Способ получения замещенных 1пиперазинил-4н- -триазоло/3,4- с/ тиено/2,3-е/-1,4-диазепинов или их солей
Патент 725564
Авторы
Классы МПК
Способ получения замещенных 1пиперазинил-4н- -триазоло/3,4- с/ тиено/2,3-е/-1,4-диазепинов или их солей
Иллюстрации
Реферат
Фз 1 с .3 м .э и А м рвтонтно-техннчесиай
О кб тен Мь
Союз Советскнк
Социалистических
Республик
<н725564
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (6I ) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 1907.78(2l) 2638749/23-04 (23) Приоритет — (32) 21.07.77 (51) М. КЛ.
С 07 D 495/14//.
A 61 К 31/55
Государственннй коми от
СССР но делам изобретений и открнтий ()) ) Р 27 32 921. 1 (33) Р 27 32, 943.7
ФРГ
Ф (5З) УЛК 547,892. .07 (088. 8) Опубликовано 3(103.80. Бюллетень М 12
Лата опубликования описания 300380 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Карл-Гейнц Вебер, Адольф Лангбейн, Клаус Шнейдер, Эрих Лер, Карин Беке и Франц-Иозеф Кун (ФРГ) Иностранная фирма К.Х. Берингер Зон (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-ПИПЕРАЗИНИЛ-4Н-S-ТРИАЗОЛО(3,4-c)ТИЕНО(2,3-е)1,4-ДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Изобретение относится к области фармацевтической химии, в частности касается способа получения новых за мешенных 1-пиперазинил-4Н-S-триазоло (3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диазепинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретения — получение новых, полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на 1® живой организм, достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции аминирования (1).
Предложен способ получения замещенных 1-пиперазинил-4Н-S-триазоло (3,4-с) тиено(2,3-е) 1,4-диазепинов общей формулы I
* где R — водород, неразв етвленный или разв етвленный низший алкильный, галоид (низший) ал- "О кильный, окси(низший) алкильный или ди (низший) алкиламино (низший) алкильный радикал, незамещенный или замещенный метилом, метокси-, нитро- или галогеном фенильный радика т, пиридильный, пиримидинильный радикал или ост,аток И-CO-;
R — водород, фтор, хлор или бром г
R — хлор или бром или низший алкильный радикал;
R — водород, алкил с 1-17 атомами углерода, алкокси с
1-2 атомами углерода, фенил, толил, метоксифенил, галоидфенил, нитрофенил или пиридилрадикал.
В неразветвленном или разветвленном алкильном радикале с 1-17 атомов углерода (R ) предпочтительными являются радикалы с 1-6 атомов углерода.
Галоген означает атомы фтора, хлора, брома и иода. Под диалкиламиноалкильным радикалом следует понимать диметиламинометил-, диметиламиноэтил-, диэтиламинометил- или диэтиламиноэтильный радикалы.
725564
Заместитель у фенильного кольца может находитьс я в орто-, мета- или параположении, Пиридильный радикал может быть связан с пипераэиназотом в 2-, 3или 4-положении, Новые соединения получают путем взаимодействия триазолотиенодиазепинов общей формулы II
2 3 где R u R имеют вышеуказанные энаЧения и Наб — атом галогена, с пиперазином общей формулы III 20
Д...„ где R имеет вышеуказанные значения.
-Взаимодействие соединений общей формулы II с пипераэином формулы III проводят беэ растворителя или в более высококипящих растворителях таких как бенэол, толуол, диоксан, тетpàãèäðîôóðàí, хлорпроизводные углево- g0 дородов, например четыреххлористый углерод.или метиленхлорид, предпочтительно при температуре кипения соответствующего растворителя. Время реакции зависит от используемого исходйого материала и может составлять от йесколькйх минут до нескольких часов. ,....Те целевые продукты общей форму лы I, в которых R" означает водород, алкил, окоиалкил, галоидалкил или диалкиламиноалкил, образуют стабильные водорастворимые соли. 1(ля солеобразования пригодны все кислоты, образую.щие физиологически переносимые кис лотноаддитивные соли, такие как галогенводородные кислоты,:серйая, фос- 45 форная,:азотная, циклогексилсульфаминовая, лимонная, винная, аскорбиновая, малеиновая, муравьиная, салициловая кислоты, метан- или толуолсульфокислота, 50
Таким с пос об ом могут быть получены целевые продукты,. в случае необходимости в виде физиологически переносимой кислотноаддитивной соли:
8-бром-б- (о-хлорфенил) — 1- (N- (и- хлорфенил) -nHnepaszHzxr J -4Н-S-триаэоло (3,4-с) тиено(2, 3-е) 1, 4-диазепин;
8-бром-б- (о-хлорфенил) -1- (N-фенилпиперазинил)-4Н-S. -триаэолоf3,4-с) тиено(2,3-e)1,4-диазепин
8-бром-6-(о-хлорфенил) — 1- fN-(о-толил)-пиперазинил1 — 4Н-S-триазоло (3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диаэепин;
8-бром-6-(о-хлорфенил)-1-(N-(охлорфенил)- пипераэинил)-4Н-S-триаэоло(3,4-c)тиено(2,3-е)1,4-диазепин; б5
8-бром-б-(о-хлорфенил) -1- (N-(2-метоксифенил) -пипераэинил)-4Н-S-триазоло(3,4-c)тиено(2,3-е)1 4-диазепин;
8-бром-6-(o-хлорфенил) -1-(N-(п-фторфенил)-пипераэинил)-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е) 1,4-диазепин;
8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-(N-(2-гидроксиэтил) -пиперазинил)-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диазепин ;
8-бром-б-(о-хлорфенил) -1 †-(о-нитрофенил) -пиперазинил) -4Н-S- -триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диаэепин;
8-бром-б-(о-бромфенил)-1-(N-фенилпиперазинил) -4Н-S-.триаэоло(3,4-с) тиено(2,3 е)1,.4-диазепин;
8-бром-б-(o-бромфенил) -1-(N-(2-пиридил) -пиперазинил) -4Н-S-триазоло (3,4-c)тиено(2,3-е) 1,4-диаэепин;
8-хлор-б-(o-хлорфенил) -1-(N-(3-пиридил) -пипераэинил) -4Н-S-триазоло (3,4-с)тиено(2,3-е) 1,4-диазепин;
8-бром-б-(о-хлорфенил) -1-(N-(4.-пиридил).-пиперазинил)-4Н-S-триазоло (3,4-с)тиено(2,3-е) 1,4-диазепин;
8-бром-б-(о-фторфенил)-пиперазинил-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-e)
1,4-диазепин;
8-метил-б- (о-хлорфенил) -1- (N-метилпиперазинил) -4Н-S-триазоло (3,4-с) тиено(2,3-е)1,4-диаэепин;
8-бром-б-(о-хлорфенил) -1-(N-этилпиперазинил)-4Н-S-триазоло(3,4-с) тиено f2,3-e)1,4-диазепин;
8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-(N-изопропилпиперазинил) -4Н-S-триазоло (3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диазепин;
8-бром-б-(о-бромфенил)-1-пиперазинил-4H-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е)
1,4-диазепин;
8-бром-б-(о.-хлорфенил) — 1-(N-(р-гидроксиизопропил) -пиперазинил)-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-еJ1,4-диазепин; . 8-бром-б-(o-хлорфенил)-.1-(N- 93-хлбрэтил)-пиперазинил)-4H-S-триазоло (3,4-с) тиено(2,3-е)1,4-диаэепин;
8-хлор(-б-(о-хлорфенил)-1-пипераэинил-4Н-S-триазоло (3,4-с) тиено (.2,3-е)
1,4-диазепин;
8-бром-б-(о.-хлорфенил)-1-(N-((-диметиламиноэтил)-пипераэинил)-4Н†.S-триазоло(3,4-с) тиено(2,3-е)1;4-диазепин;
8-бром-б-(о-хлорфенил) -1-(N-(диметиламинометил) -пиперазинил) -4Н-S-триазолоf3,4-сJтиено(2,3-е)1,4-диазепин;
8-бром-б-(о-хлорфенил) — 1 -N-формилпипераэино-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено (2,3-е)1,4.-диазепин; .1-(N-ацетилпипераэино) -8-бром-бвЂ(о-хлорфенил)-4Н-S-триазоло(3,4-с) тиено(2,3-е) 1,4-диазепин; .1-(N-ацетилпиперазино) -8-этил-бвЂ(o-хлорфенил) -4Н-S-триазоло(3,4-с) тиено(2,3-е1 1 4-диаэепин;
725564
60
1 (N-ацетилпиперазино)-8-хлор-б-(о-хлорфенил) — 4Н-S-триазоло(3,4-с) тиено(2,3-е)1,4-диазепин;
1-(N-ацетилпипераэино)-8-бром-бвЂ(о-фторфенил)-4Н-S-триаэоло(3,4-с) тиено (2,3-е) 1, 4-диазепин;
1-(N-ацетилпиперазино)-8-бром-бвЂ(о-бромфенил)-4Н-S-триаэоло(3,4-c) тиено(2,3-е)1,4-диаэепин;
8-бром-б-(о-хлорфенил) -1-(N-(Я-гидроксипропил)-пипераэинил)-4Н"S-триазоло(3,4-с) тиено(2,3-е)1,4-диазепин;
8,-бром-б-(о-хлорфенил) -1-(N-стеарилпипераэино)-4Н-S-триазоло(3,4-с) тиено(2,3-е)1,4-диаэепин;
8-бром- 1-(N-капроилпипераэино) -б-! — (о-хлорфенил) -4Н-S-триазоло (3,4-с) тиено (2,3-е) 1, 4-диазепин;
8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-(N-бензоилпиперазино)-4Н-S-триазбло(3,4-с) тиеноf2,3-е)1,4-диаэепин;
8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-(N-(.п, -фторбенэоил)-пиперазино)-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диазепину
8-бром-б-(о-хлорфенил) -1- fN-(о-метилбензоил) -пиперазино) -4Н-Я-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диаэецин;
8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-(N-(о-хлорбензоил) -пиперазино) -4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диаэепин;
8-бром-6 †(о-хлорфенил) -1-(N-(п-нитробензоил) -пипераэино)-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диазепин;
8-бром-б-(о-хлорфенил) †.1-(N-никотиноил-пиперазино)-4Н-S-триазоло (3,4-с)тйено(2,3-е)1,4-диазепин;
8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-(N-пиколи ноилпиперазино)-4H-S-триазоло(3,4-с) тиено(2,3-е)1,4-диазепин;
1-(N-этоксикарбонилпиперазино) -8-бром-6 †(о-хлорфенил)-4Н-S.-триазоло (3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диазепин.
Исходные соединения общей формулы 11 известны иэ литературы.
Целевые продукты общей формулы имеют ценные терапевтические свойства и могут быть применены в качестве подавляющего страх средства, транквилизатора, седативного средства и нейроплегического средства. Главное действие при отдельных соединениях различно, т.е. у одного соединения преобладает нейроплегическое, у другого снотворное действие и так далее °
Так, например, соединения, в которых И означает низший алкильный радикал, преобладают подавляющее чувст во страха действиЕ. Они могут образовывать соли и в качестве соли являются водорастворимыми.
Те соединения с оксиалкилом, которые в виде соли являются также водорастворимыми, имеют благоприятное действие на состояния сна и бодрствование кошек, причем SWS (sIow Wave
sleep) удлиняется, состояние активного и ослабленного бодрствования сокращается и фазы REM (rapid еуе
movement) незначительно удлиняются или остаются неизменными.
Производные, в которых R озна4 чает ацил и гетероацил, наряду с выраженным транквилизирующим и подавляющим чувство страха компонентами имеют также хорснаее действие на реакцию избежания наказания (active
avoidance) крыс, а именно максимумы этих двух действий наблюдаются по разным временам, сначала нейроплегйческая и затем подавляющее чувство страха действия.
Также биохимическими методами можно доказать нейроплегические свойства ацилпиперазинилсоединений.
Новые соединения в частности пригодны для устранения психомоторных состояний возбуждения и страха, вы-. ступающих, например, у больных шизофренией, и кроме того,. для лечения
20 спастических состояний и расстройства сна.
Соединения, в которых R означает водород, алкил, оксиалкил, галоидалкил или диалкиламиноалкил, наряду с с тем могут быть переведены в стабильные водорасхворимые кислотноадди тивные соли, вследствие чего становится,возможным парентеральная дача и таким образом применение этих сое30 динений в качестве наркотического средства короткого или ультракороткого действия.
Особенно эффективными оказались такие целевые продукты общей формулы 1, в которых R< означает водород, алкильную или гидроксиалкильную группу, фенильный или пиридильный радикал или радикал R+-CO-, R -хлор, R -бром и R -,водород или метил.
Разовая доза предлагаемого.вещества составляет 0,05-50, предпочтительно 0,1-25 мл (орально), и 5-150 мг— дневная доэ а.
Пример 1. 8-Бром-б-(о-хлорфенил)-1-(N-(2-оксиэтил)-пиперазинип)-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диазепин.
0,07 моль (31 г) 1,8-дибром-б-(о-хлорфенил)-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено (2,3 е)1,4-диазепина, 17 г(0,14 моль)
N-(2-оксиэтил) -пиперазина и 800 мл ксилола в течение 24 ч нагревают с обратным холодильником. Отсасывают реакционную смесь еще теплой над углем кизельгура и упаривают фильтрат в вакууме. Остаток поглощают в метиленхлориде,и раствор промывают водой.
После суШки и. упаривания получают
28 5 r (81% от теории) соединения;
/ о т,пл. 125-126 С (из уксусного эфира), Основание суспендируют с помощью небольшого количества спирта и затем добавляют незначительный избыток насыщенного HCC спирта. После добавления простого эфира кристаллизуется хорошо водорастворимый гидрохлорид
725564
247-249
216-218
205-215
248-249
-СО-СН9
Br -СО-О-С Н
2 5
Br -СОН се се
241-242
СЕ Br
134-135
21 8-222
10 СЕ Br
11 СЕ
240-241
262-263
12 С6
264
Br се
Уса соединения; т.пл. 211-220 "С (разложение).
Аналогичным способом из растворенного в горячем спирте основания добавлением 1 моль малеиновой кислоты, винной кислоты соответственно метансульфокислоты получают соответствующие соли с количественным выходом, Малеат: точка плавления 201-202 С. о
Тартрат: точка плавления 228-229 С
Метансульфонат! точка плавления
241-242 С. ! Пример 2. 8-Бром-6-(о-хлорфенил) -1-пиперазинил-4Н-S-триаэоло (3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диазепин.
0,01 моль (.4,5 r) 1,8-дибром-6†(о-хлорфенил) -4Н-S-триаэоло (3,4-с) тиено(2,3-е)1,4-диаэепина растирают с 0,02 моль (1,8 г) пипераэина и в течение 15 мин нагревают до 160 С.
Охлажденный расплав смешивают с метиленхлоридом и водой. После отделения водной фазы метиленхлоридный ,слой экстрагируют с помощью 100 мл
2 н. соляной кислоты. Экстракты подщелачивают аммиаком и реакционный продукт повторно поглощают в метиленхлориде. После сушки и упаривания получают из уксусного эфира 3, 8 r (82% от теории) желаемого соединения;, т.пл. 246-248 С.
Добавлением спиртовой соляной кислоты получают гидрохлорид; т. пл. 240 С (разложение).
Пример 3. 8-Бром-б-.(о-хлорфенил) -1-fN-(2-пиридил) -пиперазинил)—
-4Н-S-триазоло(3,4-c)тиено(2,3-е)1,4диазепин °
0,04 моль (19 r) 1,8-дибром-6-(о- хлорфенил) -4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено (2,3-е) 1,4-диазепина с 0,08 моль (13,4 г) N-(пиридил-(2))-пипераэина и 150 мл ксилола в течение 24 ч на15 гревают с обратным холодильником. Выделившийся гидробромид N-(пиридилвЂ(2))-пиперазина отсасывают. В фильтрате находится вышеуказанное соединение, которое упариванием и перекрисЩ() таллиэацией выделяют и очищают. Вы ход 13,2 г (61% от теории);т.пл. 215216 С-.
Согласно указанным методам получены соединения общей формулы I, приве 5 денные в таблице.
725564
2 З
14 Br Br
16 7-169
240-242
180-182
224-228 нс н
2 5 3
r снэ
Br -СН -СН -И сн
Br СЕ-СН -СН -. г се н
Br
17 СЕ
216-217
160-162(разл.)
222-224
18 се
19 СЕ
20 СЕ
-СН -СН-ОН
< е сн, -Сн -CH -CH -OH
z. 2
196-197
Br се нг СОBr . F СОBr y р СО
294
22 СЕ
23 се
311-312
247-248 се
\
СН -СО
Э сн -соЭ сн -(сн ) -сосн -(сн ),-соэ, — (сн ) -соЭ 245
220-224
25 сС с н
26 СЕ се .
222-2?5
126-128
27 СЕ: Br
СЕ СЕ
Ce Ce
173-175
126-128
Способ получения эамещенных 1-пиперазинил-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено (2,3-е)1,4-диазепинов общей формулы
1, где R в одо род, не ра з в етвл енный или разветвленный низший алкильный Галоид (низший) алкиль 55 ный, окси (низший) алкильный или ди (низший) алкиламино (низший) алкильный радикал, неэамещенный или замещенный метилом, метокси-, нитроили галогеном фенильный радикал, пиридильный, пиримидильный радикал или оста- ток R+-CO-; водород, фтор, хлор или бром;
: нМ н-н
1 /
Формула изобретения
Продолжение таблицы э — хлор, бром или низший ал4 кильный радикал, и
R — водород, алкил с 1-17 атома.ми углерода, алкокси с 1-2 атомами углерода, фенил, толил, метоксифенил, галоидфенил, нитрофенил или пиридилрадикал, или .их солей, отличающийся тем, что соединения.общей формулы
2 3 где R u R имеют вышеуказанные значения, и НаЕ означает атом галогена, подвергают взаимодействию с пипераэинами общей формулы
725564
Составитель Г. Коннова
Редактор Л. Герасимова Техред В. Серякова Корректор М, Шароши
Тираж 495, Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий.113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5
Заказ 2872/43
Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R имает,вйшеуказанные значения, М с ЙМлеф юТцйм "Ййт®лением целевого продукта в свободном виде или в виде соли
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент Великобритании Р14109б3, кл. С 07 D 495/04, опублик. 1975.