Конденсированные пирролдикарбоксамиды и их применение в качестве фармацевтических средств

Конденсированные пирролдикарбоксамиды и их применение в качестве фармацевтических средств

Реферат

Настоящее изобретение относится к конденсированным пирролдикарбоксамидам формулы I,

,

в которой R1-R9, X, m и n являются такими, как определено ниже. Соединения формулы I представляют собой ингибиторы кислоточувствительных калиевых каналов TASK-1 и подходят для лечения опосредуемых каналами TASK-1 заболеваний, таких как аритмии, в частности предсердные аритмии, такие как фибрилляция предсердий и трепетание предсердий, и респираторные нарушения, в частности связанные со сном респираторные нарушения, например, такие как приступы апноэ во сне.

Калиевые каналы представляют собой повсеместные мембранные белки, которые вследствие их влияния на потенциал клеточной мембраны играют важную роль во многих физиологических процессах. В разных классах калиевых каналов различие на основании их молекулярной структуры проводят между тремя большими группами, которые характеризуются количеством трансмембранных доменов, составляющим 2, 4 или 6. Группу калиевых каналов с четырьмя трансмембранными участками отделяют от двух других, поскольку каждый из ее представителей содержит два порообразующих домена, поэтому эти каналы также обозначают как каналы K_2P (Coetzee W.J. et al., Molecular diversity of K⁺ channels, Ann. New York Acad. Sci. 1999, 868, 233-285). В функциональных терминах каналы K_2P характеризуется тем, что через них протекают токи "утечки" или "фоновые" токи, что играет важную роль для мембранного потенциала покоя и, таким образом, возбудимости нервных или мышечных клеток.

Семейством, представляющим среди каналов K_2P особый интерес, является семейство каналов TASK (тандем доменов P в родственных слабым K⁺-каналам внутреннего выпрямления (TWIK) кислоточувствительных K⁺-каналах), которое включает подтипы TASK-1, TASK-3 и TASK-5 (Bayliss D.A. et al., Emerging roles for two-pore-domain potassium channels and their potential therapeutic impact, Trends in Pharmacological Sciences 2008, 29, 566-575). Другими терминами, используемыми в литературе для обозначения кодирующих генов, являются KCNK3 или K2P3.1 (TASK-1), KCNK9 или K2P9.1 (TASK-3) и KCNK15 или K2P15.1 (TASK-5). Наибольшей гомологией в пределах этого семейства обладают каналы TASK-1 и TASK-3 более чем с 50% идентичных аминокислот. Димеризация каналов K_2P образует функциональные калиевые каналы в совокупности с четырьмя порообразующими единицами. Токи, которые протекают через эти каналы, в литературе обозначают как ток IKso. При этом в дополнение к гомодимеризации, например, двух белков TASK-1 или двух белков TASK-3, также возможна гетеродимеризация TASK-1 и TASK-3 (Berg A.P. et al., Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K⁺ (TASK) Channels containing TASK-1 (KCNK3) and TASK-3 (KCNK9) subunits, J. Neuroscience 2004, 24, 6693-6702).

Каналы TASK известны в частности по их очень сильной зависимости от внеклеточного pH в физиологическом диапазоне (ca. 6,5-7,5). Каналы ингибирует кислотный pH и активирует щелочной pH. Вследствие этой зависимости от pH физиологическую функцию рецептора, транслирующего небольшие изменения внеклеточного pH в соответствующие клеточные сигналы, приписывают каналам TASK (Duprat F. et al., TASK, a human background K⁺ channel to sense external pH variations near physiological pH, EMBO J. 1997, 16, 5464-5471; Patel A.J. et al., Properties and modulation of mammalian 2P domain K⁺ channels, Trends Neurosciences 2001, 24, 339-346).

Мыши с нокаутом TASK-1 демонстрируют умеренный фенотип и, как правило, демонстрируют хорошее здоровье и нормальные показатели воспроизводства (Aller M.I. et al., Modifying the Subunit Composition of TASK Channels Alters the Modulation of a Leak Conductance in Cerebellar Granule Neurons, J. Neuroscience 2005, 25, 11455-11467).

TASK-1 экспрессирован в головном мозге, а также в спинномозговых ганглиях и некоторых периферических тканях, например, в поджелудочной железе, плаценте, матке, легких, сердце, почках, тонком кишечнике и желудке. Кроме того, TASK-1 выявили в хемочувствительных клетках ствола головного мозга и каротидных телец, а также мотонейронах подъязычного нерва (Medhurst A.D. et al., Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery, Mol. Brain Res. 2001, 86, 101-114).

Электрические токи, обуславливаемые калиевыми каналами TASK-1, детектировали в мотонейронах подъязычного нерва, двигательных черепно-мозговых нервах, выполняющих наиболее важные функции поддержания и проходимости верхних дыхательных путей, жевания, глотания, звукообразования и речи, и в голубом пятне. Кроме того, калиевые каналы TASK-1 выявлены в других черепно-мозговых и спинно-мозговых мотонейронах (Lazarenko R.M. et al., Motoneuronal TASK Channels Contribute to Immobilizing Effects of Inhalational General Anesthetics, J. Neuroscience 2010, 30, 7691-7704). Выявлено, что каналы TASK-1 вовлечены в регуляцию дыхания в респираторных нейронах ствола головного мозга, в каротидных тельцах и в мотонейронах подъязычного нерва, а также в нейроэпителиальных клетках легкого. В случае недостаточности дыхания (гипоксия, затрудненное дыхание) и в случае физического стресса вследствие повышения концентрации диоксида углерода и образующегося в результате ацидоза или вследствие образования кислых метаболитов, происходит снижение pH и, таким образом, блокада pH-зависимых каналов TASK-1. Это деполяризует клетки, что приводит к активации нейронов, вовлеченных в регуляцию дыхания (Buckler K.J. et al., An oxygen-, acid- and anesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells, J. Physiol. 2000, 525.1, 135-142; Bayliss D.A. et al., TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive 'leak' K⁺ channel expressed in brainstem respiratory neurons, Respiration Physiology 2001, 129, 159-174).

Увеличение активности хемочувствительных нейронов в сочетании с активацией мотонейронов подъязычного нерва посредством блокады каналов TASK-1 может стимулировать дыхание и одномоментно стабилизировать верхние дыхательные пути с защитой их от коллапса и окклюзии. Кроме того, посредством стабилизации верхних дыхательных путей можно ингибировать храп посредством увеличения мышечной активности глотки. Таким образом, блокада ионных каналов TASK-1 эффективна при лечении респираторных нарушений, например, приступов апноэ во сне (WO 2007/124849).

Активация мотонейронов подъязычного нерва и других черепно-мозговых мотонейронов посредством блокады каналов TASK-1 также может улучшить глотание и, таким, образом пригодна для лечения дисфагии и нарушенного жевания, речи и функции лицевых мышц при заболеваниях с нарушением этих функций, что происходит в случае множества различных нейродегенеративных, нейромышечных и мышечных заболеваний, деменции и в старости. В равной степени в указанных заболеваниях блокада каналов TASK-1 в спинальных мотонейронах может улучшить периферические двигательные функции конечностей, например, в случае пареза, и туловища, снижая степень двигательной недостаточности.

В культивируемых зернистых клетках мозжечка показано, что генетическая инактивация каналов TASK приводит к нейропротективному действию (Lauritzen I. et al., K⁺-dependent cerebellar granule neuron apoptosis - Role of Task leak K⁺ channels, J. Biol. Chem. 2003, 278, 32068-32076). Также показано, что каналы TASK-1 отвечают за программируемую гибель клеток (апоптоз) в зернистых клетках, и что блокировкой TASK-3 можно предотвращать гибель клеток. Таким образом, специфические ингибиторы каналов TASK-1 и/или TASK-3 пригодны для лечения нейродегенеративных нарушений (Patel A.J. et al., The 2P-domain K⁺ channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. - Eur. J. Physiol. 2004, 448, 261-273).

TASK-1 был идентифицирован как проводник калия на T-лимфоцитах, критически влияющий на эффекторную функцию T-клеток и идентифицирован как возможная молекулярная мишень для иммуномодуляции опосредуемых T-клетками аутоиммунных нарушений (Meuth S.G. et al., TWIK-related Acid-sensitive K⁺ Channel 1 (TASK1) and TASK3 Critically Influence T Lymphocyte Effector Functions, J. Biol. Chem. 2008, 283, 14559-14570). Установлено, что TASK-1, который экспрессирован на T-клетках и нейронах, значим для регуляции мембранного потенциала покоя и баланса возбудимости нейронов и является ключевым модулятором T-клеточного иммунитета и нейродегенерации при аутоиммунном воспалении центральной нервной системы. После индукции экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, экспериментальной модели, имитирующей рассеянный склероз, мыши TASK-1(-/-) продемонстрировали значимо сниженную клиническую тяжесть и заметно уменьшенную аксональную дегенерацию по сравнению с контролями дикого типа. T-клетки мышей TASK-1(-/-) демонстрировали сниженную пролиферацию T-клеток и продукцию цитокинов, при нормальном иммунном репертуаре в остальном. В дополнение к этому действию на системный T-клеточный ответ, TASK-1 демонстрирует независимое нейропротективное действие, которое продемонстрировано с использованием модели быстро полученных срезов головного мозга, совместно культивируемого с активированными T-клетками, а также экспериментов по культивированию in vitro с выделенными оптическими нервами. Предварительная блокада TASK-1 значимо улучшала течение экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита после иммунизации и значимо снижала тяжесть заболевания и могла снижать прогрессирующую потерю объема паренхимы головного мозга по оценкам посредством магнитно-резонансной томографии. Таким образом, блокаторы TASK-1 пригодны для лечения воспалительных и дегенеративных нарушений центральной нервной системы (Bittner S. et al., TASK1 modulates inflammation and neurodegeneration in autoimmune inflammation of the central nervous system, Brain: a journal of neurology 2009, 132, 2501-2516).

Недавно, TASK-1, представитель семейства калиевых каналов с двумя порообразующими доменами (K_2P), стал выступать в качестве мишени для фармакологического лечения фибрилляции предсердий. Калиевые каналы (K_2P) с двумя порообразующими доменами опосредуют фоновые токи калия, стабилизируя мембранный потенциал покоя и ускоряя реполяризацию после потенциала действия. Показано, что в сердце каналы TASK-1 играют роль в реполяризации сердечной мышцы (Donner B.C. et al., Functional role of TASK-1 in the heart: studies in TASK-1-deficient mice show prolonged cardiac repolarization and reduced heart rate variability, Basic Res. Cardiol. 2011, 106, 75-87; Putzke C. et al., The acid-sensitive potassium channel TASK-1 in rat cardiac muscle, Cardiovascular Research 2007, 75, 59-68).

Фибрилляция предсердий (AF) и трепетание предсердий являются часто встречающимися нарушениями сердечного ритма, которые вызывают значительную заболеваемость и вносят вклад в смертность (Wakili R. et al., Recent advances in the molecular pathophysiology of atrial fibrillation, J. Clin. Invest. 2011, 121, 2955-2968). У доступных в настоящее время терапевтических подходов существуют значительные ограничения, включая ограниченную эффективность и возможные серьезные побочные эффекты, такие как индукция злокачественной желудочковой аритмии или отрицательное инотропное действие. С возрастом частота AF возрастает и часто приводит к опасным для жизни последствиям, таким как инсульт. Противоаритмические средства класса I и III, которые используют в настоящее время, снижают частоту повторения AF, но их используют только в ограниченной степени ввиду их потенциальных проаритмогенных побочных эффектов и ограниченной эффективности. Растущая встречаемость AF подчеркивает важность определения подходящих способов лечения, в частности лекарственных средств, которые являются безопасными, эффективными и ассоциированными с улучшенными клиническими исходами.

Показано, что при фибрилляции предсердий и трепетании предсердий важную роль в индукции и поддержании аритмии играют реципрокные механизмы. Такие циркуляция возбуждения или реципрокные волны происходят, когда в сердечной ткани одновременно существуют низкая скорость проведения и короткий период рефракторности. Общепризнанным механизмом прерывания аритмий или предотвращения их развития является увеличение периода рефракторности миокарда посредством продления потенциала действия (Colatsky T.J. et al., Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action, Drug Dev. Res. 1990, 19, 129-140). Длительность потенциала действия по существу определяется величиной реполяризующих токов K⁺, текущих из клеток через различные K⁺-каналы. TASK-1 формируют один из таких реполяризующих калиевых токов. Их ингибирование продлевает потенциал действия и, таким образом, рефракторность.

Большинство из известных противоаритмических средств класса III, например, дофетилид, E4031 и d-соталол, преимущественно или исключительно блокируют быстро активируемые калиевые каналы I_Kr, которые можно выявить в клетках желудочков и предсердия человека. Выявлено, что эти соединения создают увеличенный проаритмогенный риск при низкой или нормальной частоте сердечных сокращений, и в частности можно наблюдать аритмии, обозначаемые как двунаправленная желудочковая тахикардия (Roden D.M., Current status of class III antiarrhythmic drug therapy, Am. J. Cardiol. 1993, 72, 44B-49B). Кроме этого проаритмогенного риска, выявлено, что терапевтическая эффективность блокаторов I_Kr в условиях тахикардии падает (электрическое ремоделирование тахикардии предсердий).

Показано, что экспрессия TASK-1 в сердце человека ограничена предсердиями с отсутствием или очень небольшой экспрессией в желудочках. Дополнительным преимуществом является то, что экспрессия TASK-1 у пациентов с фибрилляцией предсердий не снижена, и даже немного повышена по сравнению с пациентами с синусовым ритмом. В отличие от этого, сообщалось о сниженной экспрессии других предсердных K⁺-каналов у пациентов с фибрилляцией предсердий по сравнению с пациентами с синусовым ритмом (Dobrev D. et al., Remodeling of cardiomyocyte ion channels in human atrial fibrillation, Basic Res. Cardiol. 2003, 98, 137-148; Brundel B.J.J.M. et al., Alterations in Potassium Channel Gene Expression in Atria of Patients With Persistent and Paroxysmal Atrial Fibrillation: Differential Regulation of Protein and mRNA Levels for K⁺ Channels, J. American College of Cardiology 2001, 37, 926-932). Таким образом, TASK-1 все еще экспрессирован в целевой группе пациентов (Kääb S. et al., Global gene expression in human myocardium - oligonucleotide microarray analysis of regional diversity and transcriptional regulation in heart failure, J. Molecular Medicine 2004, 82, 308-316; Barth A.S. et al., Functional profiling of human atrial and ventricular gene expression, European J. Physiol. 2005, 450, 201-208; WO 2005/016965; Ellinghaus P. et al., Comparing the global mRNA expression profile of human atrial and ventricular myocardium with high-density oligonucleotide array, J. Thoracic Cardiovascular Surgery 2005, 129, 1383-1390).

Несмотря на большую физиологическую значимость каналов TASK, до настоящего времени в литературе известно только об очень небольшом количестве фармакологических модуляторов этих каналов. Установлено, что активации каналов TASK-1 можно достигать посредством терапевтических концентраций ингаляционных анестетиков галотана и изофлурана (Patel A.J. et al., Inhalational anesthetics activate two-pore-domain background K⁺ channels, Nature Neuroscience 1999, 2, 422-426). Кроме того, на существующем уровне техники описаны некоторые блокаторы Kv1.5, которые также ингибируют каналы TASK-1 (WO 2007/124849; WO 2006/136304). Установлено, что блокатором TASK-1 является соединение A1899, ранее описанный блокатор Kv1.5 (Peukert S. et al., Identification, Synthesis, and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.5., J. Med. Chem. 2003, 46, 486-498) (Streit A.K. et al., A Specific Two-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore, J. Biol. Chem. 2011, 286, 13977-13984). Также в качестве блокаторов TASK-1 описаны анандамид амида арахидоновой кислоты, эндогенный лиганд каннабиноидых рецепторов и его метанандамидый гомолог (Maingret F. et al., The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K⁺ channel TASK-1, EMBO J. 2001, 20, 47-54). Установлено, что блокатором TASK-1 является доксапрам, который используют для лечения респираторных нарушений (Cotten J.F. et al., The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K_2P) Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration, Anesth. Analg. 2006, 102, 779-785). Выявлено, что в микромолярных концентрациях неселективным блокатором TASK-1 является карведилол (Staudacher K. et al., Carvedilol targets human K2P_3.1 (TASK1) K⁺ leak channels, Brit. J. Pharmacol. 2011, 163, 1099-1110). Существует необходимость в дополнительных соединениях, которые подходят для лечения связанных с TASK-1 состояний, которые являются эффективными ингибиторами TASK-1 и предпочтительно обладают дополнительными положительными свойствами, например, демонстрируют подходящий фармакокинетический профиль, являются селективными для TASK-1 или лишены проаритмогенных свойств, в частности по существу не ингибируют каналы hERG. Настоящее изобретение удовлетворяет этой необходимости, предоставляя соединения формулы I.

Целью настоящего изобретения являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли,

,

где

n выбран из ряда, состоящего из 0 и 1;

m выбран из ряда, состоящего из 0, 1 и 2, при условии, что m и n одновременно не могут представлять собой 0;

X выбран из ряда, состоящего из кислорода, серы и (R10)(R11)C;

одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая из групп R1 и R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-;

R3 выбрана из ряда, состоящего из водорода, галогена и (C₁-C₄)-алкила;

R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода, фтора и (C₁-C₄)-алкила;

R20 выбрана из ряда, состоящего из (C₅-C₇)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом или Het1 кольцом, и (R21)(R22)(R23)C-, где (C₅-C₇)-циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C₁-C₄)-алкила и (C₁-C₄)-алкил-O-, и конденсированное бензольное кольцо и Het1 кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24;

R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, которые все являются незамещенными или замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24;

R22 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C₁-C₄)-алкила, (C₃-C₇)-циклоалкила, R25-(C₁-C₄)-алкил- и фенила;

R23 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C₁-C₄)-алкила;

R24 выбрана из ряда, состоящего из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₃-C₇)-циклоалкила, HO-, (C₁-C₄)-алкил-O-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_p-, F₅S-, NC-, (C₁-C₄)-алкил-O-C(O)-, -(C₃-C₅)-алкандиил-, -O-(C₁-C₄)-алкандиил-O- и -(C₁-C₄)-алкандиил-O-C(O)-;

R25 выбрана из ряда, состоящего из (C₃-C₇)-циклоалкила, (C₁-C₄)-алкил-O- и (C₁-C₄)-алкил-S-;

R30 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C₁-C₄)-алкила, (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкил-, HO-(C₁-C₄)-алкил- и (C₁-C₄)-алкил-O-(C₁-C₄)-алкил-;

R31 выбрана из ряда, состоящего из (C₃-C₇)-циклоалкила, (C₅-C₇)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом, фенила, Het2 и (R32)(R33)(R34)C-, где (C₃-C₇)-циклоалкил и (C₅-C₇)-циклоалкил являются незамещенными или замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C₁-C₄)-алкила, HO- и (C₁-C₄)-алкил-O-, и конденсированное бензольное кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35;

или группы R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, несущему R30 и R31, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R36;

R32 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C₁-C₄)-алкила;

R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C₁-C₄)-алкила, (C₃-C₇)-циклоалкила, R37-(C₁-C₄)-алкил- и (C₁-C₄)-алкил-O-C(O)-;

или R32 и R33, вместе с несущим их атомом углерода, образуют (C₃-C₇)-циклоалкановое кольцо, которое независимо от группы R34, является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора и (C₁-C₄)-алкила;

R34 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C₁-C₆)-алкила, (C₃-C₇)-циклоалкила, R38-(C₃-C₇)-циклоалкил-, (C₁-C₄)-алкил-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, фенила и Het2, где (C₁-C₆)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R41, и фенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35;

R35 выбрана из ряда, состоящего из галогена, (C₁-C₄)-алкила, HO-(C₁-C₄)-алкил-, (C₁-C₄)-алкил-O-(C₁-C₄)-алкил-, (C₁-C₄)-алкил-O-C(O)-(C₁-C₄)-алкил-, NC-, HO-, (C₁-C₄)-алкил-O-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_p-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)₂-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- и (R45)(R46)N-S(O)₂-;

R36 выбрана из ряда, состоящего из фтора, (C₁-C₆)-алкила, (C₂-C₄)-алкенила, (C₂-C₄)-алкинила, (C₃-C₇)-циклоалкила, фенила, Het3, HO-, (C₁-C₄)-алкил-O-, (C₃-C₇)-циклоалкил-O-, (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₄)-алкил-O-, фенил-O-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_p-, NC- и R47-O-C(O)-, где (C₁-C₆)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R48;

R37 выбрана из ряда, состоящего из (C₃-C₇)-циклоалкила, (C₁-C₄)-алкил-O- и (C₁-C₄)-алкил-S-;

R38 выбрана из ряда, состоящего из фенила, HO- и (C₁-C₄)-алкил-O-;

R39, R40, R42, R47, R49, R50 и R51 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и (C₁-C₄)-алкила;

R41 выбрана из ряда, состоящего из (C₃-C₇)-циклоалкила, фенила, Het1, HO-, (C₁-C₄)-алкил-O- и (C₁-C₄)-алкил-S-;

R43, R44, R45 и R46 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода, (C₁-C₄)-алкила, HO-(C₁-C₄)-алкил- и (C₁-C₄)-алкил-O-(C₁-C₄)-алкил-;

R48 выбрана из ряда, состоящего из (C₃-C₇)-циклоалкила, фенила, Het3, HO-, (C₁-C₄)-алкил-O-, (C₁-C₄)-алкил-C(O)-O-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_p-, (C₁-C₄)-алкил-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- и (C₁-C₄)-алкил-O-C(O)-;

p выбран из ряда, состоящего из 0, 1 и 2, где все значения p не зависят друг от друга;

Het1 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический, ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 идентичных или различных гетероатомов в цикле, выбранных из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, который связан атомом углерода цикла и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₃-C₇)-циклоалкила, NC-, HO-, (C₁-C₄)-алкил-O- и (C₁-C₄)-алкил-S(O)_p-, если не указано иначе;

Het2 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 идентичных или различных гетероатома в цикле, выбранных из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, который связан атомом углерода цикла и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C₁-C₄)-алкила, NC-, HO- и (C₁-C₄)-алкил-O-;

Het3 представляет собой 4-7-членный моноциклический, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 идентичных или различных гетероатома в цикле, выбранных из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₃-C₇)-циклоалкила, NC-, HO-, (C₁-C₄)-алкил-O- и (C₁-C₄)-алкил-S(O)_p-;

где все фенильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C₁-C₄)-алкила, NC-, HO- и (C₁-C₄)-алкил-O-, если не указано иначе;

где все циклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать на циклоалкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора и (C₁-C₄)-алкила, если не указано иначе;

где все алкильные группы, алкандиильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать на алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями.

Если структурные элементы, например, такие как группы, заместители или количества, в соединениях формулы I могут встречаться несколько раз, они все являются независимыми друг от друга и в каждом случае могут иметь любое из указанных значений, и в каждом случаи они могут быть идентичными или отличными от любого другого такого элемента. Например, в диалкиламиногруппе, алкильные группы могут быть идентичными или различными.

Алкильные группы, т.е. насыщенные углеводородные остатки, могут быть с неразветвленной цепью (линейными) или разветвленными. Это также применимо, если эти группы являются замещенными или частью другой группы, например, во фторированной алкильной группе или алкоксигруппе (алкилоксигруппе, группе алкил-O-, где концевой дефис в последней группе, и подобным образом во всех других группах, где он встречается, означает свободную связь, посредством которой группа связана, и, таким образом, означает то, через какой атом или подгруппу связана группа, состоящая из нескольких субъединиц). В зависимости от соответствующего определения, количество атомов углерода алкильной группы может составлять, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 или 1, 2, 3 или 4 или 1, 2 или 3 или 1 или 2 или 1. В одном из вариантов осуществления изобретения количество атомов углерода в алкильной группе, присутствующей в соединениях формулы I, независимо от любого другого присутствия, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил и гексил. Один или несколько, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, атомов водорода в алкильных группах в соединениях формулы I, как правило, могут быть замещены атомами фтора, если не указано иначе. Примеры фторированных алкильных групп представляют собой CF₃ (трифторметил), CF₂H, CFH₂, CF₃-CH₂-, CF₂H-CH₂-, CFH₂-CH₂-, CH₃-CF₂-, CH₃-CFH-, CF₃-CF₂-, CF₃-CH₂-CH₂-, CF₂H-CH₂-CH₂-, CF₃-CF₂-CF₂-, CF₃-CF₂-CH₂-, CF₃-CFH-CH₂- и CF₂H-CF₂-CH₂-. В отношении всех групп или заместителей в соединениях формулы I, которые могут быть алкильной группой, которая, как правило, может содержать один или несколько представляющих фтор заместителей, например, групп или заместителей, содержащих фторзамещенный алкил, которые могут быть включены в определение группы или заместителя, кроме любых алкильных групп, не замещенных фтором, в определении можно указывать любую или несколько указанных групп, например, группу CF₃ (трифторметил). В одном из вариантов осуществления изобретения алкильная группа при любом присутствии в соединении формулы I, независимо от любых других заместителей, которые могут находиться на нем и независимо от любого другого присутствия алкильных групп, является незамещенной фтором, в другом варианте осуществления она является незамещенной или замещенной фтором, и в другом варианте осуществления она замещена фтором.

Примерами групп алкил-O- являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, которые, как правило и независимо от любых других заместителей, также могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями, как указано выше в отношении содержащихся алкильных субъединиц. Примерами фторированных групп алкил-O- являются CF₃-O-, CF₂H-O-, CF₃-CH₂-O- и CF₂H-CH₂-O-. Примером замещенной группы алкил-O- является циклопропилметокси- (циклопропил-CH₂-O-). Примерами групп алкил-S(O)_p- являются метилсульфанил (CH₃-S-), метилсульфинил (CH₃-S(O)-), метансульфонил (CH₃-S(O)₂-), этилсульфанил (CH₃-CH₂-S-), этилсульфинил (CH₃-CH₂-S(O)-), этансульфонил (CH₃-CH₂-S(O)₂-), метилэтилсульфанил ((CH₃)₂CH-S-), метилэтилсульфинил ((CH₃)₂CH-S(O)-) и метилэтансульфонил ((CH₃)₂CH-S(O)₂-). В одном из вариантов осуществления изобретения значение p выбрано из ряда, состоящего из 0 и 2, в другом варианте осуществления оно представляет собой 0, а в другом варианте осуществления оно представляет собой 2, где все значения p не зависят друг от друга и могут быть идентичными или различными. Примером фторированной группы алкил-S(O)_p- является CF₃-S-.

Замещенная алкильная группа может быть замещенной в любых положениях одним или несколькими идентичными или различными заместителями как указано в определении соответствующей группы, при условии, что получаемая в результате группа или соединение, как целое, в достаточной степени стабильны и подходят в качестве фармацевтически активного соединения. Предварительное условие того, что конкретные группа и соединение формулы I являются в достаточной степени стабильными и подходящими в качестве фармацевтически активного соединения, как правило, применяют в отношении определений всех групп в соединениях формулы I. В одном из вариантов осуществления изобретения замещенная алкильная группа при любом присутствии в соединениях формулы I, независимо от любого другого присутствия, замещена 1, 2 или 3 заместителями, в другом варианте осуществления 1 или 2 заместителями, в другом варианте осуществления 1 заместителем. Примерами замещенных алкильных групп являются (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкил-, фенил-(C₁-C₆)-алкил-, Het1-(C₁-C₆)-алкил-, Het3-(C₁-C₆)-алкил-, HO-(C₁-C₆)-алкил-, (C₁-C₄)-алкил-O-(C₁-C₆)-алкил-, (C₁-C₄)-алкил-C(O)-O-(C₁-C₆)-алкил-, (C₁-C₄)-алкил-O-C(O)-(C₁-C₆)-алкил-, (C₁-C₄)-алкил-S(O)_p-(C₁-C₆)-алкил-, (C₁-C₄)-алкил-C(O)-(R49)N-(C₁-C₆)-алкил- и (R50)(R51)N-C(O)-(C₁-C₆)-алкил-. В одном из вариантов осуществления концевая (C₁-C₆)-алкильная группа, посредством которой замещенная алкильная группа связана как целое, представляет собой (C₁-C₄)-алкильную группу, в другом варианте осуществления (C₁-C₂)-алкильную группу, в другом варианте осуществления C₁-алкильную группу.

Примерами групп (C₃-C₇)-циклоалкил-(C₁-C₆)-алкил являются циклопропилметил, циклопропилгидроксиметил-, циклопропилфенилметил-, 2-циклопропилэтил-, 2-циклопропил-1-фенилэтил-, циклопентилметил- и циклогексилметил-. Примерами групп (C₁-C₄)-алкил-O-(C₁-C₆)-алкил являются метоксиметил-, этоксиметил-, изопропоксиметил-, 1-метоксиэтил-, 1-этоксиэтил-, 2-метоксиэтил- и 3-метоксипропил-. Примером фторированной группы (C₁-C₄)-алкил-O-(C₁-C₆)-алкил- является трифторметоксиметил-. Примерами групп (C₁-C₄)-алкил-S(O)_p-(C₁-C₆)-алкил являются метил-S-метил-, этил-S-метил-, метил-S(O)₂-метил- и этил-S(O)₂-метил-. Примером фторированной группы (C₁-C₄)-алкил-S-(C₁-C₆)-алкил- является трифторметилсульфанилметил-. Примерами групп HO-(C₁-C₆)-алкил являются гидроксиметил-, 1-гидроксиэтил-, 2-гидроксиэтил-, 1-гидрокси-1-метилэтил- и 2-гидрокси-1-метилэтил-. Примерами групп (C₁-C₄)-алкил-C(O)-O-(C₁-C₆)-алкил являются метил-C(O)-O-метил-, этил-C(O)-O-метил- и изопропил-C(O)-O-метил-. Примерами групп (C₁-C₄)-алкил-O-C(O)-(C₁-C₆)-алкил являются метил-O-C(O)-метил-, этил-O-C(O)-метил-, изопропил-O-C(O)-метил-, 2-(этил-O-C(O)-)-этил- и 2-(метил-O-C(O)-)-этил-. Примерами групп (C₁-C₄)-алкил-C(O)-(R49)N-(C₁-C₆)-алкил являются метил-C(O)-NH-метил- и изопропил-C(O)-NH-метил-. Примером группы (R50)(R51)N-C(O)-(C₁-C₆)-алкил- является метил-NH-C(O)-метил-. Примерами групп фенил-(C₁-C₆)-алкил являются фенилметил- (бензил), 1-фенилэтил-, 2-фенилэтил-, 1-фенилпропил- и 1-фенилбутил-, в которых фенильная группа может быть незамещенной или замещенной и, например, представлять собой группу гидроксифенил- или группу фторфенил-, и могут присутствовать, например, такие группы, как (гидроксифенил)метил- и (фторфенил)метил-, включая (3-фторфенил)метил и (4-фторфенил)метил-. Примерами групп Het1-(C₁-C₆)-алкил являются пиридин-2-илметил-, пиридин-3-илметил-, пиридин-4-илметил-, пиразин-2-илметил-, пиримидин-2-илметил- и пиримидин-4-илметил-. Примерами групп Het3-(C₁-C₆)-алкил являются пирролидин-1-илметил-, пиперидин-1-илметил-, морфолин-4-илметил-, пиридин-2-илметил-, пиридин-3-илметил-, пиридин-4-илметил-, пиразин-2-илметил-, пиримидин-2-илметил-, пиримидин-4-илметил-, пиразол-1-илметил- и 1-пиразол-1-илэтил-.

Определение в отношении алкильных групп соответственно применяется к алкильным группам, которые в определении групп в соединениях формулы I связаны с двумя смежными группами или связаны с двумя группами, и их можно рассматривать, как двухвалентные алкильные группы или алкандиильные группы, которые также могут представлять собой алкиленовые группы. Кроме случая алкильной части замещенной алкильной группы, которую также можно рассматривать как двухвалентную алкильную группу, двухвалентные алкильные группы присутствуют, например, в группах -(C₃-C₅)-алкандиил-, -O-(C₁-C₄)-алкандиил-O- и -(C₁-C₄)-алкандиил-O-C(O)-, в которых концевые дефисы означают свободные связи, посредством которых группа связана. Таким образом, такие двухвалентные алкильные группы также могут содержать неразветвленную цепь или быть разветвленные, связи с соседними группами могут располагаться в любых положениях и могут находиться на одном атоме углерода или на различных атомах углерода, и они могут быть незамещенными или замещенными представляющими фтор заместителями независимо от любых других заместителей. Примерами таких двухвалентных алкильных группы являются метилен (-CH₂-), этан-1,1-диил (1,1-этилен, -CH(CH₃)-), этан-1,2-диил (1,2-этилен, -CH₂-CH₂-), пропан-1,1-диил (1,1-пропилен, -CH(CH₂-CH₃)-), пропан-1,2-диил (1,2-пропилен, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-), пропан-2,2-диил (2,2-пропилен, -C(CH₃)₂-), пропан-1,3-диил (1,3-пропилен, -CH₂-CH₂-CH₂-), бутан-1,1-диил (1,1-бутилен, -CH(CH₂-CH₂-CH₃)-) или бутан-1,4-диил (1,4-бутилен, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-). Примерами фторзамещенных алкандиильных групп, которые могут содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 представляющих фтор заместителей являются, например, -CHF-, -CF₂-, -CF₂-CH₂-, -CH₂-CF₂-, -CF₂-CF₂-, -CF(CH₃)- или -C(CF₃)₂-.

Определения, приводимые в отношении алкильных групп, соответственно применяют к алкенильным группам и алкинильным группам, т.е. ненасыщенным углеводородным остаткам, которые содержат двойную связь и тройную связь, соответственно. Таким образом, они также могут содержать неразветвленную цепь или быть разветвленными, и, как правило, могут быть замещены фтором. Двойная связь и тройная связь могут находиться в любом положении. Примерами алкенильных групп и алкинильных группы являются этенил (винил), проп-1-енил, проп-2-енил (аллил), бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, 2-метилпроп-1-енил, этинил, проп-1-инил, проп-2-инил (пропаргил), бут-2-инил. В одном из вариантов осуществления изобретения алкенильная группа представляет собой этенильную группу. В одном из вариантов осуществления изобретения алкинильная группа представляет собой этинильную группу.

Количество атомов углерода в цикле в (C₃-C₇)-циклоалкильной группе может составлять 3, 4, 5, 6 или 7. Примерами циклоалкилов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. В одном из вариантов осуществления изобретения (C₃-C₇)-циклоалкильная группа при любом присутствии в соединениях формулы I независимо от любого другого присутствия представляет собой (C₃-C₆)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления (C₃-C₅)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления (C₃-C₄)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления (C₅-C₇)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления (C₅-C₆)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления циклопропильную группу, в другом варианте осуществления циклогексильную группу. Циклоалкильные группы, как правило, независимо от любых других заместителей, в любом из своих положений, независимо от любого другого присутствия, могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями и/или представляющими (C₁-C₄)-алкил заместителями, например, 1, 2, 3 или 4 идентичными или различными заместителями, выбранными из