тому подобное.

Эти органические растворители могут использоваться в сочетании двух или более видов, и водосовместимые органические растворители могут использоваться в качестве смешанных растворителей вместе с водой.

Спирты, кетоны и вода являются предпочтительными среди этих растворителей.

Концентрация водонерастворимого полимера в растворе покрытия может выбираться в соответствии со свойствами вязкости и распыления раствора покрытия, и она составляет, например, 0,1-50% мас., предпочтительно, 0,2-40% мас., более предпочтительно, примерно от 0,5 до 25% мас., а еще более предпочтительно, примерно от 1 до 10% мас. Раствор покрытия может содержать рассмотренные выше различные виды добавок.

Первый слой покрытия может формироваться на поверхности частиц лекарственного средства с помощью широко известной технологии нанесения покрытия с использованием, например, устройства с перемешиваемым псевдоожиженным слоем, роторного устройства с псевдоожиженным слоем, устройства Вустера с псевдоожиженным слоем или устройства для сушки распылением. Особенно пригодным для получения композиции в виде частиц по настоящему изобретению, является способ сушки распылением с использованием устройства для сушки распылением.

В способе сушки распылением, сначала получают раствор покрытия посредством смешивания или суспендирования частиц лекарственного средства и соответствующих материалов, составляющий первый слой покрытия, и раствор покрытия распыляется в сушильной камере устройства для сушки распылением с использованием сопла. Вода или органический растворитель в виде мелкодисперсных гранулированных капель, сформированных посредством распыления, выпаривается в течение короткого времени, так что может быть получена композиция в виде частиц, содержащая частицы лекарственного средства, покрытые первым слоем покрытия.

Примеры типа сопла включают тип двухжидкостного сопла, тип многожидкостного сопла, тип сопла высокого давления, тип вращающегося диска и тому подобное.

Тип сопла и условия распыления не являются как-либо ограниченными постольку, поскольку они являются пригодными для распыления раствора покрытия, полученного, как описано выше. Условия могут выбираться соответствующим образом в соответствии с композицией в виде частиц и устройствами для сушки распылением, которые должны использоваться. Например, в случае устройства для сушки распылением с соплом двухжидкостного типа, температура поступающего воздуха регулируется соответствующим образом в соответствии с растворителем, который должен использоваться, и, как правило, она составляет примерно от 30 до 200°C, а предпочтительно, примерно от 40 до 150°C. Количество распыляемого раствора регулируется соответствующим образом в соответствии с масштабом устройства и, как правило, оно составляет примерно от 1 до 30 мл/мин в случае, например, лабораторного масштаба (диаметр камеры 15,5 см). Скорость потока распыляемого газа, как правило, регулируется в пределах примерно от 50 до 900 л/час, хотя она зависит от диаметра частиц композиции в виде частиц, который должен быть получен, и от диаметра сопла.

В композиции в виде частиц, если это необходимо, вода или растворитель в частицах лекарственного средства может полностью удаляться при пониженном давлении.

Средний диаметр частиц композиции в виде частиц по настоящему изобретению не является как-либо ограниченным, постольку, поскольку он находится в пределах, в которых чувство шероховатости во рту может быть уменьшено, и предпочтительно, он составляет от 0,1 до 200 мкм, более предпочтительно, от 0,5 до 100 мкм, еще более предпочтительно, от 1,0 до 40 мкм, а наиболее предпочтительно, от 1,0 до 15 мкм. Если средний диаметр частиц меньше чем 0,1 мкм, площадь поверхности композиции в виде частиц по настоящему изобретению становится слишком большой и контроль растворения лекарственного средства иногда становится сложным. С другой стороны, если средний диаметр частиц превышает 200 мкм, он может, вероятно, давать чувство шероховатости или ощущение постороннего предмета во рту.

В настоящем документе, "средний диаметр частиц" означает диаметр 50% объема всех частиц и может измеряться посредством использования "автоматического анализатора изображений частиц" (анализатор изображений частиц представляет собой устройство для измерения диаметра частиц по изображениям сфотографированных частиц) и "анализатор распределения размеров частиц на основе дифракции лазерного света" (или "анализатор распределения размеров частиц на основе дифракции/рассеяния лазерного света").

Кроме того, композиция в виде частиц по настоящему изобретению, предпочтительно, дополнительно содержит второй слой покрытия, покрывающий первый слой покрытия. Растворение лекарственного средства может быть сделано лучше контролируемым посредством нанесения на частицы лекарственного средства первого слоя покрытия и второго слоя покрытия.

В композиции в виде частиц по настоящему изобретению, имеющей первый слой покрытия и второй слой покрытия, является предпочтительным, чтобы первый слой покрытия содержал кишечнорастворимый полимер на основе целлюлозы, а второй слой покрытия содержал водонерастворимый полимер, отличный от кишечнорастворимого полиме