Производное хинолина или хиназолина, полезные в качестве ингибитора axl

Производное хинолина или хиназолина, полезные в качестве ингибитора axl

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I):

(где все символы имеют значения, данные ниже), его соли, его сольвату, его N-оксиду или его пролекарству (далее в общем названному «соединение в соответствии с данным изобретением»).

Уровень техники

Axl (также известный как: UFO, ARK, Tyro7) представляет собой рецепторную тирозинкиназу, принадлежащую к семейству TAM (Axl, Mer и Tyro3), клонированную из опухолевых клеток. Gas6 (специфический белок задержки пролиферации 6), клонированный в виде гена, специфически экспрессированного во время задержки пролиферации клеток, известен как лиганд для Axl. Axl, активированный связыванием Gas6, переносит сигнал через фосфорилирование. Так как сигнал активирует путь Erk1/2 или путь PI3K/Akt, известно, что активация Axl вовлечена в патологические состояния рака, заболеваний иммунной системы, заболеваний кровеносной системы и подобных (см. не патентую литературу 1).

В частности, отношения между Axl и различными типами рака хорошо известны. Например, известно, что экспрессия Axl вовлечена в метастазы и прогнозирование рака груди (см. не патентную литературу 2), и что Axl вовлечен в патологические состояния острой гранулоцитарной лейкемии (ОГЛ) (см. не патентную литературу 3). Поэтому считается что соединения, которые ингибируют активацию Axl, применяют для лечения различных типов рака, заболеваний иммунной системы и заболеваний системы кровообращения.

В частности, известным аналогом из уровня техники для соединения в соответствии с данным изобретением является соединение, представленное общей формулой (A):

(где AA является C-R10A и N; BA является C-R11A и N; DA является гетероциклами следующих общих формул, и подобными.

(где R1A, R4A и R88A независимо являются -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NH2, -OCH3, -OC2H5 или подобными; R2A и R3A независимо являются -R88A или подобными; R5A и R6A могут быть одинаковыми или разными и являются -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3 или подобными; R7A, R8A, R10A и R11A могут быть одинаковыми или разными и являются -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3 или подобными; R9A является -H или подобными; R12A является -CN, фенилом или подобными; R13A является -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3 или подобными; R14A является -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN или подобными (где определения групп выбраны)), известное как ингибитор Axl (см. не патентную литературу 1).

Далее, соединение, представленное формулой (B):

(где EB и GB независимо являются атомом водорода, C1-6 алкильной группой, необязательно замещенной от одного до шести R19B, C6-11 арильной группой, необязательно замещенной от одного до шести R19B или подобными; XB является N или C-R4B; YB является N или C-R1dB; DB является -O-, -S-, -NH- или подобными; WB является CH или N; RaB, RbB, RcB, RdB, R1aB, R1cB, R1dB и R4B независимо являются атомом водорода, -OR110B или подобными; R19B является атомом галогена, -CN или подобными; и R110B является атомом водорода, C1-6 алкильной группой, необязательно замещенной от одного до шести R129B (где определения групп выбраны)), известно как ингибитор Axl (см. патентную литературу 2).

С другой стороны, соединение, имеющее хинолиновый скелет, и представленное общей формулой (C):

известно как обладающее ингибирующим действием к ASK1, и являющееся агентом для профилактики и/или лечения амиотрофического бокового склероза (АБС) (см. патентную литературу 3).

Кроме того, соединение, представленное общей формулой (D):

(где RD является

или подобными; TD является фенилом или подобными; ZD является N или CR7D; WD является замещенным или не замещенным фенилом, замещенным или незамещенным 6-членным азотсодержащим гетероарилом или подобным; XD является O, S, S(=O) или подобными; YD является -NRaDC(=O)-(CR3DR4D)p- или подобными; RaD является атомом водорода, алкильной группой или подобными; и R1D является

или подобными; J2D является O или CR4aDR4aD; QD является 1-5-членным насыщенной или частично насыщенной алкильной цепью или подобными; R1D является необязательно замещенным фенилом или может быть конденсирован с необязательно замещенным 5-6-членным гетероциклом; R3D и R4D каждый независимо является атомом водорода, алкильной группой, арильной группой или подобными; R4aD отсутствует или является атомом водорода, атомом галогена или подобными (где определения групп выбраны)), известно как ингибитор c-Met (см. патентную литературу 4).

Кроме того, соединение, представленное общей формулой (E):

(где R1E, R2E и R4E независимо являются H, F, Cl, Br, I, CN, OR10E, C1-C12 алкилом или подобными; LE является C3-C12 углеродным кольцом, C6-C20 арилом или подобными; R5E является -C(=YE)R13E, -C(=YE)R10ER13E, -NR10EC(=YE)R13E или подобными; R10E является H, C1-C12 алкилом, C3-C12 углеродным кольцом, C2-C20 гетероциклом или подобными; R13E является H, C1-C6 алкилом или подобными; и YE является O или S (где определения групп выбраны)), известно как ингибитор c-Met (см. патентную литературу 5).

Однако ни в одном из источников известного уровня техники не упоминается или не предполагается, что производное хинолина в качестве соединения в соответствии с данным изобретением, имеющее бициклическую структуру, в которой насыщенное углеродное кольцо конденсировано с пиридоновым кольцом, представленное следующей структурной формулой.

обладает значительным ингибирующим Axl действием.

Источники предшествующего уровня техники

Патентная литература

Патентная литература 1: WO2012/028332

Патентная литература 2: WO2013/074633

Патентная литература 3: WO2012/011548

Патентная литература 4: WO2006/116713

Патентная литература 5: WO2007/146824

Непатентная литература

Непатентная литература 1: Clinical Science, Vol. 122, p. 361-368, 2012

Непатентная литература 2: Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America, Vol. 107, No. 3, p. 1124-1129, 2010

Непатентная литература 3: Blood, Vol. 121, p. 2064-2073, 2013

Сущность изобретения

Техническая проблема

Проблемой, решаемой данным изобретением, является поиск соединения, обладающего ингибирующим Axl действием, которое будет полезно для лечения рака, такого как ОГЛ, и для получения соединения в виде лекарственного средства, побочные эффекты которого снижены.

Решение проблемы

Для решения указанной выше проблемы авторы данного изобретения провели тщательный поиск соединения, сильно ингибирующего Axl. В результате, неожиданно, авторы данного изобретения обнаружили, что бициклическая структура, в которой насыщенное углеродное кольцо конденсировано с пиридоновым кольцом, представленное следующей структурной формулой:

улучшает ингибирующее действие Axl, и завершили данное изобретение.

То есть данное изобретение относится к:

[1] соединению, представленному общей формулой (I)

[где R1 является (1) C1-8 алкильной группой, необязательно замещенной от одного до пяти R11, (2) C3-7 углеродным кольцом, необязательно замещенным от одного до пяти R12 или (3) 4-7-членным гетероциклом, необязательно замещенным от одного до пяти R13, где если C1-8 алкильной группой, представленной R1, является разветвленная алкильная группа, C1-3 алкильная группа, разветвленная от того же атома углерода, вместе с атомов углерода, присоединенным к ней, необязательно образует насыщенное C3-7 углеродное кольцо,

R2 является (1) C1-4 алкильной группой, (2) атомом галогена, (3) C1-4 галоалкильной группой, (4) оксогруппой, (5) -OR21 группой или (6) =NR22 группой,

R3 является (1) C1-4 алкильной группой, (2) атомом галогена или (3) C1-4 галоалкильной группой,

R4 является (1) C1-4 алкоксигруппой, (2) C1-4 галоалкильной группой, (3) -OR41 группой, (4) C1-4 алкильной группой, (5) C2-4 алкенилоксигруппой или (6) C2-4 алкинилоксигруппой,

R5 является (1) атомом водорода, (2) C1-4 алкильной группой, (3) атомом галогена, (4) C1-4 галоалкильной группой или (5) -OR21 группой,

R11 является (1) -OR101 группой, (2) SO2R102 группой, (3) NR103R104 группой или (4) C3-7 углеродной группой, необязательно замещенной от одного до трех атомами галогена,

R12 является (1) C1-8 алкильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой или (2) атомом галогена,

R13 является (1) C1-8 алкильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой или (2) атомом галогена,

R21 является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,

R22 является (1) гидроксильной группой или (2) C1-4 алкоксигруппой,

R41 является

(1) атомом водорода;

(2) C1-8 алкильной группой, замещенной от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (a) 5-7-членную циклическую группу, необязательно замещенную от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (i) C1-4 алкильную группу, (ii) C1-4 галоалкильную группу и (iii) атом галогена, (b) NR401R402, (c) гидроксильную группу и (d) SO2R403 группу;

(3) C2-8 алкенильной группой, замещенной от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (a) 5-7-членную циклическую группу, необязательно замещенную от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (i) C1-4 алкильную группу, (ii) C1-4 галоалкильную группу и (iii) атом галогена, (b) NR401R402, (c) гидроксильную группу и (d) SO2R403 группу; или

(4) C2-8 алкинильной группой, замещенной от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (a) 5-7-членную циклическую группу, необязательно замещенную от одного до двух заместителями, выбранными из группы, включающей (i) C1-4 алкильную группу, (ii) C1-4 галоалкильную группу и (iii) атом галогена, (b) NR401R402, (c) гидроксильную группу и (d) SO2R403 группу,

R101 является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,

R102 является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,

R103 и R104 - каждый независимо является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,

R401 и R402 - каждый независимо является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,

R403 является (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой,

A является (1) CH или (2) атомом азота,

L является (1) -O-, (2) -NH-, (3) -C(O)-, (4) -CR6R7-, (5) -S-, (6) -S(O)- или (7) -S(O)2-,

R6 и R7 каждый независимо является (1) атомом водорода, (2) атомом галогена, (3) C1-4 алкильной группой, (4) гидроксильной группой или (5) NH2,

кольцо ring1 является 5-7-членной циклической группой,

является одинарной связью или двойной связью,

m является целым числом от 0 до 5,

n является целым числом от 0 до 5,

p является целым числом от 0 до 2,

q является целым числом от 0 до 4,

если m равно двум или больше, радикалы R2 могут быть одинаковыми или разными, и если два R2 являются C1-3 алкильной группой и находятся на одном и том же атоме углерода, R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C3-7 углеродное кольцо,

если n равно двум или более, радикалы R3 могут быть одинаковыми или разными, и

если q равно двум или больше, радикалы R4 могут быть одинаковыми или разными], его соль, его сольват, его N-оксид или его пролекарство,

[2] соединение по указанному выше [1], где m равно одному или больше и один из двух R2 обязательно является оксогруппой,

[3] соединение по указанному выше [1] или [2], где ring1 является бензолом или пиридином,

[4] соединение по любому из указанных выше [1]-[3], где L является (1) -O-, (2) -NH- или (3) -C(O)-,

[5] соединение по указанному выше [1], которое представлено общей формулой (I-1)

[где R2-1 является (1) C1-4 алкильной группой, (2) атомом галогена, (3) C1-4 галоалкильной группой, (4) -OR21 группой или (5) =NR22 группой,

m-1 является целым числом от 0 до 4,

L1 является (1) -O-, (2) -NH- или (3) -C(O)-,

кольцо ring1-1 является бензолом или пиридином,

если m-1 равно двум или более, радикалы R2-1 могут быть одинаковыми или разными, и если два R2-1 являются C1-3 алкильной группой и находятся на одном и том же атоме углерода, R2-1, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное C3-7 углеродное кольцо,

и другие символы имеют те же значения, которые определены в указанном выше [1]],

[6] соединение по любому из указанных выше [1]-[5], которым является:

(1) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,

(2) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-7,7- диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(3) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(4) N-[5-({7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2- пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(5) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,

(6) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]фенил}-2,5-диоксо- 1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,

(7) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(8) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (3-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(9) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (2-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(10) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил} -2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,

(11) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил} -1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(12) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- [(2S)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,

(13) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-1- (3-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(14) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил} -6,6-диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(15) N-[5-({6-метокси-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,

(16) N-(5-{[7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-метокси-4- хинолинил]окси}-2-пиридинил)-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид или

(17) N-[5-({6-метокси-7-[3-(1-пирролидинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,

[7] фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (I), определенное в указанном выше [1], его соль, его сольват, его N-оксид или его пролекарство,

[8] фармацевтическая композиция по указанному выше [7], которая является ингибитором Axl,

[9] фармацевтическая композиция по указанному выше [7], которая является агентом для профилактики и/или лечения связанного с Axl заболеванием,

[10] фармацевтическая композиция по указанному выше [9], где связанные с Axl заболевания включают рак, заболевания почек, заболевания иммунной системы или заболевания системы кровообращения,

[11] фармацевтическая композиция по указанному выше [10], где раком является острая гранулоцитарная лейкемия, хронический миелобластный лейкоз, острый лимфолейкоз, меланома, рак груди, рак поджелудочной железы, глиома, аденокарцинома пищевода, рак толстого кишечника, рак почки, рак щитовидной железы, не мелкоклеточный рак легких, рак простаты, рак желудка, рак печени, увеальная злокачественная меланома, рак яичников, рак эндометрия, лимфома, рак головы и шеи и саркома,

[12] фармацевтическая композиция по указанному выше [7], которая является подавляющим метастазы агентом для раковых клеток,

[13] способ профилактики и/или лечения связанных с Axl заболеваний, где способ включает введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), определенного в указанном выше [1], его соли, его сольвата, его N-оксида или его пролекарства, млекопитающему,

[14] соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его сольват, его N-оксид или его пролекарство, для профилактики и/или лечения связанных с Axl заболеваний, и

[15] применение соединения, представленного общей формулой (I), его соли, его сольвата, его N-оксида или его пролекарства, определенного в указанном выше [1], для производства агента для профилактики и/или лечения связанных с Axl заболеваний.

Преимущественные Эффекты данного изобретения

Соединение в соответствии с данным изобретением имеет сильное ингибирующее Axl действие, имеет Axl-селективное ингибирующее действие к специфической киназе и имеет сниженное CYP ингибирующее действие и, поэтому, полезно в качестве терапевтического лекарственного средства для острой гранулоцитарной лейкемии или подобных, имеет меньший побочный эффект и практически не вовлечено во взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Описание вариантов осуществления изобретения

Данное изобретение более подробно описывается ниже.

В данном изобретении атом галогена означает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

В данном изобретении C1-8 алкильная группа включает прямую или разветвленную C1-8 алкильную группу. Ее примеры включают метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и их изомер.

В данном изобретении C1-4 алкильная группа включает прямую или разветвленную C1-4 алкильную группу. Ее примеры включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

В данном изобретении C1-3 алкильная группа включает прямую или разветвленную C1-3 алкильную группу. Примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу и изопропил.

В данном изобретении C1-4 галоалкильная группа включает, например, фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу, йодметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, пентафторэтильную группу, 1-фторпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу и 4-бромбутильную группу.

В данном изобретении C2-8 алкенильная группа означает, например, винил группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу, гексенильную группу, гептенильную группу и октенильную группу, и их изомер и тому подобное.

В данном изобретении C2-8 алкинильная группа включает, например, этинильную группу, пропинильную группу, бутинильную группу, пентинильную группу, гексинильную группу, гептинильную группу, октинильную группу и их изомер.

В данном изобретении примеры C1-4 алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу или трет-бутоксигруппу.

В данном изобретении C2-4 алкенилоксигруппа означает, например, винилокси, пропенилокси, бутенилокси и их изомер.

В данном изобретении C2-4 алкинилоксигруппа означает, например, этинилокси, пропинилокси, бутинилокси и их изомер.

В данном изобретении C3-7 углеродное кольцо включает C3-7 моноциклическое углеродное кольцо и углеродное кольцо, которое может быть частично или полностью насыщено, и их примеры включают циклопропановое, циклобутановое, циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклобутеновое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклобутадиеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое или бензольное кольцо.

В данном изобретении C5-7 углеродное кольцо означает C5-7 моноциклическое углеродное кольцо и углеродное кольцо, которое может быть частично или полностью насыщено, и его примеры включают циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, циклопентеновое, циклогексеновое, циклогептеновое, циклопентадиеновое, циклогексадиеновое, циклогептадиеновое или бензольное кольцо.

В данном изобретении примеры насыщенного C3-7 углеродного кольца включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан.

В данном изобретении 4-7-членный гетероцикл означает 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который включает от одного до пяти гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и который частично или полностью насыщен. Его примеры включают азетидиновое, пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, триазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, оксетановое, дигидрофурановое, тетрагидрофурановое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидрооксепиновое, тетрагидрооксепиновое, пергидрооксепиновое, тиэтановое, дигидротиофеновое, тетрагидротиофеновое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидротиепиновое, тетрагидротиепиновое, пергидротиепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидиновое), дигидроизоксазольное, тетрагидроизоксазольное (изоксазолидиновое), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидиновое), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидиновое), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое, дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидиновое), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксидиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидиновое), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, диоксолановое, диоксановое, дитиолановое, дитиановое, пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, азепиновое, диазепиновое, фурановое, пирановое, оксепиновое, тиофеновое, тиопирановое, тиепиновое, оксазольное, изоксазольное, тиазольное, изотиазольное, фуразановое, оксадиазольное, оксазиновое, оксадиазиновое, оксазепиновое, оксадиазепиновое, тиадиазольное, тиазиновое, тиадиазиновое или тиадиазепиновое кольцо.

В данном изобретении 5-7-членная циклическая группа означает C5-7 углеродное кольцо и 5-7-членный гетероцикл. Здесь C5-7 углеродное кольцо имеет такое же значение, как определено выше, 5-7-членный гетероцикл включает 5-7-членный ненасыщенный гетероцикл и 5-7-членный насыщенный гетероцикл. Примеры 5-7-членного гетероцикла включают пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, триазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, дигидрофурановое, тетрагидрофурановое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидрооксепиновое, тетрагидрооксепиновое, пергидрооксепиновое, дигидротиофеновое, тетрагидротиофеновое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидротиепиновое, тетрагидротиепиновое, пергидротиепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидиновое), дигидроизоксазольное, тетрагидроизоксазольное (изоксазолидиновое), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидиновое), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидиновое), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое, дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидиновое), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксидиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидиновое), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, диоксолановое, диоксановое, дитиолановое, дитиановое, пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное кольцо, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, азепиновое, диазепиновое, фурановое, пирановое, оксепиновое, тиофеновое, тиопирановое, тиепиновое, оксазольное, изоксазольное кольцо, тиазольное, изотиазольное, фуразановое, оксадиазольное кольцо, оксазиновое, оксадиазиновое, оксазепиновое, оксадиазепиновое, тиадиазольное, тиазиновое, тиадиазиновое, тиазепиновое или тиадиазепиновое кольцо.

В данном изобретении 6-членная циклическая группа означает C6 углеродное кольцо и 6-членный гетероцикл. Его примеры включают циклогексановое, циклогексеновое, циклогексадиеновое, бензольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, пирановое, тиопирановое, оксазиновое, оксадиазиновое, тиазиновое, тиадиазиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, диоксановое и дитиановое кольцо.

В данном изобретении “если C1-8 алкильная группа, представленная R1, является разветвленной алкильной группой, C1-3 алкильная группа, разветвленная от того же атома углерода необязательно образует насыщенное C3-7 углеродное кольцо вместе” означает, что

в частичной структуре следующей общей формулы (I):

(где все символы имеют те же значения, которые определены выше), например, если R1 является разветвленной алкильной цепью, такой как представлена в указанной выше общей формуле, алкильная цепь, разветвленная от того же атома углерода, вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, образует насыщенное углеродное кольцо, как показано в следующей общей формуле:

(где все символы имеют те же значения, которые определены выше).

В данном изобретении “если два из R2 представлены C1-3 алкильной группой и находятся на одном и том же атоме углерода, R2, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, может образовывать C3-7 углеродное кольцо” означает, что

в частичной структуре следующей общей формулы (I):

(где все символы имеют те же значения, которые определены выше), например, если R2 является алкильной группой, представленной в указанной выше общей формуле, и находится на том же атоме углерода, R2, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует насыщенное углеродное кольцо, как показано в следующей общей формуле:

(где все символы имеют те же значения, которые определены выше).

В данном изобретении “если два R2-1 являются C1-3 алкильной группой и находятся на одном атоме углерода, R2-1, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное C3-7 углеродное кольцо” имеет такое же определение, которое дано для R2 в фразе: “если два из R2 представлены C1-3 алкильной группой и находятся на одном и том же атоме углерода, R2, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, может образовывать C3-7 углеродное кольцо”.

В данном изобретении предпочтительно, что m было равно одному или более и один из R2 обязательно являлся оксогруппой.

В данном изобретении предпочтительно, чтобы A являлся CH.

В данном изобретении предпочтительно, чтобы R4 являлся C1-4 алкоксигруппой или -OR41 группой.

В данном изобретении предпочтительно, чтобы L являлся -O-, -NH- или -C(O)-.

В данном изобретении ring1 предпочтительно является 6-членной циклической группой и более предпочтительно, бензолом или пиридином.

В данном изобретении предпочтительно, чтобы соединение, представленное общей формулой (I), являлось соединением, представленным общей формулой (I-1):

(где все символы имеют те же значения, которые определены выше).

В данном изобретении предпочтительно, чтобы две связывающие дуги в ring1 и ring1-1 были связаны в положении пара.

В данном изобретении в общей формуле (I-1), A предпочтительно является CH и R4 предпочтительно является C1-4 алкоксигруппой или -OR41 группой.

В данном изобретении предпочтительные соединения предпочтительно включают соединения, описанные в примерах, представленные ниже соединения (1)-(17) являются более предпочтительными:

(1) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,

(2) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-7,7- диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(3) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (2,2-диметилпропил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(4) N-[5-({7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хинолинил}окси)-2- пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(5) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-2,5- диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,

(6) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]фенил}-2,5-диоксо- 1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,

(7) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(8) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (3-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(9) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- (2-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(10) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}- 2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,

(11) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]-2-пиридинил}- 1-(4-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(12) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}-1- [(2S)-1-гидрокси-3-метил-2-бутанил]-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,

(13) N-{4-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-3-фторфенил}-1- (3-фторфенил)-2,5-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(14) N-{5-[(6,7-диметокси-4-хинолинил)окси]-2-пиридинил}- 6,6-диметил-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8-гексагидро-3- хинолинкарбоксамид,

(15) N-[5-({6-метокси-7-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,

(16) N-(5-{[7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-метокси-4- хинолинил]окси}-2-пиридинил)-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид,

(17) N-[5-({6-метокси-7-[3-(1-пирролидинил)пропокси]-4- хинолинил}окси)-2-пиридинил]-2,5-диоксо-1-фенил-1,2,5,6,7,8- гексагидро-3-хинолинкарбоксамид.

Изомер

В данное изобретение, если не указано иначе, включены все изомеры. Например, алкильная группа включает группы с прямой цепью и разветвленной цепью. Кроме того, все геометрические изомеры двойных связей, колец и конденсированных колец (E-, Z-, цис-, транс-изомеры), оптические изомеры из-за присутствия асимметричного атома углерода (R-, S-изомер, α-, β-конфигурации, энантиомеры, диастереомеры), оптически активные изомеры, имеющие свойство оптического вращения (D, L, d, 1-изомеры), полярные изомеры согласно хроматографическому разделению (более полярный изомер, менее полярный изомер), равновесное соединение, ротамеры, их смеси в любом соотношении и рацемические смеси включены в данное изобретение. Кроме того, данное изобретение также включает все изомеры таутомеров.

Кроме того, оптический изомер в соответствии с данным изобретением не только ограничен оптическим изомером, имеющим чистоту 100%, но также может включать другие оптические изомеры, имеющие чистоту менее 50%.

В данном изобретении если не указано иначе, как очевидно специалисту в данной области техники, символ:

является связью в направлении обратной стороны плоскости листа бумаги (то есть α-конфигурация),

является связью в направлении лицевой стороны плоскости листа бумаги (то есть β-конфигурация), и

является α-конфигурацией, β-конфигурацией или их произвольной смесью.

Соединение, представленное общей формулой (I), превращают в соответствующую соль хорошо известным способом. Солью предпочтительно является водорастворимая соль. Примеры подходящей соли включают соли щелочного металла (калия, натрия и подобных), соли щелочноземельного металла (кальция, магния и подобных), соли аммония или соли фармацевтически приемлемого органического амина (тетраметилвммония, триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенэтиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)аминометана, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и подобных), кислотно-аддитивные соли (соли неорганической кислоты (гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, нитрат и подобные), соли органической кислоты (ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и подобные).

Соединение, представленное общей формулой (I), и его соль также могут быть превращены в сольват. Предпочтительно, чтобы сольват был низкотоксичным и водорастворимым. Примеры подходящего сольвата включают сольваты с водой или спиртовым растворителем (например, этанолом).

N-оксид соединения, представленного общей формулой (I), означает соединение, представленное общей формулой (I), в котором атом азота окислен. Кроме того, N-оксид соединения, представленного общей формулой (I), может быть солью щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония, органического амина и кислотно-аддитивной солью, представленными выше.

Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I) означает соединение, которое превращается в соединение, представленное общей формулой (I) в результате реакции с ферментом, желудочным соком и подобными в живом организме. Пролекарства соединения, представленного общей формулой (I), включают: соединения, в которых гидроксильная группа ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или боратирована, если соединения, представленные общей формулой (I), имеют гидроксильную группу (например, соединения, представленные общей формулой (I), в которых гидроксильная группа ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована); и соединения, в которых карбоксильная группа эстерифицирована или амидирована (например, соединения, представленные общей формулой (I), в которых карбоксильная группа превращена в этиловый эфир, изопропиловый эфир, фениловый эфир, карбоксиметиловый эфир, диметиламинометиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, фталидиловый эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, циклогексилоксикарбонилэтиловый эфир, метиламид и подобные). Эти соединения могут быть получены хорошо известными