Аналог пиридино[1,2-а]пиримидона, используемый в качестве ингибитора mtor/pi3k

Аналог пиридино[1,2-а]пиримидона, используемый в качестве ингибитора mtor/pi3k

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к классу аналогов пиридино[1,2-а]пиримидинона, используемых в качестве ингибиторов mTOR/PI3K, и, в частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Уровень техники

Путь PI3K представляет собой участок в раковых клетках человека, где мутации происходят наиболее часто и могут приводить к пролиферации клеток, активации и усилению сигнала. PI3K и mTOR представляют собой две наиболее важные киназы в сигнальном пути PI3K.

Киназа PI3 (фосфатидилинозитол-3-киназа, PI3K) принадлежит к семейству липидных киназ и может фосфорилировать 3'-ОН-конец инозитольного кольца фосфатидилинозитола. Фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) представляет собой липидную киназу, состоящую из регуляторной субъединицы р85 или р101, и каталитической субъединицы p110, и играет ключевую роль в пролиферации клеток, выживании и метаболизме, и т.д., катализируя фосфорилирование фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата (PIP2) с образованием фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3), активируя тем самым нижерасположенную АКТ (протеинкиназу В) и тому подобные. Следовательно, ингибирование фосфатидилинозитол-3-киназы может влиять на путь PI3K и ингибировать таким образом пролиферацию и активацию раковых клеток.

Ген-супрессор опухолевого роста PTEN (фосфотаза с гомологом тензина, отсутствующая на 10-ой хромосоме) дефосфорилирует PIP3 с образованием PIP2, приводя таким образом к отрицательной регуляции Р13K/АKТ сигнального пути, ингибируя пролиферацию клеток и способствуя апоптозу. Частые случаи мутации и амплификации гена PI3K, а также потеря PTEN в раковых клетках и тому подобное указывает на то, что PI3K тесно связана с онкогенезом.

Белок-мишень рапамицина у млекопитающего mTOR представляет собой серин-треониновую протеинкиназу, находящуюся в цитоплазме, которая принадлежит к семейству киназ, родственному семейству фосфатидилинозитол-3-киназ, и играет важную роль в регуляции сигнальной трансдукции многих путей. Было установлено, что mTOR представляет собой нижерасположенную мишень PI3K/AKT. В настоящее время установлено, что в клетках присутствуют два различных комплекса mTOR, т.е. mTORC1 и mTORC2. Они отдельно друг от друга выполняют различные функции, при этом основной функцией mTORC1 является стимулирование клеточного роста и пролиферации, тогда как mTORC2 регулирует клеточное выживание и цитоскелет посредством активации АКТ, РКС (протеинкиназы С) и других киназ. Исследования показали, что сигнальный путь mTOR связан с возникновением рака, и одновременное ингибирование активностей двух комплексов mTOR в раковых клетках обладает более продолжительным и эффективным противораковым действием.

Двойной ингибитор PI3K-mTOR может одновременно блокировать множество участков сигнальной трансдукции и будет более эффективно предотвращать киназную сигнальную трансдукцию, тем самым преодолевая или задерживая возникновение устойчивости к лекарственным средствам.

В патентных заявках W02008163636 (Novartis) и W02008144463 (GSK) раскрыта серия соединений, обладающих ингибирующим эффектом как в отношении PI3K, так и в отношении mTOR, которые обладают хорошей терапевтической активностью в отношении опухолей. Тем не менее, в настоящий момент на рынке не существует лекарственного средства, обладающего ингибирующим эффектом как в отношении PI3K, так и в отношении mTOR. Следовательно, существует необходимость в разработке лекарственных средств мультинаправленного действия, обладающих ингибирующим эффектом как в отношении PI3K, так и в отношении mTOR, способствующих лечению рака.

Краткое описание изобретения

Целью настоящего изобретения является получение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли,

где

структурная единица может быть заменена на , ;

Е выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила, 3-10-членного циклогидрокарбила и гетероциклогидрокарбила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 R₃;

один из L и Q выбран из группы, состоящей из -С(R₃)(R₃)-, -C(=O)N(R_a)-, -N(R_a)-, -C(=NR_a)-, -S(=O)₂N(R_a)-, -S(=O)N(R_a)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)₂- и -N(R_a)C(=O)N(R_a)-, а другой выбран из группы, состоящей из одинарной связи и -C(R₃)(R₃)-;

А и Т независимо выбраны из группы, состоящей из N и C(R₃);

ноль или один из X, Y, и Z выбран из группы, состоящей из N, а другие представляют собой C(R₃);

В выбран из группы, состоящей из -C(R₃)(R₃)-, -C(=O)N(R_a)-, -N(R_a)-, -C(=NR_a)-, -S(=O)₂N(R_a)-, -S(=O)N(R_a)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)₂- и -N(R_a)C(=O)N(R_a)-;

Гетероатом или гетероатомная группа независимо выбрана из группы, состоящей из -C(O)N(R_a)-, -N(R_a)-, -C(=NR_a)-, -S(=O)₂N(R_a)-, -S(=O)N(R_a)-, -О-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)₂- и -N(R_a)C(=O)N(R_a)-;

каждый m₁ независимо выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 или 3;

R_1-3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, CN, OR_a, N(R_b)(R_c), С_1-3 алкила, необязательно замещенного R_d, , ;

D₁ выбран из группы, состоящей из одинарной связи, -C(Re)(Re)-, -C(=O)N(R_a)-, -N(R_a)-, -C(=NR_a)-, -S(=O)₂N(R_a)-, -S(=O)N(R_a)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(-O)₂- и -N(R_a)C(=O)N(R_a)-;

D₂ выбран из -C(R_a)(R_a)-;

n выбран из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R_a, R_b и R_c независимо выбраны из группы, состоящей из Н и С_3-6 циклоалкила или С_1-6 алкила, необязательно замещенного R_d;

R_e выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6 алкила или алкокси, необязательно замещенного R_d, С_3-6 циклоалкила или циклоалкокси, необязательно замещенного R_d;

R_d выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, СНО, СООН, СН₃, CF₃, СН₃O и СН₃СН₂О, и число R_d выбрано из группы, состоящей из 0, 1, 2 или 3;

необязательно, любые два из R₁, R_a и R_a в одном и том же D₂, два D₂, или R_a и один D₂, вместе с тем же атомом углерода или атомом кислорода, к которому они оба присоединены, образуют одно или два 3-, 4-, 5- или 6-членных карбоциклических колец или кислородсодержащих гетероциклических колец, где число атомов кислорода составляет 1 или 2.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный Е выбран из С_3-6 циклоалкила или C_1-6 алкила, замещенного R₃, число R₃ составляет 0, 1, 2 или 3, или Е выбран из группы, состоящей из , , , или ,

где ноль, один, два или три из G_1~5 выбраны из N, а остальные выбраны из C(R₃);

G₆ выбран из группы, состоящей из -C(R₃)(R₃)-, -C(=O)N(R₃)-, -N(R₃)-, -C(=NR₃)-, -S(=O)₂N(R₃)-, -S(=O)N(R₃)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)₂- и -N(R₃)C(=O)N(R₃)-;

ноль, один или два из G_7~9 выбраны из N, а остальные выбраны из C(R₃);

ноль, один, два, три или четыре из G_10~16 выбраны из N, а остальные выбраны из C(R₃);

G₁₇ выбран из N или C(R₃);

ноль, один, два или три из G_18~22 выбраны из -C(=O)N(R₃)-, -N(R₃)-, -C(=NR₃)-, -S(=O)₂N(R₃)-, -S(=O)N(R₃)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)₂- и -N(R₃)C(=O)N(R₃)-, а остальные выбраны из -C(R₃)(R₃)-; и

остальные переменные являются такими, как определено выше.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный Е выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, , и , который необязательно замещен 1, 2 или 3 R₃.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный Е выбран из группы, состоящей из и С_1-3 алкила, который необязательно замещен 1, 2, или 3 атомами галогена, ОН, OC_1-3 алкилом, CN, NH₂, NH(C_1-3 алкилом), N(C_1-3 алкилом)₂, С_1-3 алкилом, трифторметилом, трифторэтилом, C(=O)NH₂, С_1-3 алкилС(=O), C_1-3 алкилС(=O)NH, С_1-3 алкилS(=O), C_1-3 алкилS(=O)NH, С_1-3 алкилS(=O)₂ или С_1-3 из алкилS(=O)₂NH.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный Е выбран из группы, состоящей из

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения один из L и Q выбран из группы, состоящей из -S(=O)₂NH-, -S(=O)₂-, -NH- и -NHC(=O)NH-, а другой выбран из одинарной связи или -СН₂-.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ноль или один из X, Y и Z выбран из N, и остальные выбраны из группы, состоящей из СН, С(СН₃), С(СF₃), ССl и CF.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения А и Т независимо выбраны из группы, состоящей из N, СН, С(СН₃), С(CF₃), ССl и CF; или В выбран из группы, состоящей из NH, N(СН₃) и N(CF₃).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения кольцо, образованное любыми двумя R₁, R_a и R_a в одном и том же D₂, двумя D₂, или R_a и одним D₂, выбрано из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксетанила, 1,3-диоксоланила.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения указанный R_1-3 выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH₂, метила, этила, пропила, метокси, этокси, метиламино, диметиламино, галогенметила, галогенэтила, галогенпропила, аминометила, аминоэтила, аминопропила, циклопропила,

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения вышеуказанные соединения или их фармацевтически приемлемые соли выбраны из группы, состоящей из Соединений 1-284.

Связанные определения:

Если не указано иное, термины и фразы, используемые в тексте настоящего описания, подразумевают следующие значения. Конкретный термин или фразу не следует понимать как неясную или неточную в отсутствие конкретного определения, а следует понимать в соответствии с общепринятым значением. В случае, когда в тексте указан торговое наименование, подразумевается, что оно относится к соответствующему продукту или его активному ингредиенту.

C_1-10 выбран из группы, состоящей из С₁, С₂, С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, C₈, С₉ и С₁₀; С_3-10 выбран из группы, состоящей из С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, C₈, С₉ и С₁₀.

C_1-10 алкил или гетероалкил, С_3-10 циклогидрокарбил или гетероциклогидрокарбил, С_1-10 алкил или гетероалкил, замещенный С_3-10 циклогидрокарбилом или гетероциклогидрокарбилом включают, но не ограничиваясь указанными:

C_1-10 алкил, C_1-10 алкиламино, N,N-ди(C_1-10 алкил)амино, C_1-10 алкокси, C_1-10 алканоил, C_1-10 алкоксикарбонил, C_1-10 алкилсульфонил, C_1-10 алкилсульфинил, С_3-10 циклоалкил, С_3-10 циклоалкиламино, С_3-10 гетероциклоалкиламино, С_3-10 циклоалкилокси, С_3-10 циклоалкилацил, С_3-10 циклоалкоксикарбонил, С_3-10 циклоалкилсульфонил, С_3-10 циклоалкилсульфинил;

метил, этил, н-пропил, изопропил, -СН₂С(СН₃)(СН₃)(ОН), циклопропил, циклобутил, пропилметилен, циклопропионил, бензилокси, трифторметил, аминометил, гидроксиметил, метокси, формил, метоксикарбонил, метилсульфонил, метилсульфинил, этокси, ацетил, этансульфонил, этоксикарбонил, диметиламино, диэтиламино, диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил;

N(CH₃)₂, NH(CH₃), -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂S(=O)₂CH₃, -CH₂CH₂CN, -CH₂CH(OH)(CH₃)₂, -CH₂CH(F)(CH₃)₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -S(=O)₂CH₃, -CH₂CH₂S(=O)₂CH₃, ;

;

фенил, тиазолил, бифенил, нафтил, циклопентил, фурил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, 1,2,3-азолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 4Н-пиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, пирадазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-тритианил, 1,3,5-триазинил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пиринил, хинолил, изохинолил, циннолинил или хиноксалинил; и

метил, этил, пропил, метокси, этокси, метиламино, диметиламино, галогенметил, галогенэтил, галогенпропил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, циклопропил, .

Термин "фармацевтически приемлемый" при использовании в настоящем описании относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые, в объеме достоверного медицинского суждения, подходят для применения к тканям человека и животного без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, и могут соответствовать разумному соотношению польза/риск.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям соединений по настоящему изобретению, получаемым из соединений, имеющих определенные замещающие группировки, обнаруженных в настоящем изобретении, и относительно нетоксичных кислот или оснований. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, соли присоединения основания могут быть получены путем взаимодействия достаточного количества основания с нейтральной формой таких соединений в беспримесном растворе или в подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают натриевую, калиевую, кальциевую, аммонийную, органическую аминную или магниевую соль, или схожую соль. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислоты могут быть получены путем взаимодействия достаточного количества кислоты с нейтральной формой таких соединений в беспримесном растворе или подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, полученные из таких неорганических кислот, как соляная, бромоводородная, азотная, угольная, одноосновная угольная, фосфорная, одноосновная фосфорная, двухосновная фосфорная, серная, одноосновная серная, йодистоводородная, фосфористая кислота и тому подобные; а также соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая, и тому подобные. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобные, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая кислота и тому подобные (см. Berge et al, "Pharmaceutical salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, что позволяет таким соединениям быть преобразованными в соли присоединения основания или кислоты.

Нейтральные формы соединений предпочтительно регенерируют путем взаимодействия соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения общепринятым способом. Исходная форма соединений отличается от различных форм солей этих соединений определенными физическими свойствами, такими как разная растворимость в полярных растворителях.

Термин "фармацевтически приемлемые соли", используемый в настоящем описании, относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем образования солей с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваясь указанными, соли неорганических или органических кислот с основными остатками, такими как амины; щелочные или органические соли с кислотными остатками, такими как карбоновые кислоты; и тому подобные. Фармацевтически приемлемые соли включают общепринятые нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходных соединений, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Общепринятые нетоксичные соли включают, но не ограничиваются указанными, соли, полученные из неорганических кислот и органических кислот, где неорганические кислоты или органические кислоты выбраны из группы, состоящей из 2-ацетоксибензойной, 2-гидроэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, одноосновной угольной, угольной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глютаминовой, гликолевой, бромоводородной, соляной, йодистоводородной, гидроксильной, гидроксинафтойной, изэтионовой, молочной, лактозной, додецилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, азотной, щавелевой, памоевой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, этиленуксусной, янтарной, аминосерной, сульфаниловой, серной, таниновой, винной, и пара-толуолсульфоновой кислот.

Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть получены из исходных соединений, содержащих кислотный остаток или основание, путем общепринятых химических способов. В общем, такие соли получают путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты или основания в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух растворителей. В общем, предпочтительной является неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил и тому подобные.

Помимо форм солей, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, имеют формы пролекарств. Пролекарства описанных здесь соединений в физиологических условиях легко претерпевают химические изменения с получением соединений по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения по настоящему изобретению с помощью химических или биохимических методов в среде in vivo.

Конкретные соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в несольватированных или сольватированных формах, в том числе в гидратированной форме. В общем, несольватированная форма эквивалентна сольватированной форме, и обе формы входят в объем настоящего изобретения. Конкретные соединения по настоящему изобретению могут существовать в разнообразных кристаллических или аморфных формах.

Конкретные соединения по настоящему изобретению могут также иметь асимметрический атом углерода (оптический центр) или двойную связь. Рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и индивидуальные изомеры входят в объем настоящего изобретения.

Используемые в настоящем описании графические изображения рацемических, амбискалемических и скалемических или энантиометрно чистых соединений взяты из Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985). Если не указано иное, клиновидная связь и пунктирная связь используются для обозначения абсолютной конфигурации хирального центра. Если не указано иное, когда соединения по настоящему изобретению содержат олефиновую двойную связь или любой другой центр геометрической асимметрии, они включают Е- и Z-геометрические изомеры. Аналогично, все таутомерные формы входят в объем настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь определенные геометрические или стереоизомерные формы. Настоящее изобретение рассматривает все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, (-)- и (+)-энантиомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереоизомеры, (О)-изомеры, (b)-изомеры и рацемические смеси, и другие смеси, например смеси, обогащенные энантиомерами или диастереоизомерами, все из которых входят в объем настоящего изобретения. Заместители, такие как алкил и т.д., могут иметь дополнительные асимметрические атомы углерода. Все эти изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Оптически активные (R)- и (S)-изомеры, или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с использованием хирального синтеза, хиральных реагентов или других общепринятых способов. Если необходимо получить один вид энантиомера конкретного соединения по настоящему изобретению, чистый целевой энантиомер может быть получен путем ассиметрического синтеза или дериватизации со вспомогательным хиральным агентом с последующим разделением полученной смеси диастереомеров и отщеплением вспомогательной группы. Альтернативно, когда молекула содержит основную функциональную группу (такую как аминогруппа) или кислотную функциональную группу (такую как карбоксильная), соединение взаимодействует с подходящей оптически активной кислотой или основанием с образованием соли диастереоизомера, после чего диастереоизомер подвергают разделению путем фракционной кристаллизации или хроматографии, хорошо известных в уровне техники, и выделяют с получением чистого энантиомера. Кроме того, энантиомеры и диастереомеры обычно разделяют с использованием хроматографии, в которой используется хиральная неподвижная фаза, и необязательно при помощи способа химических производных (например, карбамат, получаемый из амина).

Соединения по настоящему изобретению также могут иметь неестественные соотношения атомных изотопов для одного или нескольких атомов, которые входят в состав таких соединений. Например, эти соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, например такими как тритий (³Н), йод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴С). Все изотопные разновидности соединений по настоящему изобретению, радиоактивные или нет, входят в объем настоящего изобретения.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к любому веществу или несущей среде, которые могут доставить эффективное количество активных веществ по настоящему изобретению, не препятствует биологической активности активных веществ и не оказывает токсических побочных эффектов на хозяина или пациента. Примеры носителей включают воду, растительное и минеральное масло, основу в виде крема, основу в виде лосьона, основу в виде мази и тому подобные. Эти основы включают суспензии, загустители, усилители проникновения и тому подобные. Их составы хорошо известны специалистам в косметической области или области фармацевтики местного применения. За дополнительной информацией о носителях можно обратиться к Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed, Lippincott, Williams & Wilkins (2005), включенному в настоящее описание посредством ссылки.

Термин "эксципиент" обычно относится к носителю, разбавителю и/или наполнителю, необходимому для составления эффективных фармацевтических композиций.

Для лекарственного средства или фармацевтически активного агента термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относится к нетоксичному, но достаточному количеству, необходимому для достижения желаемого эффекта лекарственного средства или агента. Для лекарственных форм для перорального применения по настоящему изобретению "эффективное количество" активного вещества в композиции относится к количеству, необходимому для достижения желаемого эффекта при объединении с другим активным веществом в композиции. Эффективное количество различается для разных людей и определяется в зависимости от возраста и общего состояния пациентов, а также от конкретного активного вещества. Подходящее активное количество в индивидуальных случаях может быть определено специалистом на основании стандартного эксперимента.

Термин "активный ингредиент", "терапевтический агент", "активное вещество" или "активный агент" относится к химическому соединению, которое может эффективно лечить целевое расстройство, заболевание или состояние.

Термин "замещенный" означает, что один или более атомов водорода на определенном атоме замещены заместителем(ями), включая дейтерий и варианты водорода, при условии что валентное состояние определенного атома является нормальным и замещенное соединение стабильно. Когда заместитель представляет собой кето- (т.е. =O), это означает, что замещены два атома водорода. Кето-замещение не происходит на ароматической группе. Термин "необязательно замещенный" означает, что замещение может происходить или может не происходить, и если не указано иное, вид и количество заместителей может быть произвольным, при условии что это может быть достигнуто химически.

Когда любая переменная (например, R) встречается в композиции или структуре соединения более одного раза, ее значение в каждом случае является независимым. Так, например, если группа замещена 0-2 R, это означает, что группа может необязательно быть замещена до двух R, и в каждом случае R выбирается независимо. Более того, комбинация заместителей и/или их вариантов возможна только в том случае, если такая комбинация обусловит стабильное соединение.

Когда одна из переменных выбрана из одинарной связи, она представляет собой две группы, связанные напрямую. Например, когда L в A-L-Z представляет собой одинарную связь, структура A-L-Z на самом деле представляет собой A-Z.

Когда связь заместителя может перекрестно связываться с двумя атомами кольца, такой заместитель может быть связан с любым атомом кольца. Когда не указано, через какой атом указанный заместитель связан с соединением, представленным общей химической структурной формулой, но не определенным конкретно, такой заместитель может быть связан через любой из его атомов. Комбинация заместителей и/или их вариантов возможна только в том случае, если такая комбинация обусловит стабильное соединение. Например, структурная единица или обозначает, что любая позиция в циклогексиле или циклогексадиене может быть замещена.

Заместители алкильных и гетероалкильных радикалов (включая группы, обычно называемые алкиленовой, алкенильной, гетероалкиленовой, гетероалкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, циклоалкенильной и гетероциклоалкенильной) известны под названием "алкильные заместители", которые могут быть выбраны, но не ограничиваясь указанными, из одной или более из следующих групп: -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', галогена, -SiR'R''R''', OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', NR'C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NR'''''-C(NR'R''R''')=NR'''', NR''''C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', NR''SO₂R', -CN, -NO₂, -N₃, -CH(Ph)₂ и фтор(С₁-С₄) алкила; число заместителей составляет от 0 до 2m' плюс 1, где m' представляет собой общее число атомов углерода в таком радикале. Каждый из R', R'', R''', R'''' и R''''' каждый независимо и предпочтительно представляет собой водород, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил (например, арил, замещенный 1-3 галогенами), замещенный или незамещенный алкил, алкокси, тиоалкокси или аралкил. Когда соединение по настоящему изобретению включает более чем один R, например, каждый R выбирается независимо, так же как каждый из R', R'', R''', R'''' и R''''', когда присутствует более чем один R', R'', R''', R'''' и R'''''. Когда R' и R'' присоединены к одному и тому же атому азота, они могут образовывать 5-, 6- или 7-членное кольцо вместе с атомом азота. Например, подразумевается, что -NR'R'' включает, но не ограничиваясь указанными, 1-пирролидинил и 4-морфолинил. В соответствии с вышеприведенным обсуждением заместителей специалисту ясно, что подразумевается, что термин "алкил" включает группу, образованную связью атома углерода с неводородной группой, такой как галогеналкильная (например, -CF₃, -CH₂CF₃) и ацильная (например, -С(O)СН₃, -C(O)CF₃, -С(O)СН₂ОСН₃ и т.д.).

Аналогично алкильному заместителю, арильный и гетероарильный заместители обычно оба называют "арильными заместителями", и они выбраны из группы, состоящей из, например, -R', -OR', -NR'R'', -SR', -галогена, -SiR'R''R''', OC(O)R', -C(O)R, -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', NR'C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR'''''-C(NR'R''R''')=NR'''', NR''''C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', NR''SO₂R', -CN, -NO₂, -N₃, -CH(Ph)₂, фтор(С₁-С₄)алкокси и фтор(С₁-С₄)алкила и тому подобных, и число заместителей составляет от 0 до общего числа свободных валентностей ароматического кольца; где каждый из R', R'', R''', R'''' и R''''' независимо и предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. Когда соединение по настоящему изобретению включает более чем один R, например, каждый R выбирается независимо, так же как каждый из R', R'', R''', R'''' и R''''', когда присутствует более чем одна из этих групп.

Два заместителя соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут необязательно быть замещены заместителем формулы -T-C(O)-(CRR')q-U-, где Т и U независимо выбраны из группы, состоящей из -NR-, -О-, CRR'- и одинарной связи, и q представляет собой целое число от 0 до 3. Альтернативно, два заместителя соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут необязательно быть замещены заместителем формулы -А(СН₂)_rВ-, где А и В независимо выбраны из группы, состоящей из -CRR'-, -О-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)₂-, -S(O)₂NR'- и одинарной связи, и г представляет собой целое число от 1 до 4. Необязательно, одна одинарная связь образованного таким образом нового кольца может быть заменена двойной связью. Альтернативно, два заместителя соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут необязательно быть замещены заместителем формулы -А(СН₂)_rВ-, где s и d независимо выбраны из целого числа от 0 до 3, X выбран из группы, состоящей из -О-, -NR', -S-, -S(O)-, -S(O)₂- и -S(O)₂NR'-. Каждый из заместителей R, R', R'' и R''' независимо и предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного (C₁-С₆) алкила.

Если не указано иное, термин "галоген" или "гало", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к атому фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, термин "галогеналкил" включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, подразумевается, что термин "галоген(С₁-С₄)алкил" включает, но не ограничиваясь указанными, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и тому подобные.

Примеры галогенкалкила включают, но не ограничиваясь указанными: трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил. "Алкокси" означает вышеуказанный алкил, имеющий определенное количество атомов углерода, присоединенных к кислороду. С_1-6 алкокси включает С₁, С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆ алкокси. Примеры алкокси включают, но не ограничиваясь указанными: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и S-пентокси. "Циклоалкил" включает насыщенные кольцевые группы, такие как циклопропил, циклобутил или циклопентил. 3-7 циклоалкил включает С₃, С₄, С₅, С₆ и С₇ циклоалкил. "Алкенил" относится к прямому или разветвленному углеводороду, где в любом стабильном месте цепи присутствует одна или более двойных связей углерод-углерод, такому как винил и пропенил.

Термин "гало" или "галоген" относится к фтор-, хлор-, бром- и йод-.

Если не указано иное, термин "гетеро" означает гетероатом или гетероатомную группу (т.е. группу атомов, содержащую гетероатом), включающую атомы, отличные от углерода (С) и водорода (Н), и группы атомов, содержащие эти гетероатомы, включая, например, кислород (О), азот (N), серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (Аl), бор (В), -О-, -S-, =O, =S, -С(=O)O-, -С(=O)-, -C(S)-, -S(=O), -S(=O)₂- и необязательно замещенные -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)₂N(H)- или -S(=O)N(H)-.

Если не указано иное, "кольцо" означает замещенный или незамещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил, арил или гетероарил. Так называемое кольцо включает монокольцо, связанное кольцо, спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо. Число атомов в кольце обычно определяется как число членов кольца, например, "5-7-членное кольцо" означает, что от 5 до 7 атомов расположены в кольце. Если не указано иное, кольцо необязательно содержит от 1 до 3 гетероатомов. Следовательно, "5-7-членное кольцо" включает, например, фенилпиридин и пиперидинил; с другой стороны, термин "5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо" включает пиридил и пиперидил, но не включает фенил. Термин "кольцо" также включает систему колец, содержащую по меньшей мере одно кольцо, где каждое кольцо независимо соответствует вышеуказанному определению.

Если не указано иное, термин "гетероцикл", "гетероциклическое кольцо" или "гетероцикло" означает стабильный моноцикл, бицикл или трицикл, содержащий гетероатом или гетероатомную группу, который может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным (ароматическим) и содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома кольца, независимо выбранных из N, О и S, где указанный гетероцикл может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом с образованием бицикла. Гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окисленными (т.е. NO и S(O)p). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другие заместит