2662815 - Химический способ получения спироиндолонов и их промежуточных соединений

Химический способ получения спироиндолонов и их промежуточных соединений

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к способам и промежуточным соединениям для получения спироиндолоновых соединений, таких как (1'R,3'S)-5,7'-дихлор-6'-фтор-3'-метил-2',3',4',9'-тетрагидроспиро[индолин-3,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2-он, и их солей, гидратов и сольватов. Способ включает ферментативное трансаминирование соединения формулы I в соединение формулы II, с использованием фермента, представленного SEQ ID NO:134. Способ позволяет повысить эффективность синтеза хирального аминового промежуточного соединения. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 12 пр.

(II) (I)

Реферат

Ссылка на перечень последовательностей, таблицу или компьютерную программу

Официальная копия Перечня Последовательностей представлена одновременно с описанием в виде текстового файла в формате ASCII при помощи EFS-Web, название файла “PAT055051_seql2.txt”, дата создания 22 марта 2013 года и размер 447 килобайт. Перечень последовательностей, представленный посредством EFS-Web, является частью описания и включен в полном объеме в качестве ссылки.

Предшествующий уровень техники:

Известны (1'R,3'S)-5,7'-дихлор-6'-фтор-3'-метил-2',3',4',9'-тетрагидроспиро[индолин-3,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2-он (например, соединение формулы (IV), которое включает спироиндолоновую группу) и 6-стадийный способ синтеза, включая известное хиральное аминовое промежуточное соединение (IIA) (WO 2009/132921):

Изобретение:

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу синтеза спироиндолоновых соединений, в частности, (1'R,3'S)-5,7'-дихлор-6'-фтор-3'-метил-2',3',4',9'-тетрагидроспиро[индолин-3,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2-она, и к промежуточным соединениям, используемым в усовершенствованном способе.

В первом варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (II) или его соли или сольвата или гидрата,

включающий преобразование соединения формулы (I) в соединение формулы (II) или его соль, сольват или гидрат,

где: пунктирная линия представляет собой связь или отсутствует; A выбирают из C=O и C=NH; или когда пунктирная линия представляет собой двойную связь, A-R⁸ представляет собой:

; R^a представляет собой C_1-6 алкил; R¹ представляет собой H, -CH₃, ,

R⁴ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляют собой H или -Cl; R⁵ представляет собой H, -OH, -CH₃, -OCH₃, -F, -Cl, -CF₃ или -CN; R⁶ представляет собой H, -OH, -OCH₃, -F или -Cl; R⁸ представляет собой H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂OH, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃ или -CF₃; и n имеет значение 1 или 2.

Во втором варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IIA) или его соли или гидрата или сольвата,

включающий ферментативное трансаминирование соединения формулы (IA) или его соли или сольвата или гидрата,

с получением соединения формулы (IIA).

В третьем варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IV) или его соли или гидрата или сольвата,

включающий, взаимодействие соединения формулы (III) или его соли или гидрата или сольвата,

с соединением формулы (II), или его солью или гидратом или сольватом,

где соединение формулы (II) или его соль или гидрат или сольват получают из соединения формулы (I) или его соли или гидрата или сольвата,

;

R^a представляет собой C_1-6 алкил; R¹ представляет собой (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный группой амино, (C₁-C₆) алкиламино, (C₁-C₆) алкил ди-алкиламино или (C₁-C₆)алкил C(O)NH (C_1-6)алкил; R⁴ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляют собой H или галоген; R⁵ и R⁶ каждый, независимо друг от друга, представляют собой водород, галоген, гидроксил, (C₁-C₆) алкил, тригалоген (C₁) алкил, циано или (C₁-C₆) алкокси; R⁸ представляет собой (C₁-C₆) алкил, необязательно замещенный гидроксилом; n имеет значение 1 или 2; R^1’ представляет собой водород или (C₁-C₆)алкил; и R^4’, R^5’, R^6’ и R^7’, каждый, независимо друг от друга, представляют собой водород, галоген, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, (C₁-C₆)алкил и (C₁-C₆)алкилокси.

В четвертом варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IVA) или его соли или сольвата или гидрата,

включающий: взаимодействие соединения формулы (IIIA) или его соли или сольвата или гидрата

с соединением формулы (II) или его солью или сольватом или гидратом,

с получением соединения формулы (IVA) или его соли или сольвата или гидрата,

где соединение формулы (IIA) получают из соединения формулы (IA) или его соли или гидрата или сольвата,

В пятом варианте воплощения изобретение представляет соединение формулы (IC):

где: R¹ представляет собой (C₁-C₆) алкил, необязательно замещенный группой амино, (C₁-C₆) алкиламино, (C₁-C₆)алкил ди-алкиламино или (C₁-C₆)алкил C(O)NH (C_1-6)алкил; R⁵ и R⁶ каждый, независимо друг от друга, представляют собой водород, галоген, гидроксил, (C₁-C₆) алкил, тригалоген (C₁)алкил, циано или (C₁-C₆)алкокси; R⁸ представляет собой (C₁-C₆) алкил, необязательно замещенный гидроксилом; n имеет значение 1 или 2; или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат или сольват.

В шестом варианте воплощения изобретение представляет соединение, выбранное из:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым способам, новой технологической стадии и новому промежуточному соединению, полезным для получения спироиндолоновых соединений, полезных для лечения паразитарных заболеваний, включающих, например, спироиндолоновую группу, таких как (1'R,3'S)-5,7'-дихлор-6'-фтор-3'-метил-2',3',4',9'-тетрагидроспиро[индолин-3,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2-он.

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение относится к способам получения спироиндолоновых соединений, таких как (1'R,3'S)-5,7'-дихлор-6'-фтор-3'-метил-2',3',4',9'-тетрагидроспиро[индолин-3,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2-он.

(1'R,3'S)-5,7'-дихлор-6'-фтор-3'-метил-2',3',4',9'-тетрагидроспиро[индолин-3,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2-он является полезным для лечения и/или профилактики инфекций, таких как инфекции, вызываемые возбудителями Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Trypanosoma cruzi и паразитами рода Leishmania, такими как, например, Leishmania donovani, и имеет следующую структуру:

(1'R,3'S)-5,7'-дихлор-6'-фтор-3'-метил-2',3',4',9'-тетрагидроспиро[индолин-3,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2-он и его синтез описаны в WO 2009/132921 Al, в частности, в Примере 49 данной публикации.

Существует потребность в обеспечении нового способа получения (1'R,3'S)-5,7'-дихлор-6'-фтор-3'-метил-2',3',4',9'-тетрагидроспиро[индолин-3,1'-пиридо[3,4-b]индол]-2-она в целях повышения общей эффективности синтеза, чтобы сделать его пригодным для промышленного производства. В частности, существует необходимость в повышении эффективности синтеза хирального аминового промежуточного соединения (IIA):

Подробное описание изобретения

Способ(ы) в соответствии с настоящим изобретением для получения спироиндолоновых соединений, таких как соединения в соответствии с формулой (IV) или их соли или гидраты или сольваты, и промежуточных соединений, определенных в настоящей заявке, обобщенно представлены на схеме 1.

Схема 1

Конкретно, соединение формулы (I) или его соль или гидрат или сольват преобразуют в соединение формулы (II) или его соль или гидрат или сольват в соответствии со способами 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где

- способ 1 включает

a) Ферментативное трансаминирование для преобразования соединения формулы (I) или его соли или гидрата или сольвата в соединение формулы (II) или его соль или гидрат или сольват

- способ 2 включает;

a) Химический асимметрический катализ для преобразования соединения формулы (I) или его соли или гидрата или сольвата в соединение формулы (II) или его соль;

- способ 3 включает

a) Химическое асимметрическое восстановление для преобразования соединения формулы (I) или его соли или гидрата или сольвата в соединение формулы (II) или его соль или гидрат или сольват;

- способ 4 включает

a) Восстановление с последующим хиральным разделением для преобразования соединения формулы (I) или его соли или гидрата или сольвата в соединение формулы (II) или его соль или гидрат или сольват;

- способ 5 включает

a) Разделение с использованием липазы для преобразования рацемата соединения формулы (II) или его соли или гидрата или сольвата в отдельный энантиомер соединения формулы (II) или его соль или гидрат или сольват;

Novozym 435: Candida antarctica Липаза В, иммобилизованная на акриловой смоле

- способ 6 включает

a) Сочетание двух или нескольких из способов 1-5 для преобразования соединения формулы (I) или его соли или гидрата или сольвата в соединение формулы (II) или его соль или гидрат или сольват.

Соединение формулы (II) или его соль можно преобразовать в соединение формулы (IV) или его соль, например, как описано в WO 2009/132921, в частности, как описано в соответствующих пунктах формулы изобретения и примерах, которые включены в данную заявку посредством ссылки.

Изобретение конкретно относится к способам, описанным в каждом разделе. Изобретение также относится, независимо, к каждой отдельной стадии, описанной в последовательности технологических операций в соответствующем разделе. Таким образом, любая и каждая отдельная стадия любого способа, состоящего из последовательности стадий, описанных в настоящей заявке, сама по себе является предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения. Таким образом, изобретение также относится к тем вариантам воплощения способа, в соответствии с которыми соединение, получаемое в качестве промежуточного соединения на любой стадии способа, используют в качестве исходного вещества.

Изобретение также относится к новым исходным веществам, которые были специально разработаны для получения соединения в соответствии с изобретением, к их использованию и к способам их получения.

Изобретение также относится к промежуточным соединениям, которые были специально разработаны для получения соединения в соответствии с изобретением, к их использованию и к способам их получения.

Следует отметить, что в настоящем изобретении, как правило, объяснения, представленные в одном разделе, также применимы для других разделов, если не указано иное. Например, определения для остатка R¹в формуле (I), представленные в Разделе A, также применимы, если формула (I) встречается в других разделах, таких как Раздел B, если не указано иное.

Раздел A: Получение соединения формулы (I)

Соединение формулы (I) или его соль или гидрат или сольват можно получить, как описано ниже и/или в соответствии с примерами 1-3 из настоящей заявки.

или

Раздел B: Преобразование соединения формулы (I) в соединение формулы (II).

включающий преобразование соединения формулы (I) в соединение формулы (II) или его соль, сольват или гидрат,

R⁴ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляют собой, H или -Cl; R⁵ представляет собой H, -OH, -CH₃, -OCH₃, -F, -Cl, -CF₃ или -CN; R⁶ представляет собой H, -OH, -OCH₃, -F или -Cl; R⁸ представляет собой H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂OH, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃ или -CF₃; и n имеет значение 1 или 2.

В первом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ преобразования соединения формулы (I) в соединение формулы (II), где R⁵ и R⁶ представляют собой фтор, когда: R⁸ представляет собой -CH₃, и n имеет значение 1.

Во втором альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ преобразования соединения формулы (I) в соединение формулы (II), где R⁵ и R⁶ представляют собой фтор и хлор, когда: R⁸ представляет собой -CH₃, и n имеет значение 1.

В третьем альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ преобразования соединения формулы (I) в соединение формулы (II), где R⁵ и R⁶ представляют собой водород, когда: R⁸ представляет собой -CH₃ и n имеет значение 1.

В четвертом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ преобразования соединения формулы (I) в соединение формулы (II), где R⁵ представляет собой фтор, когда: n имеет значение 1, и R⁶ представляет собой водород.

В шестом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ преобразования соединения формулы (I) в соединение формулы (II), где соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (IIA) или его соль или сольват или гидрат,

В седьмом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ преобразования соединения формулы (I) в соединение формулы (II), где соединение формулы (II) преобразуют из соединения формулы (I) в условиях, выбранных из ферментативного трансаминирования, химического асимметрического катализа, асимметричного восстановления и хирального разделения, или комбинации двух или более условий.

В восьмом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ преобразования соединения формулы (I) в соединение формулы (II), где A представляет собой C=O.

В девятом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ преобразования соединения формулы (I) в соединение формулы (II), где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IA) или его соль или гидрат или сольват,

В иллюстративном варианте воплощения фермент представляет собой SEQ ID NO: 134.

включающий ферментативное трансаминирование соединения формулы (IA) или его соли или сольвата или гидрата,

с получением соединения формулы (IIA).

Обычно кетон, соединение (I), растворяют в органическом растворителе, например, гликоле, и добавляют к водной смеси изопропиламина HCL и пиридоксалфосфата, с последующим добавлением TEA буфера. Уровень pH затем доводят до нейтрального при помощи соответствующего основания, например, NaOH, с последующим нагреванием и добавлением трансаминазы. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при температуре в течение приблизительно 24 часов. Твердый хиральный аминовый продукт (соединение формулы (II)) выделяют способом, известным специалистам в данной области техники, и/или в соответствии с примерами 10-12.

В иллюстративном варианте воплощения фермент представляет собой SEQ ID NO: 134.

Раздел C: Преобразование соединения формулы (II) в соединение формулы (IV)

включающий взаимодействие соединения формулы (III) или его соли или гидрата или сольвата

с соединением формулы (II) или его солью или гидратом или сольватом,

;

R^a представляет собой C_1-6 алкил; R¹ представляет собой (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный группой амино, (C₁-C₆)алкиламино, (C₁-C₆)алкил ди-алкиламино или (C₁-C₆)алкил C(O)NH(C₁-C₆)алкил; R⁴ и R⁷ каждый, независимо друг от друга, представляют собой H или галоген; R⁵ и R⁶ каждый, независимо друг от друга, представляют собой водород, галоген, гидроксил, (C₁-C₆)алкил, тригалоген(C₁)алкил, циано или (C₁-C₆)алкокси; R⁸ представляет собой (C₁-C₆) алкил, необязательно замещенный гидроксилом; n имеет значение 1 или 2, R^1’ представляет собой водород или (C₁-C₆)алкил; и R^4’, R^5’, R^6’ и R^7’, каждый, независимо друг от друга, представляют собой водород, галоген, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, (C₁-C₆)алкил и (C₁-C₆)алкилокси.

В десятом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IV), где R⁵ и R⁶ представляют собой фтор, когда: R⁸ представляет собой -CH₃, и n имеет значение 1.

В одиннадцатом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IV), где R⁵ и R⁶ представляют собой фтор и хлор, когда: R⁸ представляет собой -CH₃, и n имеет значение 1.

В двенадцатом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IV), где R⁵ и R⁶ представляют собой водород, когда: R⁸ представляет собой -CH₃ и n имеет значение 1.

В четырнадцатом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IV), где R⁵ представляет собой фтор, когда: n имеет значение 1, и R⁶ представляет собой водород.

В пятнадцатом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IV), где соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (IIA) или его соль или сольват или гидрат,

В шестнадцатом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IV), где R^5’ представляет собой галоген.

В семнадцатом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IV), где R^5’представляет собой хлор, и R^1’, R^4’, R^6’ и R^7’, каждый, представляют собой водород.

В восемнадцатом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IV), где соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (IIIA) или его соль или гидрат или сольват,

В иллюстративном варианте воплощения фермент представляет собой SEQ ID NO: 134.

включающий: взаимодействие соединения формулы (IIIA) или его соли или сольвата или гидрата

с соединением формулы (II) или его солью или сольватом или гидратом,

с получением соединения формулы (IVA) или его соли или сольвата или гидрата,

где соединение формулы (IIA) получают из соединения формулы (IA) или его соли или гидрата или сольвата,

В девятнадцатом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IVA), где соединение формулы (IIA) преобразуют в соль формулы (IIB):

до реакции с соединением формулы (IIIA).

В иллюстративном варианте воплощения фермент представляет собой SEQ ID NO: 134.

В двадцатом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IVA), где реакцию осуществляют в щелочных условиях.

В двадцать первом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IVA), где реакцию осуществляют в присутствии триэтиламина.

В двадцать втором альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IVA), где соединение формулы (IVA) выделяют в виде соли формулы (IVB):

В двадцать третьем альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IVA), где соль формулы (IVB) преобразуют в соединение формулы (IVA) в форме свободного основания.

В двадцать четвертом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IVA), где соль формулы (IVB) преобразуют в соединение формулы (IVA) в форме свободного основания при помощи карбоната натрия.

В двадцать пятом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IVA), где соединение формулы (IVA) представляет собой гидрат.

В двадцать шестом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы (IVA), где соединение формулы (IVA) представляет собой полугидрат.

В двадцать седьмом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет способ получения соединения формулы полугидрата (IVA), где полугидрат соединения формулы (IVA) измельчают после выделения.

Раздел D: Использование новых соединений по настоящему изобретению формулы (IC).

В пятом варианте воплощения изобретение представляет соединение формулы (IC):

где: R¹ представляет собой (C₁-C₆) алкил, необязательно замещенный группой амино, (C₁-C₆) алкиламино, (C₁-C₆) алкилди-алкиламино или (C₁-C₆)алкил C(O)NH (C1-6)алкил; R⁵ и R⁶ каждый, независимо друг от друга, представляют собой водород, галоген, гидроксил, (C₁-C₆)алкил, тригалоген (C₁)алкил, циано или (C₁-C₆)алкокси; R⁸ представляет собой (C₁-C₆) алкил, необязательно замещенный гидроксилом; n имеет значение 1 или 2; или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат или сольват.

В двадцать восьмом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет соединение формулы (IC), где R⁵ и R⁶ представляют собой фтор, когда: R⁸ представляет собой -CH₃, и n имеет значение 1.

В двадцать девятом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет соединение формулы (IC), где R⁵ и R⁶ представляют собой фтор и хлор, когда: R⁸ представляет собой -CH₃, и n имеет значение 1.

В тридцатом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет соединение формулы (IC), где R⁵ и R⁶ представляют собой водород, когда: R⁸ представляет собой -CH₃ и n имеет значение 1.

В тридцать первом альтернативном варианте воплощения изобретение представляет соединение формулы (IC), где R⁵ представляет собой фтор, когда: n имеет значение 1, и R⁶ представляет собой водород.

В тридцать втором альтернативном варианте воплощения изобретение представляет соединение формулы (IC),

R⁵ представляет собой H, -OH, -CH₃, -OCH₃, -F, -Cl, -CF₃ или -CN; R⁶ представляет собой H, -OH, -OCH₃, -F или -Cl; R⁸ представляет собой H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂OH, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃ или -CF₃; и n имеет значение 1 или 2.

В тридцать третьем альтернативном варианте воплощения изобретение представляет соединение формулы (I), где соединение представляет собой соединение формулы (IA):

или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат или сольват.

В шестом варианте воплощения изобретение представляет соединение, выбранное из:

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

Раздел I: Общие термины

Ниже представлены определения различных терминов, используемых для описания новых промежуточных соединений и стадий синтеза настоящего изобретения. Эти определения, либо посредством замены одного, более чем одного или всех общих выражений или символов, используемых в настоящем описании, и, таким образом, обеспечивая варианты воплощения настоящего изобретения, в частности, применимы к терминам, как они используются в данном описании, если только они не определены иным образом в конкретных случаях либо отдельно либо как часть более крупной группы. Таким образом, общие определения, используемые выше и ниже, если не указано иное, имеют следующие значения:

Термин “C₁-C₂₀-“ определяет группу, содержащую до, и включительно, максимум 20, особенно до, и включительно, максимум 7 атомов углерода, при этом указанная группа является разветвленной (один или более раз) или линейной и связана через концевой или не-концевой атом углерода.

Алкил, являясь радикалом или частью радикала, представляет собой прямую или разветвленную (один или, если требуется и возможно, более раз) углеродную цепь, и конкретно представляет собой C₁-C₇-алкил, такой как C₁-C₄-алкил, в частности, разветвленный C₁-C₄-алкил, такой как изопропил. Термин “низший” или “C₁-C₇-“ определяет группу, содержащую до, и включительно, максимум 7, в особенности до, и включительно, максимум 4 атома углерода, при этом указанная группа является разветвленной (один или более раз) или с прямой цепью и связана через концевой или не-концевой атом углерода. Низший или C₁-C₇-алкил, например, представляет собой н-пентил, н-гексил или н-гептил или предпочтительно C₁-C₄-алкил, особенно, такой как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, в частности метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил; предпочтительно, метил.

Алкиламино и диалкиламино относятся к алкил-NH- и (алкил)₂N-, соответственно, где алкил может быть линейным или разветвленным. Алкильная группа, например, включает от 1 до 7 и, в частности, от 1 до 4 C атомов. Некоторые примеры представляют собой метиламино, диметиламино, этиламино, и диэтиламино; предпочтительно метиламино.

Гало или галоген представляет собой, предпочтительно, фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно, фтор или хлор; если галоген упоминается в качестве заместителя, где это возможно, могут присутствовать один или несколько (например, до трех или один) атомов галогена, например, в галоген-C₁-C₇-алкиле, таком как трифторметил, 2,2-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил.

Галоген-C₁-C₇-алкил может быть линейным или разветвленным и, в частности, включает от 1 до 4 C атомов, например, 1 или 2 C атома. Примеры представляют собой фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2-хлорэтил и 2,2,2-трифторэтил; предпочтительно, трифторметил.

Алкокси, являясь радикалом или частью радикала, относится к алкил-O-, где термин алкил имеет значение, определенное в настоящей заявке, и включает, например, C₁-C₂₀-алкокси (-O-C₁-C₂₀алкил), предпочтительно C₁-C₇-алкокси (-O-C₁-C₇алкил). В частности, алкокси включает, например, радикалы метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси и гептилокси; предпочтительно метокси.

Термин “ оптически активное основание” описывает, например, хиральные амины, предпочтительно, хиральные третичные амины, более предпочтительно алкалоиды хинного дерева, такие как хинидин и хинин, наиболее предпочтительно модифицированные алкалоиды хинного дерева. Примеры таких модифицированных алкалоидов хинного дерева подробно описаны, например, в Tian, S.-K.; Chen, Y.; Hang, J.; Tang, L.; McDiad, P.; Deng, L. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 621-631 и приведенных в них ссылках.

Термин “катализатор фазового переноса”, как это используется в настоящей заявке, относится к каталитическому количеству химического реагента, который увеличивает скорость реакции между химическими веществами, находящимися в разных фазах (например, несмешивающиеся жидкости или твердые тела и жидкости) посредством экстрагирования одного из реагентов, чаще всего аниона, через межфазную границу в другую фазу. Эти катализаторы включают четвертичные аммониевые или фосфониевые соли (например, соли тетраалкиламмония, где алкил может быть одинаковым или разным), или агенты для образования комплексов неорганических катионов (например, краун-эфиры или другие криптанды). Катион катализатора не расходуются в ходе реакции, хотя анионный обмен имеет место. В частности, подходящие катализаторы фазового переноса, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой четвертичные соли аммония, например, формулы R_mR_nR_lR_kNX, где R_mR_nR_lR_k представляют собой алкил, либо одинаковый либо отличный друг от друга, и X представляет собой галоген (например, хлорид, бромид, йодид) или гидроксид, например, тетра-н-бутиламмонийгидроксид.

"Гетерогенный" катализатор, как это используется в настоящей заявке, относится к катализатору, нанесенному на носитель, как правило, хотя и не обязательно, субстрат состоит из неорганического вещества, например, пористого вещества, такого как углерод, кремний и/или оксид алюминия.

"Гомогенный" катализатор, как это используется в настоящей заявке, относится к катализатору, который не нанесен на носитель.

Термин "хиральный" относится к молекулам, которые имеют свойство несовместимости при наложении на являющегося их зеркальным отображением партнера, в то время как термин "aхиральный" относится к молекулам, которые совмещаются с их зеркальным отражением.

Термин “катализатор” означает любое вещество, которое влияет на скорость химической реакции, снижая энергию активации для химической реакции.

Термин “порошкообразный катализатор” означает катализатор с содержанием воды от 0 до 30% масс.

Термин "отношение субстрата к катализатору" (S/C) относится к молярному отношению исходного соединения или его соли к "катализатору на основе переходного металла”.

Термин “выделение продукта реакции” означает работу по выделению и/или очистке, которые осуществляют сразу после завершения реакции.

При использовании в настоящей заявке, если не указано иное, термин “комнатная температура” или “температура окружающей среды” означает температуру от 15 до 30ºC, такую как температура от 20 до 30°C, например, от 20 до 25ºC.

Термин "инертный", как он используется в настоящей заявке, означает на вступающий во взаимодействие с любым из реагентов, растворителей или других компонентов реакционной смеси. Такие инертные условия, как правило, осуществляют при помощи инертного газа, такого как диоксид углерода, гелий, азот, аргон, среди прочих газов.

Связи со звездочкой (*) означают точку связывания с остальной частью молекулы.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или несколько асимметричных центров. Предпочтительными абсолютными конфигурациями являются те, которые указаны отдельно в настоящей заявке. Тем не менее, любой возможный чистый энантиомер, чистый диастереоизомер, или их смеси, например, смеси энантиомеров, такие как рацематы, входят в объем настоящего изобретения.

В формулах, представленных в настоящей заявке, обозначение , или на C-sp³представляет собой ковалентную связь, где стереохимия связи не определена. Это значит, что обозначение или на C-sp³включает (S) конфигурацию, а также (R) конфигурацию соответствующего хирального центра. Более того, также включены смеси, например, смеси энантиомеров, такие как рацематы, включены в объем настоящего изобретения.

В формулах, представленных в настоящей заявке, обозначение или на C-sp² представляет собой ковалентную связь, где стереохимия или геометрия связи не определена. Это значит, что обозначение "" на C-sp²включает цис (Z) конфигурацию, а также транс (Е) конфигурацию соответствующей двойной связи. Более того, также включены смеси, например, смеси изомеров с двойной связью включены в объем настоящего изобретения.

В формулах, представленных в настоящей заявке, обозначение указывает связь Csp³-Csp³ или связь Csp²-Csp².

Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или несколько асимметричных центров. Предпочтительные абсолютные конфигурации представляют собой такие, которые специально указаны в настоящей заявке.

В формулах, представленных в настоящей заявке, обозначение на C-sp³указывает на абсолютную стереохимию, или (R) или (S).

Термин “стереоизомерная чистота” с указанным процентом означает, что обозначенный стереоизомер преобладает при таком указанном процентном содержании в смеси стереоизомеров.

Термин “стереоизомер” означает одну из абсолютных конфигураций одной органической молекулы, имеющей, по меньшей мере, один асимметричный

Химический способ получения спироиндолонов и их промежуточных соединений

Патент 2662815