2666532 - Производные индолин-2-она или пирролопиридин/пиримидин-2-она

Производные индолин-2-она или пирролопиридин/пиримидин-2-она

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к 2-оксо-2,3-дигидроиндолам общей формулы (I), где Ar представляет собой 6-членную гетероарильную группу, содержащую один или два атома N, которая представляет собой группы пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, или 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S или О, которая представляет собой имидазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,3,4-тиадиазолил или пиразолил; R¹ представляет собой атом водорода, C_1-7-алкил, атом галогена, амино, диметиламино, циано, C_1-7-алкил, замещенный атомом галогена, C_1-7-алкил, замещенный гидрокси, CH(OH)CF₃, (СН₂)_o-C_1-7-алкокси, C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный CF₃, или гетероциклоалкил, выбранный из пирролидинила, морфолинила, пиперазинила, тетрагидропиран-4-ила и оксетанила, необязательно замещенный C_1-7-алкилом; R² представляет собой атом водорода, C_1-7-алкил, (СН₂)_o-C_3-6-циклоалкил, (СН₂)_o-O-C_3-6-циклоалкил, (СН₂)_o-C_1-7-алкокси, (СН₂)_o-C_1-7-алкокси, замещенный атомом галогена, (СН₂)_o-гетероциклоалкил, выбранный из тетрагидрофуран-3-ила, оксетанила, необязательно замещенного C_1-7-алкилом, и тетрагидрофуран-2-ила, замещенного гидроксигруппой и гидрокси-C_1-7-алкилом, (CH₂)_o-S(O)₂-C_3-6-циклоалкил, C_1-7-алкил, замещенный одной или двумя гидроксигруппами, C_1-7-алкил, замещенный одной или двумя C_1-7-алкокси, (СН₂)_o-S(О)₂-C_1-7-алкил, C_1-7-алкил, замещенный атомом галогена, или CH₂CH(OH)CF₃; R³ представляет собой атом галогена или C_1-7-алкил; X представляет собой СН или N; X¹ представляет собой СН или N; n равно 1 или 2; о равно 0, 1, 2 или 3; m равно 0, 1 или 2; и пунктирная линия представляет собой связь или ее отсутствие; а также его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, энантиомеры или их рацемическая смесь. Соединения можно применять для лечения определенных расстройств центральной нервной системы, представляющих собой позитивные (психоз) и негативные симптомы шизофрении, злоупотребление психоактивными веществами, привыкание к алкоголю и к лекарственным средствам, обсессивно-компульсивные расстройства, когнитивное нарушение, биполярные расстройства, расстройства настроения, большую депрессию, депрессию, резистентную к лечению, тревожные расстройства, болезнь Альцгеймера, аутизм, болезнь Паркинсона, хроническую боль, пограничное личностное расстройство, нарушения сна, синдром хронической усталости, тугоподвижность, при противовоспалительных действиях при артрите и нарушениях равновесия. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 табл., 176 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным индолин-2-она или пирролопиридин/пиримидин-2-она общей формулы

где

Ar представляет собой гетероарильную группу, содержащую один, два или три гетероатома, выбранных из N, S или О;

R¹ представляет собой атом водорода, низший алкил, атом галогена, амино, диметиламино, циано, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкил, замещенный гидрокси, CH(OH)CF₃, (СН₂)_o-низший алкокси, циклоалкил, необязательно замещенный CF₃, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом;

R² представляет собой атом водорода, низший алкил, (СН₂)_o-циклоалкил, (СН₂)_o-O-циклоалкил, (СН₂)_o-низший алкокси, СН₂)_o-низший алкокси, замещенный атомом галогена, (СН₂)_o-гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, (СН₂)_o-S(O)₂-циклоалкил, низший алкил, замещенный одним или двумя гидрокси, низший алкил, замещенный одним или двумя низшими алкокси, (СН₂)_o-S(O)₂-низший алкил, низший алкил, замещенный атомом галогена, или CH₂CH(OH)CF₃;

R³ представляет собой атом галогена или низший алкил;

X представляет собой СН или N;

X¹ представляет собой СН или N;

n равно 1 или 2;

о равно 0, 1, 2 или 3;

m равно 0, 1 или 2;

и пунктирная линия представляет собой связь или ее отсутствие;

а также к их фармацевтически приемлемым солям, к их рацемический смеси или соответствующему энантиомеру и/или оптическому изомеру и/или стереоизомеру.

В WO 9106545 раскрыта очень близкая структура, содержащая фенил-замещенную имидазольную группировку для Ar, для предотвращения агрегации и эритроцитов, и тромбоцитов. В ЕР 2108641 и WO 2008046083 раскрыт очень широкий объем подобных соединений, являющихся ингибиторами активируемой азотом протеинкиназы р38, для лечения воспалительных заболеваний и доброкачественной гиперплазии предстательной железы соответственно.

Кроме того, в ссылках WO 2007/098214, WO 2012/143510 и WO 2012/152629 раскрыты соединения, отличающиеся от настоящего изобретения их остатком Ar, который в настоящем изобретении представляет собой 5- или 6-членный гетероарил вместо бициклического гетероарила в данных ссылках.

Теперь обнаружено, что соединения формулы I можно применять для лечения заболеваний ЦНС. Показано, что раскрытые соединения вызывают обратное развитие гиперлокомоции, индуцированной L-687414 ((3R,4R)-3-амино-1-гидрокси-4-метил-пирролидин-2-оном, являющимся антагонистом глицинового сайта N-метил-D-аспартата (NMDA)), представляющей собой поведенческую фармакодинамическую модель мыши для шизофрении, описанную D. Alberati et al. в статье Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185-191. Авторы описали, что гиперлокомоция, индуцированная L-687414, была подвержена ингибированию серией известных антипсихотических лекарственных средств. Соединения формулы I демонстрируют значительную активность в этой модели. Эти результаты позволяют прогнозировать антипсихотическую активность для настоящих соединений, что обеспечивает их пользу для лечения позитивных (психоз) и негативных симптомов шизофрении, злоупотребления психоактивными веществами, привыкания к алкоголю и к лекарственным средствам, обсессивно-компульсивных расстройств, когнитивного нарушения, биполярных расстройств, расстройств настроения, большой депрессии, резистентной депрессии, тревожных расстройств, болезни Альцгеймера, аутизма, болезни Паркинсона, хронической боли, пограничного личностного расстройства, нарушений сна, синдрома хронической усталости, тугоподвижности, при противовоспалительных действиях при артрите и нарушениях равновесия.

Результаты представлены в таблице 1. В дополнение к эксперименту по гиперлокомоции, индуцированной L-687414, как описано выше, некоторые соединения по настоящему изобретению протестированы в автоматизированной системе SmartCube®, в которой поведение мышей, обработанных соединениями, в ответ на множественные провокации, регистрируется цифровой видеокамерой и анализируется компьютерными алгоритмами (Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4). Таким образом, нейрофармакологические действия тестируемого соединения можно прогнозировать по аналогии с основными классами соединений, такими как антипсихотические средства, анксиолитики и антидепрессанты. В примерах 13, 54, 58, 71 показано сходство с атипичными антипсихотическими средствами. Результаты представлены в таблице 2.

Шизофрения представляет собой комплексное психическое расстройство, в характерном случае возникающее в позднем подростковом или раннем взрослом периоде при встречаемости у 1% взрослого населения во всем мире, обладающее огромным социальным и экономическим влиянием. Критерии Европейской психиатрической ассоциации (Международная классификация заболеваний, МКБ) и Американской психиатрической ассоциации (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)) для диагностики шизофрении требуют наличия двух или более характеристических симптомов: бреда, галлюцинаций, дезорганизованной речи, значительно дезорганизованного или кататонического поведения (позитивные симптомы) или негативных симптомов (алогии, аффективной тупости, отсутствия мотивации, ангедонии). Как группа, люди с шизофренией имеют функциональные нарушения, которые могут начаться в детстве, продолжаться на протяжении взрослой жизни и привести к неспособности большинства пациентов к сохранению нормальной занятости или к обладанию иной нормальной социальной функцией. Они также могут иметь сокращенную продолжительность жизни по сравнению с общим населением, и до антипсихотического лечения страдать повышенной встречаемостью широкого ряда других нейропсихиатрических симптомов, включающих в себя злоупотребление психоактивными веществами, обсессивно-компульсивные симптомы и аномальные непроизвольные движения. Шизофрения также ассоциирована с широким рядом когнитивных нарушений, биполярными расстройствами, большой депрессией и тревожными расстройствами, тяжесть которых ограничивает функционирование пациентов даже в случаях, когда психотические симптомы хорошо контролируются. Первичным лечением шизофрении являются антипсихотические лекарственные средства. Антипсихотические средства, например, рисперидон, оланзапин, тем не менее, неспособны значительно улучшить негативные симптомы и когнитивную дисфункцию.

Антипсихотические лекарственные средства показали клиническую эффективность для лечения следующих заболеваний:

Фибромиалгии, которая представляет собой синдром, характеризующийся хронической генерализованной болью, ассоциированный с различными соматическими симптомами, такими как нарушения сна, усталость, тугоподвижность, нарушения равновесия, повышенная чувствительность к физическим и физиологическим стимулам окружающей среды, депрессия и тревога (CNS Drugs, 2012, 26(2): 135-53).

Шизоаффективных расстройств: включают психотические и аффективные симптомы, данное расстройство попадает в спектр между биполярными расстройствами (с депрессивными и маниакальными эпизодами, привыканием к алкоголю и лекарственным средствам, злоупотреблением психоактивными веществами) и шизофренией. J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, Suppl. 2, 14-9, Pediatr. Drugs 2011, 13(5), 291-302.

Большой депрессии: BMC Psychiatry 2011, 11, 86.

Депрессии, резистентной к лечению: Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1-16.

Тревоги: European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449

Биполярных расстройств: Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-104, International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, pages 1-12, J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0(0), 1-15.

Расстройств настроения: J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11, CNS Drugs, 2010, Feb. 24(2), 131-61.

Аутизма: Current opinion in pediatrics, 2011, 23:621-627; J. Clin. Psychiatry, 2011, 72(9), 1270-1276.

Болезни Альцгеймера: J. Clin. Psychiatry, 2012, 73(1), 121-128.

Болезни Паркинсона: Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011.

Синдрома хронической усталости: European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286.

Пограничного личностного расстройства: J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1363-1365; J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1353-1362.

Противовоспалительных действий при артрите: European J. of Pharmacology, 678, 2012, 55-60.

Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I и применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для лечения заболеваний ЦНС, относящихся к позитивным (психоз) и негативным симптомам шизофрении, злоупотреблению веществами, привыканию к алкоголю и к лекарственным средствам, обсессивно-компульсивным расстройствам, когнитивному нарушению, биполярным расстройствам, расстройствам настроения, большой депрессии, резистентной депрессии, тревожным расстройствам, болезни Альцгеймера, аутизму, болезни Паркинсона, хронической боли, пограничному личностному расстройству, нарушениям сна, синдрому хронической усталости, тугоподвижности, противовоспалительным действиям при артрите и нарушениям равновесия. Следующими объектами настоящего изобретения являются лекарственные препараты, содержащие такие новые соединения, а также способы получения соединений формулы I, комбинация соединений формулы I с имеющимися в продаже антипсихотическими средствами, антидепрессантами, анксиолитиками или нормотимиками и способы лечения расстройств ЦНС, как упомянуто выше.

Распространенным антипсихотическим лекарственным средством для лечения шизофрении является оланзапин. Оланзапин (зипрекса) принадлежит к классу лекарственных средств, известных как атипичные антипсихотические средства. Другие члены этого класса включают, например, клозапин (клозарил), рисперидон (рисперидал), арипипразол (абилифай) и зипрасидон (геодон).

Оланзапин одобрен для лечения психотических расстройств, долгосрочного лечения биполярных расстройств и в комбинации с флуоксетином для лечения депрессивных эпизодов, обусловленных биполярными расстройствами, и для лечения резистентной депрессии.

Соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с антипсихотическими лекарственными средствами, такими как оланзапин (зипрекса), клозапин (клозарил), рисперидон (рисперидал), арипипразол (абилифай), амисульприд (солиан), азенапин (сафрис), блонансерин (лонасен), клотиапин (энтумин), илоперидон (фанапт), луразидон (латуда), мосапрамин (кремин), палиперидон (инвега), пероспирон (луллан), кветиапин (сероквель), ремоксиприд (роксиам), сертиндол (сердолект), сульпирид (сульпирид, эглонил), зипразидон (геодон, зелдокс), зотепин (ниполепт), галоперидол (галдол, серенац), дроперидол (дролептан), хлорпромазин (торазин, ларгактил), флуфеназин (проликсин), перфеназин (трилафон), прохлорперазин (компазин), тиоридазин (мелларил, меллерил), трифлуоперазин (стелазин), трифлупромазин (весприн), левомепромазин (нозинан), прометазин (фенерган), пимозид (орап) и циамемазин (терциан).

Одно предпочтительное воплощение изобретения представляет собой комбинацию, где имеющееся в продаже антипсихотическое лекарственное средство представляет собой оланзапин (зипрекса), клозапин (клозарил), рисперидон (риспердал), арипипразол (абилифай) или зипрасидон.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с антидепрессантами, такими как ингибиторы обратного захвата серотонина [циталопрам (селекса), эсциталопрам (лексапро, ципралекс), пароксетин (паксил, сероксат), флуоксетин (прозак), флувоксамин (лувокс), сертралин (золофт, лустрал)], ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина [дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксел, савелла), венлафаксин (эффексор), десвенлафаксин (пристик), трамадол (трамал, ультрам), сибутрамин (меридия, редуктил)], антагонист и ингибиторы обратного захвата серотонина [этоперидон (аксиомин, этонин), лубазодон (YM-992, YM-35,995), нефазодон (серзон, нефадар), тразодон (дезирел)], ингибиторы обратного захвата норэпинефрина [ребоксетин (эдронакс), вилоксазин (вивалан), атомоксетин (страттера)], ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-дофамина [бупропион (веллбутрин, зибан), дексметилфенидат (фокалин), метилфенидат (риталин, концерта)], рилизинг-факторы норэпинефрина-дофамина [амфетамин (аддералл), декстроамфетамин (декседрин), декстрометамфетамин (дезоксин), лиздексамфетамин (виванс)], трициклические антидепрессанты [амитриптилин (элавил, эндеп), кломипрамин (анафранил), дезипрамин (норпрамин, пертофран), досулепин [дотиепин] (протиаден), доксепин (адалин, синекван), имипрамин (тофранил), лофепрамин (фепрапакс, гаманил, ломонт), нортриптилин (памелор), протриптилин (вивактил), тримипрамин (сурмонтил)], тетрациклические антидепрессанты [амоксапин (азендин), мапротилин (людиомил), миансерин (болвидон, норвал, толвон), миртазапин (ремерон)], ингибиторы моноаминоксидазы [изокарбоксазид (марплан), моклобемид (аурорикс, манерикс), фенелзин (нардил), селегилин [L-депренил] (элдеприл, зелапар, эмзам), транилципромин (парнат), пирлиндол (пиразидол)], агонисты рецептора 5-НТ1А [буспирон (буспар), тандоспирон (седиел), вилазодон (виибрид)], антагонисты рецептора 5-НТ2 [агомелатин (валдоксан), нефазодон (нефадар, серзон)], селективные усилители обратного захвата серотонина [тианептин].

Предпочтительное воплощение данного изобретения представляет собой комбинацию, где имеющееся в продаже антидепрессивное лекарственное средство представляет собой циталопрам (целекса), эсциталопрам (лексапро, ципралекс), пароксетин (паксил, сероксат), флуоксетин (прозак), сертралин (золофт, лустрал) дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксел, савелла), венлафаксин (эффексор) или миртазапин (ремерон).

Соединения можно также комбинировать с анксиолитиками, такими как алпразолам (хелекс, ксанакс, ксанор, онакс, алпрокс, рестил, тафил, паксал), бретазенил, бромазепам (лектопам, лексотанил, лексотам, бромам), бротизолам (лендормин, дормекс, синтонал, ноктилан), хлордиазепоксид (либриум, рисолид, элениум), цинолазепам (геродорм), клоназепам (ривотрил, клонопин, икторивил, паксам), клоразепат (транксен, трансксилиум), клотиазепам (вератран, клозан, риз), клоксазолам (сепазон, олкадил), делоразепам (дадумир), диазепам (антенекс, апаурин, апзепам, апозепам, гексалид, паке, стесолид, стедон, валлиум, вивал, валаксона), эстазолам (ПроСом), этизолам (этилаам, пасаден, депас), флунитразепам (рогипнол, флусканд, флунипам, ронал, рогидорм), флуразепам (далмадорм, далман), флутопразепам (рестас), галазепам (паксипам), кетазолам (анксон), лопразолам (дормонокт), лоразепам (ативан, теместа, тавор, лорабенз), лорметазепам (лорамет, ноктамид, проноктан), медазепам (нобриум), мидазолам (дормикум, версед, гипновел, дормонид), ниметазепам (эримин), нитразепам (могадон, алодорм, пацисин, думолид, нитразадон), нордазепам (мадар, стилни), оксазепам (сереста, серакс, серенид, серепакс, собрил, оксабенз, оксапакс), феназепам (феназепам), пиназепам (домар), празепам (лизанксия, центракс), премазепам, квазепам (дорал), темазепам (ресторил, нормизон, эугипнос, темазе, тенокс), тетразепам (милостан), триазолам (хальцион, риламир), клобазам (фризиум, урбанол), эезопиклон (лунеста), залеплон (Sonata, Stamoc), золпидем (амбиен, нитамел, стилнокт, стилнокс, золдем, золнод), зопиклон (имован, рован, ксимован; зилез; зимоклон; зимован; зопитан; зорклон), прегабалин (лирика) и габапентин (фанатрекс, габарон, грализ, нейронтин, нупентин).

Одно предпочтительное воплощение данного изобретения представляет собой комбинацию, где имеющееся в продаже анксиолитическое лекарственное средство представляет собой алпразолам (хелекс, ксанакс, ксанор, онакс, алпрокс, рестил, тафил, паксал), хлордиазепоксид (либриум, рисолид, элениум), клоназепам (ривотрил, клонопин, икторивил, паксам), диазепам (антенекс, апаурин, апзепам, апозепам, гексалид, паке, стесолид, стедон, валлиум, вивал, валаксона), эстазолам (ПроСом), эезопиклон (лунеста), залеплон (Sonata, Starnoc), золпидем (амбиен, нитамел, стилнокт, стилнокс, золдем, золнод), прегабалин (лирика) или габапентин (фанатрекс, габарон, грализ, нейронтин, нупентин).

Следующим объектом изобретения является комбинация со нормотимиками, такими как карбамазепин (тегретол), ламотригин (ламиктал), литий (эскалит, литан, литобид) и вальпроевая кислота (депакот).

Соединения можно также комбинировать с прокогнитивными соединениями, такими как донепезил (арисепт), галантамин (разадин), ривастигмин (экселон) и мемантин (наменда).

Предпочтительными показаниями к применению соединений по настоящему изобретению являются психотические заболевания, такие как шизофрения.

При использовании в настоящем документе термин "низший алкил" означает насыщенную прямоцепочечную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода.

При использовании в настоящем документе термин "низший алкокси" означает алкильную группу, как определено выше, связанную через атом О.

При использовании в настоящем документе термин "низший алкил, замещенный атомом галогена", означает группу, где алкильный остаток является таким, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена.

При использовании в настоящем документе термин "низший алкокси, замещенный атомом галогена", означает группу, где остаток алкокси является таким, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена.

При использовании в настоящем документе термин "низший алкил, замещенный гидрокси", означает группу, где алкильный остаток является таким, как определено выше, где по меньшей мере один атом водорода замещен гидроксигруппой.

Термин "циклоалкил" означает алкильное кольцо с 3-6 кольцевыми атомами углерода.

Термин "атом галогена" означает атом хлора, йода, фтора и брома.

Термин "гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из N, S или О" означает 6-членную гетероарильную группу, содержащую один или два атома N, выбранную из групп пиридил, пиримидинил, пиридазинил, бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранную из групп циклопента[b]пиридинил, 2,3-дигидро-1Н-пиридо[2,3-b][1,4]оксазинил, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридинил, имидазол[1,2-а]пиридинил, или 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где такие группы представляют собой имидазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, изоксазолил, оксазолил, 1,3,4-тиадиазолил или пиразолил.

Термин "гетероциклоалкил" означает насыщенное 4, 5 или 6-членное углеродное кольцо, где по меньшей мере один атом углерода замещен гетероатомом N или О, например пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидро-пиран-4-ил, тетрагидро-фуран-3-ил или оксетанил.

Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

3,3-Диметил-6-(пиридин-3-ил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(пиридин-4-ил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(пиримидин-5-ил)индолин-2-он

6-(2-Аминопиримидин-5-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он

3,3-Диметил-6-(пиридазин-4-ил)индолин-2-он

6-(6-Аминопиридин-3-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он

3,3-Диметил-6-(2-метилпиридин-3-ил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(3-метилпиридин-4-ил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(2-метилпиридин-4-ил)индолин-2-он

5-(3,3-Диметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинонитрил

6-(2,4-Диметил-пиридин-3-ил)-3,3-диметил-1,3-дигидро-индол-2-он

3,3-Диметил-6-(2-метилпиримидин-4-ил)индолин-2-он

6-(2-Циклопропилпиримидин-5-ил)-3,3-диметил-индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-он

3,3-Диметил-6-(6-метилпиримидин-4-ил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(3-метилпиридин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-он

3,3-Диметил-6-(6-метил-3-пиридил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-он

3,3-Диметил-6-(6-метилпиридин-3-ил)индолин-2-он

6-(4-Фторпиридин-3-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он

3,3-Диметил-6-(5-метилпиразин-2-ил)индолин-2-он

6-(2,6-Диметилпиримидин-4-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он или

3,3-Диметил-6-(6-метилпиридазин-3-ил)индолин-2-он.

Одно воплощение изобретения представляет собой дополнительные соединения формулы I, где Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, содержащую один или два атома N, и R² представляет собой низший алкил, а другие заместители являются такими, как описано выше, например, следующие соединения:

1,3,3-Триметил-6-(пиридин-4-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(2-метилпиридин-4-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(пиридин-3-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(пиримидин-5-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(пиридин-2-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)индолин-2-он

6-(2-Аминопиримидин-5-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

6-(2-(Диметиламино)пиримидин-5-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(пиридазин-3-ил)индолин-2-он

6-(4-Этилпиримидин-5-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

6-(6-Аминопиридин-3-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(6-метилпиридазин-3-ил)индолин-2-он

6-(5-Аминопиридин-3-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

6-(3,5-Диметил-пиридин-4-ил)-1,3,3-триметил-1,3-дигидро-индол-2-он

6-(4,6-Диметил-пиримидин-5-ил)-1,3,3-триметил-1,3-дигидро-индол-2-он

6-(2,4-Диметил-пиридин-3-ил)-1,3,3-триметил-1,3-дигидро-индол-2-он

7-Фтор-1,3,3-триметил-6-(пиридин-3-ил)индолин-2-он

1,3,3,7-Тетраметил-6-(пиридин-3-ил)индолин-2-он

5-Фтор-1,3,3-триметил-6-(пиридин-3-ил)индолин-2-он

5-Фтор-1,3,3-триметил-6-(пиридин-4-ил)индолин-2-он

7-Фтор-1,3,3-триметил-6-пиридин-4-ил-1,3-дигидро-индол-2-он

5-Фтор-1,3,3-триметил-6-(2-метилпиридин-4-ил)индолин-2-он

1-Изопропил-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

5,7-Дифтор-1,3,3-триметил-6-пиридин-3-ил-1,3-дигидро-индол-2-он

5,7-Дифтор-1,3,3-триметил-6-пиримидин-5-ил-1,3-дигидро-индол-2-он

1,3,3,5-Тетраметил-6-(2-метил-пиридин-4-ил)-1,3-дигидро-индол-2-он

5,7-Дифтор-1,3,3-триметил-6-(2-метил-пиримидин-5-ил)-1,3-дигидро-индол-2-он

6-(2-Циклопропилпиримидин-5-ил)-1,3,3-триметил-индолин-2-он

6-(6-Циклопропилпиридазин-3-ил)-1,3,3-триметил-индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(2-метил-4-пиридил)пирроло[3,2-с]пиридин-2-он

3,3-Диметил-6-(2-метил-4-пиридил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)пирроло[3,2-с]пиридин-2-он

1-Этил-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(3-метил-4-пиридил)пирроло[3,2-с]пиридин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(6-метил-3-пиридил)пирроло[3,2-с]пиридин-2-он

6-(2-Фтор-4-пиридил)-1,3,3-триметил-пирроло[3,2-с]пиридин-2-он

1'-Метил-6'-(2-метилпиридин-4-ил)спиро[циклопропан-1,3'-пирроло[3,2-с]пиридин]-2'(1'Н)-он

1'-Метил-6'-(пиридин-3-ил)спиро[циклопропан-1,3'-пирроло[3,2-с]пиридин]-2'(1'Н)-он или

1,3,3-Триметил-6-пиридазин-4-ил-пирроло[3,2-с]пиридин-2-он.

Одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы I, где Ar представляет собой 6-членную гетероарильную группу, содержащую один или два атома N, и R² представляет собой R² представляет собой (СН₂)_o-циклоалкил, (СН₂)_о-O-циклоалкил, (СН₂)_o-низший алкокси, СН₂)_o-низший алкокси, замещенный атомом галогена, (СН₂)_o-гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, (СН₂)_o-S(O)₂-циклоалкил, низший алкил, замещенный одной или двумя гидроксигруппами, низший алкил, замещенный одной или двумя низшими алкокси, (СН₂)_o-S(O)₂-низший алкил, низший алкил, замещенный атомом галогена, или CH₂CH(OH)CF₃, а другие заместители являются такими, как описано выше, например, следующие соединения:

1-Циклопропил-5-фтор-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

1-(Циклопропилметил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

1-(Циклобутилметил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(2-метил-пиримидин-5-ил)-1-оксетан-3-ил-1,3-дигидро-индол-2-он

1-(3-Циклопропоксипропил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(2-метилпиридин-4-ил)-1-(оксетан-3-ил)индолин-2-он

3,3-Диметил-1-(оксетан-3-ил)-6-(пиридин-3-ил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(6-метил-пиридазин-3-ил)-1-оксетан-3-ил-1,3-дигидро-индол-2-он

1-(3-(Циклопропилсульфонил)пропил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

1-(2-Гидроксиэтил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

1-(3-Гидроксипропил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)индолин-2-он

1-Циклопропил-6-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-3,3-диметил-индолин-2-он

1-Циклопропил-6-(6-циклопропилпиридазин-3-ил)-3,3-диметил-индолин-2-он

6-(6-Циклопропилпиридазин-3-ил)-3,3-диметил-1-(оксетан-3-ил)индолин-2-он

1-Циклопропил-3,3-диметил-6-(2-метил-4-пиридил)пирроло[3,2-с]пиридин-2-он

7-Циклопропил-5,5-диметил-2-(2-метилпиридин-4-ил)-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6(7Н)-он

1-Циклопропил-3,3-диметил-6-(6-метил-3-пиридил)пирроло[3,2-с]пиридин-2-он

1-Циклопропил-3,3-диметил-6-(3-метил-4-пиридил)пирроло[3,2-с]пиридин-2-он

1-Циклопропил-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-он

1-(2-Метоксиэтил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-(2-(трифторметокси)этил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-(оксетан-3-илметил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)индолин-2-он

1-(3-Фторпропил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

1-(2-Фторэтил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

1'-Циклопропил-6'-(2-метилпиридин-4-ил)спиро[иклопропан-1,3'-пирроло[3,2-с]пиридин]-2'(1'Н)-он

1'-Циклопропил-6'-(пиридин-3-ил)спиро[циклопропан-1,3'-пирроло[3,2-с]пиридин]-2'(1'Н)-он

1-(2,3-Дигидроксипропил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

1-((4S,5R)-4-Гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-3,3-диметил-6-(2-этилпиримидин-5-ил)индолин-2-он

1-(2,3-Диметоксипропил)-3,3-диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)индолин-2-он или

3,3-Диметил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)индолин-2-он.

Одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы I, где Ar представляет собой бициклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, а другие заместители являются такими, как описано выше, например, следующие соединения:

6-(6,7-Дигидро-5Н-циклопента[b]пиридин-3-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

6-(2,3-Дигидро-1Н-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-7-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

6-(6,7-Дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-3-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

6-(Имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он или

6-(Имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он.

Одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы I, где R¹ представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S или О, и R² представляет собой атом водорода, а другие заместители являются такими, как описано выше, например, следующие соединения:

6-Имидазол-1-ил-3,3-диметил-1,3-дигидро-индол-2-он

3,3-Диметил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)индолин-2-он

6-(5-Циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он

6-(4-Циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он

3,3-Диметил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)индолин-2-он

6-(1-Циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он

6-(1-Циклопропил-1Н-имидазол-4-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он

6-(4-Изопропил-1Н-имидазол-1-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он

3,3-Диметил-6-[5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]индолин-2-он

6-(5-Этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3,3-диметил-индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)индолин-2-он

3,3-Диметил-6-[5-(оксетан-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]индолин-2-он

3,3-Диметил-6-(2-метилоксазол-5-ил)индолин-2-он

6-(4-Этилимидазол-1-ил)-3,3-диметил-индолин-2-он

6-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он

3,3-Диметил-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)индолин-2-он

6-(5-(Гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он

3,3-Диметил-6-[4-(трифторметил)имидазол-1-ил]индолин-2-он

3,3-Диметил-6-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)имидазол-1-ил]индолин-2-он или

6-[4-(1-Гидроксиэтил)имидазол-1-ил]-3,3-диметил-индолин-2-он.

Одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы I, где R¹ представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S или О, и R² представляет собой низший алкил, а другие заместители являются такими, как описано выше, например, следующие соединения:

1,3,3-Триметил-6-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)индолин-2-он

6-(1Н-Имидазол-1-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(3-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(5-метил-1Н-имидазол-1-ил)индолин-2-он

6-(1,5-Диметил-1Н-имидазол-2-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(2-метил-1Н-имидазол-5-ил)индолин-2-он

6-(1Н-Имидазол-4-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(оксазол-5-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(оксазол-4-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(2-метилоксазол-5-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)индолин-2-он

6-(2-Циклопропилоксазол-5-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)оксазол-5-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(2-метилоксазол-4-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)индолин-2-он

6-(5-Циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

6-(4-Циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

6-(5-Циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

6-(1-Циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

6-(1-Циклопропил-1Н-имидазол-4-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)индолин-2-он

6-(4-Изопропил-1Н-имидазол-1-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

6-(1-Этил-1Н-имидазол-4-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-ил)индолин-2-он

6-(5-Этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1,3,3-триметил-индолин-2-он

6-(3-Циклопропилизоксазол-5-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(3-метилизоксазол-5-ил)индолин-2-он

6-(3-(Метоксиметил)изоксазол-5-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)оксазол-5-ил)индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-[5-(оксетан-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]индолин-2-он

1,3,3-Триметил-6-[4-(трифторметил)имидазол-1-ил]индолин-2-он

6-(4-Этил-1Н-имидазол-1-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

6-(2-(Гидроксиметил)оксазол-5-ил)-1,3,3-триметилиндолин-2-он

6-[4-(1-Гидроксиэтил)имидазол-1-ил]-1,3,3-триметил-индолин-2-он

Одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы I, где R¹ представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, S или О, и R² представляет собой (СН₂)_o-циклоалкил, (СН₂)_o-O-циклоалкил, (СН₂)_o-низший алкокси, (СН₂)_o-низший алкокси, замещенный атомом галогена, (СН₂)_o-гетероциклоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, (СН₂)_o-S(O)₂-циклоалкил, низший алкил, замещенный одной или двумя гидроксигруппами, низший алкил, замещенный одной или двумя низшими алкокси, (СН₂)_o-S(O)₂-низший алкил, низший алкил, замещенный атомом галогена, или CH₂CH(OH)CF₃, а другие заместители являются такими, как описано выше, например, следующие соединения:

1-Циклопропил-3,3-диметил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)индолин-2-он

1-Циклопропил-3,3-диметил-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)индолин-2-он

1-Циклопропил-3,3-диметил-6-(5-метил-1Н-имидазол-1-ил)индолин-2-он

1-Циклопропил-6-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он

1-Циклопропил-6-(5-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он

1-Циклопропил-6-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он

1-Циклопропил-3,3-диметил-6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)индолин-2-он

1-Циклопропил-6-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он

1-Циклопропил-3,3-диметил-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)индолин-2-он

1-Циклопропил-6-(1Н-имидазол-4-ил)-3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-он

1-Циклопропил-3,3-диметил-6-[5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]индолин-2-он

1-Циклопропил-3,3-диметил-6-[4-(трифторметил)имидазол-1-ил]индолин-2-он

1-Циклопропил-3,3-диметил-6-[5-(оксетан-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]индолин-2-он

1-Циклопропил-6-[4-(1-гидроксиэтил)имидазол-1-ил]-3,3-диметил-индолин-2-он или

1-Циклопропил-3,3-диметил-6-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил)имидазол-1-ил]индолин-2-он.

Еще одно воплощение изобретения представляет собой соединения формулы I, где X представляет собой N, и X¹ представляет собой СН, а другие заместители являются такими, как описано выше, например, следующие соединения: