Пиразольные соединения в качестве модуляторов fshr и их применение

Пиразольные соединения в качестве модуляторов fshr и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

[0001] В настоящем изобретении испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США 61/838460, поданной 24 июня 2013 года, и предварительной заявки на патент США 61/898608, поданной 1 ноября 2013 года. Содержание вышеуказанных заявок во всей полноте включено в данное описание посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

[0002] Настоящее изобретение относится к пиразольным соединениям, пригодным в качестве агонистов рецептора фолликулостимулирующего гормона (FSHR). Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения по настоящему изобретению, и к способам применения указанных композиций при лечении различных расстройств.

Уровень техники

[0003] Гонадотропины играют важную роль в различных функциях организма, включая обмен веществ, регулирование температуры и репродуктивный процесс. Гонадотропины действуют в специфических типах клеток половых желез и инициируют овариальную и тестикулярную дифференцировку и стероидогенез. Гонадотропиновый FSH (фолликулостимулирующий гормон) высвобождается из передней доли гипофиза под влиянием гонадотропин-высвобождающего гормона и эстрогенов и из плаценты во время беременности. FSH представляет собой гетеродимерный гликопротеиновый гормон, который имеет структурное сходство с лютеинизирующим гормоном (LH) и тиреотропным гормоном (TSH), оба из которых также продуцируются в гипофизе, и хорионическим гонадотропином (CG), который продуцируется в плаценте. У женщин FSH играет решающую роль в стимулировании развития и созревания фолликулов и, кроме того, он является основным гормоном, регулирующим секрецию эстрогенов, а LH индуцирует овуляцию. У мужчин FSH отвечает за целостность семенных канальцев и воздействует на клетки Сертоли, поддерживая гаметогенез.

[0004] Указанные гормоны имеют относительно большой размер (28-38 кДа) и состоят из общей α-субъединицы, не ковалентно связанной с отдельной β-субъединицей, которая придает специфичность связывания рецептору. Указанный клеточный рецептор для указанных гормонов экспрессируется на клетках Сертоли яичек и зернистых клетках яичников. Как известно, рецептор FSH является членом семейства сопряженных с G-белками мембраносвязанных рецепторов, которые при их активации стимулируют повышение активности аденилатциклазы. Это приводит к увеличению уровня внутриклеточного вторичного мессенджера аденозин-3',5'-монофосфата (цАМФ), который, в свою очередь, усиливает синтез и секрецию стероидов. Участки гидропатичности аминокислотных последовательностей указанных рецепторов выявляют три общих домена: гидрофильную аминоконцевую область, которая, как полагают, является аминоконцевым внеклеточным доменом; семь гидрофобных сегментов трансмембранного отрезка, который, как полагают, является трансмембранным доменом; и карбоксиконцевую область, содержащую потенциальные участки фосфорилирования (остатки серина, треонина и тирозина), которая, как полагают, является карбоксиконцевым внутриклеточным или цитоплазматическим доменом. Семейство рецепторов гликопротеина гормона отличается от других сопряженных с G-белком рецепторов, таких как бета-2-адренорецепторы, рецепторы родопсина и рецепторы вещества K, большим размером гидрофильного аминоконцевого домена, который участвует в связывании гормона.

[0005] Ежегодно в США 2,4 млн. супружеских пар, испытывающих бесплодие, являются потенциальными кандидатами для лечения. FSH, либо извлеченный из мочи, либо продуцированный по технологии рекомбинантной ДНК, представляет собой вводимый парентерально белковый продукт, который используется специалистами для индукции овуляции и контролируемой гиперстимуляции яичников. Поскольку индукция овуляции направлена на то, чтобы вызвать овуляцию отдельной фолликулы, то контролируемая гиперстимуляции яичников направлена на выращивание множества яйцеклеток для использования в различных вспомогательных репродуктивных технологиях в условиях in vitro, например, для оплодотворения "в пробирке" (IVF). FSH также используется в клинике для лечения мужского гипогонадизма и мужского бесплодия, например, лечения некоторых видов нарушения сперматогенеза.

[0006] FSHR является высоко специфичной мишенью в процессе роста фолликул яичников и экспрессируется исключительно в яичнике. Тем не менее, использование FSH ограничено вследствие его высокой стоимости, отсутствия пероральных дозировочных форм и необходимости проведения интенсивного систематического наблюдения со стороны врачей-специалистов. Таким образом, требуется найти низкомолекулярную непептидную замену для FSH, которая потенциально может быть разработана для перорального введения. Низкомолекулярные миметики FSH, обладающие агонистическими свойствами, раскрываются в международных патентных заявках WO 2002/09706 и WO 2010/136438, а также в патенте США № 6653338. Все еще существует потребность в низкомолекулярных гормональных миметиках, которые избирательно активируют FSHR.

Сущность изобретения

[0007] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции эффективны в качестве модуляторов FSHR. Подобные соединения имеют общую формулу I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из цикла A, X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n и р определен и описан в вариантах осуществления настоящего изобретения.

[0008] Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции пригодны для лечения различных заболеваний, расстройств или состояний, связанных с патологическими клеточными ответными реакциями, вызываемыми процессами, в которые вовлечен фолликулостимулирующий гормон. Подобные заболевания, нарушения или состояния включают те, которые приведены в данном описании.

Подробное описание некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения

1. Общее описание соединений по настоящему изобретению

[0009] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются модуляторы рецептора фолликулостимулирующего гормона (FSHR). В некоторых вариантах осуществления настоящего предлагаются позитивные аллостерические модуляторы FSHR. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения подобные соединения включают соединения, имеющие формулы, которые указаны в данном описании, или их фармацевтически приемлемую соль, где каждая переменная определена и описана в данном документе.

2. Соединения и определения

[0010] Соединения по настоящему изобретению в общем случае включают в себя вышеуказанные соединения и дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и видами, приведенными в данном описании. В данном описании, если не указано иное, используются следующие определения. В настоящем изобретении химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов по версии справочника CAS Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии приведены в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.

[0011] Термин "алифатический" или "алифатическая группа" в данном описании означает прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепочку, которая полностью насыщена или которая содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, но не является ароматическим (также обозначается в данном описании как "карбоцикл", "циклоалифатический" или "циклоалкил"), имеющий одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления настоящего изобретения алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления настоящего изобретения алифатические группы содержат 1-3 алифатических атомов углерода, а в иных вариантах осуществления настоящего изобретения алифатические группы содержат 1-2 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения "циклоалифатический" (или "карбоцикл" или "циклоалкил") относится к моноциклическому С₃-С₆ углеводороду, который полностью насыщен или содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, но не является ароматическим, и который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Примерами алифатических групп являются линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные C₁-C₈ алкильные, С₂-С₈ алкенильные, С₂-С₈ алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

[0012] Термин "низший алкил" относится к алкильной группе C_1-4 с прямой или разветвленной цепью. Примерами низших алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.

[0013] Термин "низший галогенозамещенный алкил" относится к C_1-4 неразветвленной или разветвленной алкильной группе, которая замещена одним или несколькими атомами галогена.

[0014] Термин "гетероатом" обозначает один или несколько атомов кислорода, серы, азота или фосфора (включая любую окисленную форму атома азота, серы или фосфора; четвертичную форму любого основного атома азота или; замещаемый атом азота гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), ΝΗ (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

[0015] Термин "ненасыщенный" в данном описании означает, что фрагмент имеет одно или несколько ненасыщенных звеньев.

[0016] В настоящем описании термин "двухвалентная C_1-8 (или C_1-6) насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная углеводородная цепь" относится к двухвалентной алкиленовой, алкениленовой и алкиниленовой цепям, которые не разветвлены или разветвлены, как определено в данном описании.

[0017] Термин "алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе. Термин "алкиленовая цепь" обозначает полиметиленовую группу, т.е., -(СН2)_n-, где n является положительным целым числом, предпочтительно, принимающим значения от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2, или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь обозначает полиметиленовую группу, в которой один или несколько метиленовых атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают те, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы.

[0018] Термин "алкенилен" относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепочка представляет собой полиметиленовую группу, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь, в которой один или несколько атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают те, которые описаны ниже для замещенной алифатической группы.

[0019] Термин "атом галоген" означает F, Cl, Br или I.

[0020] Термин "арил", используемый отдельно или как часть более крупного фрагмента, такая как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к моноциклическим и бициклическим кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати членов в цикле, при этом, по крайней мере, один цикл в системе является ароматическим и каждый цикл системы содержит от трех до семи членов в цикле. Термин "арил" используют взаимозаменяемо с термином "арильный цикл". В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения "арил" относится к ароматической кольцевой системе. Примерами арильных групп являются фенил, дифенил, нафтил, антрацил и т.п., которые необязательно включают один или несколько заместителей. В объем термина "арил" в данном описании включена также группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими неароматическими циклами, например, инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и т.п.

[0021] Термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые отдельно или как часть более крупного фрагмента, например, "гетероаралкил" или "гетероаралкокси", относятся к группам, имеющим от 5 до 10 атомов в цикле, предпочтительно, имеющим 5, 6 или 9 кольцевых атомов; которые имеют 6, 10 или 14 π-электронов, обобществленных в циклической системе; и содержащим, в дополнение к атомам углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин "гетероатом" относится к атому азота, кислорода или серы и включает в себя любую окисленную форму атома азота или серы и любую четвертичный форму основного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины "гетероарил" и "гетероар-" в данном описании включаются также группы, в которых гетероароматический цикл конденсирован с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклильными циклами, где радикал или точка присоединения расположены в гетероароматическом цикле. Не ограничивающие настоящее изобретение примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензоимидазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин "гетероарил" используют взаимозаменяемо с терминами "гетероарильный цикл", "гетероарильная группа" или "гетероароматический", при этом каждый из указанных терминов включает циклы, которые необязательно замещены. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильные и гетероарильные части независимо друг от друга необязательно замещены.

[0022] В данном описании термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" используются взаимозаменяемо и относятся к стабильному (5-7)-членному моноциклическому или (7-10)-членному бициклическому гетероциклическому фрагменту, который является либо насыщенным, либо частично ненасыщенным и содержит, в дополнение к атомам углерода, один или несколько, предпочтительно, от одного до четырех гетероатомов, как определено выше. При использовании в связи с кольцевым атомом гетероцикла термин "атом азота" включает замещенный атом азота. В качестве примера, в насыщенном или частично ненасыщенном цикле, имеющем 0-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, серы или азота, атом азота обозначает N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), ΝΗ (как в пирролидиниле) или ⁺NR (как в N-замещенном пирролидиниле).

[0023] Гетероциклическое кольцо может быть соединено с его боковой группой посредством любого гетероатома или атома углерода, если при этом образуется стабильная структура, а любой из кольцевых атомов необязательно может быть замещен. Примеры подобных насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклическое кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклический фрагмент" и "гетероциклический радикал" используются в данном описании взаимозаменяемо и также включают группы, в которых гетероциклическое кольцо конденсировано с одним или несколько арильными, гетероарильными или циклоалифатическими циклами, такие как индолинил, 3Н-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находится в гетероциклическое кольце. Гетероциклильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклическая части независимо друг от друга необязательно замещены.

[0024] В данном описании термин "частично ненасыщенный" относится к циклическому фрагменту, который содержит, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь. Следует понимать, что термин "частично ненасыщенный" охватывает циклы, содержащие несколько участков ненасыщенности, но не включает арильные или гетероарильные фрагменты, определение которых приведено в данном описании.

[0025] В данном описании некоторые соединения по настоящему изобретению содержат "необязательно замещенные" фрагменты. В общем случае термин "замещенный", независимо от того, предшествует ли ему термин "необязательно", означает, что один или несколько атомов водородов указанного фрагмента заменены подходящим заместителем. "Замещенный" относится к одному или нескольким атомам водорода, которые в явном или неявном виде присутствуют в структуре (в частности, относится, по крайней мере, к ; а относится, по крайней мере, к или к . Если не указано иное, "необязательно замещенная" группа имеет подходящий заместитель в каждой способной к замещению позиции группы, и когда более чем одна позиция в любой данной структуре замещена более чем одним заместителем, выбранным из точно определенной группы, то заместитель в каждой позиции является либо одинаковым, либо разным. Комбинации заместителей, предусмотренные настоящим изобретением, предпочтительно, являются такими, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин "стабильный" в данном описании относится к соединениям, которые не существенно изменяются при воздействии условий, необходимых для их получения, обнаружения, а в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, для их выделения, очистки и использования в соответствии с одним или несколькими назначениями, раскрытыми в данном описании.

[0026] Подходящие одновалентные заместители при способном к замещению атоме углерода "необязательно замещенной" группы независимо обозначают дейтерий; атом галогена; -(СН₂)_0-4R°; -(СН₂)_0-4OR°; -O(СН₂)_0-4R°, -O-(СН₂)_0-4С(O)OR°; -(СН₂)_0-4СН(OR°)₂; -(СН₂)_0-4SR°; -(СН₂)_0-4Ph, который необязательно замещен помощью R°; -(СН₂)_0-4O(СН₂)_0-1Ph, который необязательно замещен с помощью R°; -CH=CHPh, который необязательно замещен с помощью R°; -(СН₂)_0-4O(СН₂)_0-1-пиридил, который необязательно может быть замещен с помощью R°; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R°)₂; -(СН₂)_0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂)_0-4N(R°)С(O)NR°₂; -N(R°)C(S)NR°₂; -(CH₂)_0-4N(R°)С(O)OR°; -N(R°)N(R°)С(O)R°; -N(R°)N(R°)С(O)NR°₂; -N(R°)N(R°)С(O)OR°; -(СН₂)_0-4С(O)R°; -C(S)R°; -(CH₂)_0-4С(O)OR°; -(СН₂)_0-4С(O)SR°; -(СН₂)_0-4С(O)OSiR°₃; -(СН₂)_0-4OC(O)R°; -OC(O)(СН₂)_0-4SR°, SC(S)SR°; -(СН₂)_0-4SC(O)R°; -(СН₂)_0-4С(O)NR°₂; -C(S)NR°₂; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH₂)_0-4OC(O)NR°₂; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)С(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH₂)_0-4SSR°; -(CH₂)_0-4S(O)₂R°; -(CH₂)_0-4S(O)₂R°; -(СН₂)_0-4ОS(O)₂R°; -S(O)₂NR°₂; -(CH₂)_0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)₂NR°₂; -N(R°)S(O)₂R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°₂; -P(O)₂R°; -P(O)R°₂; -OP(O)R°₂; -OP(O)(OR°)₂; SiR°₃; -(С_1-4 алкилен с прямой или разветвленной цепью)O-N(R°)₂; или -(С_1-4 алкилен с прямой или разветвленной цепью)С(O)O-N(R°)₂, где каждый R° необязательно замещен, как определено ниже, и независимо обозначает атом водорода, C_1-6 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(СН₂)_0-1Ph, -CH₂-(5-6-членный гетероарильный цикл) или 5-6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или независимо от приведенного выше определения два имеющихся независимых R°, вместе с их промежуточным(и) атомом(ами), образуют (3-12)-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода, или серы, которое необязательно замещено, как определено ниже.

[0027] Подходящие одновалентные заместители в R° (или кольца, образованные объединением двух независимых R° вместе с их промежуточными атомами), независимо друг от друга представляют собой дейтерий, атом галогена, -(CH₂)_0-2R^●, -(haloR^●), -(СН₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(СН₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(haloR^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(СН₂)_0-2СO(O)ОН, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(СН₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(СН₂)_0-2NR^●₂, -NO₂, -SiR^●₃, -OSiR^●₃, -C(O)SR^●, -(С_1-4 алкилен с прямой или разветвленной цепью)С(O)OR^● или -SSR^●, где каждый R^●, который не замещен или которому предшествует приставка "halo", замещен только одним или несколькими атомами галогена и независимо выбран из C_1-4 алифатической группы, -CH₂Ph, -O(СН₂)_0-1Ph или (5-6)-членной насыщенной, частично ненасыщенной группы или арильного цикла, включающего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода R° включают=O и=S.

[0028] Подходящие двухвалентные заместители при насыщенном атоме углерода "необязательно замещенной" группы включают следующие:=O,=S,=NNR*₂,=NNHC(O)R*,=NNHC(O)OR*,=NNHS(O)₂R*,=NR*,=NOR*, -O(C(R*₂))_2-3O- или -S(C(R*₂))_2-3S-, где при каждом независимом появлении R* выбран из атома водорода, С_1-6 алифатической группы, которая замещена, как определено ниже, или незамещенной (5-6)-членной насыщенной, частично ненасыщенной группы, или арильного цикла, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, связанные с вицинальными способными к замещению атомами углерода "необязательно замещенной" группы включают: -O(CR*₂)_2-3О-, где при каждом независимом появлении R* выбран из атома водорода, С_1-6 алифатической группы, которая необязательно замещена, как определено ниже, или незамещенной (5-6)-членной насыщенной, частично ненасыщенной группы, или арильного цикла, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы.

[0029] Подходящие заместители при алифатической группе в R* включают атом галогена, -R^●, -(haloR^●), -ОН, -OR^●, -O(haloR^●), -CN, -C(O)ОН, -С(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^●₂ или -NO₂, где каждый R^●, который не замещен или которому предшествует "halo", замещен лишь одним или несколько атомами галогена, и независимо С_1-4 алифатической группой, -CH₂Ph, -O(СН₂)_0-1Ph, или (5-6)-членной насыщенной, частично ненасыщенной группой или арильным циклом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы.

[0030] Подходящие заместители способного к замещению атома азота в "необязательно замещенной" группе включают -R^†, -NR^†₂, -C(O)R^†, -С(O)OR^†, -С(O)C(O)R^†, -С(O)СН₂С(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^†₂, -С(S)N R^†₂, -С(NH)NR^†₂ или -N(R^†)S(O)₂R^†; где каждый R^† независимо обозначает атом водорода, С_1-6 алифатическую группу, которая необязательно замещена, как определено ниже, незамещенную -OPh или незамещенную (5-6)-членную насыщенную, частично ненасыщенную группу или арильный цикл, содержащий 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы, или независимо от приведенных выше определений, два имеющихся независимых радикала R^†, взятые вместе с их промежуточным(и) атомом(ами), образуют незамещенную (3-12)-членную насыщенную, частично ненасыщенную группу или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы.

[0031] Подходящие заместители при алифатической группе в R^† независимо обозначают атом галогена, -R^●, -(haloR^●), -ОН, -OR^●, -O(halo R^●), -CN, -C(O)ОН, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^●₂ или -NO₂, где каждый R^●, который не замещен или которому предшествует "halo", означает замещенный лишь одним или несколькими атомами галогена, и независимо С_1-4 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(СН₂)_0-1Ph или (5-6)-членной насыщенной, частично ненасыщенную группу или арильный цикл, содержащий 0-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, кислорода или серы.

[0032] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, термины "необязательно замещенный", "необязательно замещенный алкил", "необязательно замещенный алкенил", "необязательно замещенный алкинил", "необязательно замещенный карбоциклил", "необязательно замещенный арил", "необязательно замещенный гетероарил", "необязательно замещенный гетероциклил" и любые другие необязательно замещенные группы в данном описании относятся к группам, которые замещены или не замещены путем независимой замены одним, двумя, тремя или несколькими атомами водорода типичными заместителями, включая, однако этим не ограничиваясь:

-F, -С, -Br, -I, дейтерий,

-ОН, защищенный гидрокси, алкокси, оксо, тиоксо,

-NO₂, -CN, CF₃, N₃,

-NH₂, защищенный амино, -NH-алкил, -NH алкенил, -NH алкинил, -NH циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклил, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино,

-O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-циклоалкил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероциклил,

-C(O)-алкил, -С(О)-алкенил, -C(O)-алкинил, -C(O)-карбоциклил, -C(O)-арил, -C(O)-гетероарил, -C(O)-гетероциклил,

-CONH₂, -CONH-алкил, -CONH-алкенил, -CONH-алкинил, -CONH-карбоциклил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклил,

-OCO₂-алкил, -OCO₂-алкенил, -OCO₂-алкинил, -OCO₂-карбоциклил, -OCO₂-арил, -OCO₂-гетероарил, -OCO₂-гетероциклил, -OCONH₂, -OCONH-алкил, -OCONH-алкенил, -OCONH-алкинил, -OCONH-карбоциклил-, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклил,

-NHC(O)-алкил, -NHC(O)-алкенил, -NHC(O)-алкинил, -NHC(O)-карбоциклил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклил, -NHCO₂-алкил, -NHCO₂-алкенил, -NHCO₂-алкинил, -NHCO₂-карбоциклил, -NHCO₂-арил, -NHCO₂-гетероарил, -NHCO₂-гетероциклил, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-алкил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-карбоциклил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклил, NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH-алкил, -NHC(S)NH-алкенил, -NHC(S)NH-алкинил, -NHC(S)NH-карбоциклил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклил, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NH-алкил, -NHC(NH)NH-алкенил, -NHC(NH)NH-алкенил, -NHC(NH)NH-карбоциклил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклил, -NHC(NH)-алкил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-карбоциклил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклил,

-C(NH)NH-алкил, -C(NH)NH-алкенил, -C(NH)NH-алкинил, -C(NH)NH-карбоциклил, -C(NH)-NH-арил, -C(NH)NH-гетероарил, -C(NH)-NH-гетероциклил,

-S(O)-алкил, -S(O)-алкенил, -S(O)-алкинил, -S(O)-карбоциклил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклил-SO₂NH₂, -SO₂NH-алкил, -SO₂NH-алкенил, -SO₂NH-алкинил, -SO₂NH-карбоциклил, -SO₂NH-арил, -SO₂NH-гетероарил, -SO₂NH-гетероциклил,

-NHSO₂-алкил, -NHSO₂-алкенил, -NHSO₂ алкинил, -NHSO₂-карбоциклил, -NHSO₂-арил, -NHSO₂-гетероарил, -NHSO₂-гетероциклил,

-CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃,

-моно-, ди- или три-алкилсилил,

-алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -циклоалкил, -карбоциклил, -гетероциклил, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил, -S-карбоциклил, -S-арил, -S-гетероарил, S-гетероциклил или метилтиометил.

[0033] В данном описании термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые, с медицинской точки зрения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и низших животных и не оказывают чрезмерного токсического воздействия, не вызывают раздражения, аллергической реакции и т.п. и имеют разумное соотношение польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S.M Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в документе J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, который включен в данное описание посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других методов, применяемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают такие соли как адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п.

[0034] Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и соли N⁺(C_1-4алкил). Примеры солей щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Другие фармацевтически приемлемых солей включают, в соответствующих случаях, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и катионы аминов, образованные с использованием таких противоионов как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

[0035] Если не указано иное, предполагается, что приведенные в данном описании структуры также включает все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра, Z- и Е-изомеры при двойной связи, и конформационные Z- и Е-изомеры. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомеров, диастереомеров и геометрических (или конформационных) изомеров соединений по настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения.

[0036] Кроме того, если не указано иное, структуры, приведенные в данном описании, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие приведенные в данном описании структуры, включая замены атома водорода дейтерием или тритием или замены атома углерода ¹³C- или ¹⁴С-обогащенным углеродом, входят в объем настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения группа содержит один или несколько атомов дейтерия.

[0037] Предполагается также, что соединение формулы I включает его меченые изотопом формы. Меченая изотопом форма соединения формулы I идентична указанному соединению за исключением того, что один или несколько атомов указанного соединения заменены атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа атома, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые коммерчески легко доступны и которые могут быть введены в соединения формулы I с помощью хорошо известных методов, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Предполагается, что соединение формулы I, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль, которое включает один или несколько из вышеупомянутых изотопов и/или других изотопов других атомов, является частью настоящего изобретения. Меченое изотопом соединение формулы I может предоставить несколько эффективных способов использования. Например, меченое изотопом соединение формулы I, в которое, например, включен такой радиоизотоп как ³Н или ¹⁴С, пригодно для анализа распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Указанные радиоактивные изотопы, т.е. тритий (³H) и углерод-14 (¹⁴С), наиболее предпочтительны благодаря простоте приготовления и превосходной возможности обнаружения. Включение более тяжелых изотопов, например дейтерия (²H), в соединение формулы I предоставляет терапевтические преимущества вследствие большей метаболической стабильности указанного меченого изотопом соединения. Более высокая метаболическая стабильность непосредственно приводит к увеличению полупериода существования в условиях in vivo или к более низким дозам, которые в большинстве случаев представляют собой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Меченое изотопом соединение формулы I обычно можно получить по методикам, приведенным на схемах синтеза и в соответствующем описании, в разделе примеров и в препаративной части данного описании, путем замены не меченого изотопом реагента на легко доступный меченый изотопом реагент.

[0038] Дейтерий (²Н) также может быть включен в соединение формулы I с тем, чтобы оказать воздействие на окислительный метаболизм соединения за счет первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции и возникает в результате обмена изотопных ядер, который, в свою очередь, вызван изменением энергии основного состояния, необходимым для формирования ковалентной связи после указанного изотопного обмена. Обмен более тяжелого изотопа обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи и, таким образом, вызывает снижение скорости в лимитирующем скорость разрыве связей. Если разрыв связи происходит в точке перевала или в непосредственной близости от области точки перевала вдоль координаты реакции, приводящей к образованию множества продуктов, соотношения распределения продуктов могут быть существенно изменены. Для пояснения: если дейтерий связывается с атомом углерода в не способной к обмену позиции, то типичной является разница в скорости k_М/kD=2-7. Если указанную разницу в скорости успешно применить для соединения формулы I, которое чувствительно к окислению, то профиль указанного соединения в условиях in vivo может быть значительно изменен и может привести к улучшению фармакокинетических свойств.

[0039] При выявлении и разработке терапевтических агентов специалист в данной области техники может оптимизировать фармакокинетические параметры, сохраняя желаемые свойства, в условиях in vitro. Разумно предположить, что многие соединения с более плохими фармакокинетическими