Способ получения производных пиридо [3,2-е]-ас-триазина или их кислотно-аддитивных солей

Способ получения производных пиридо [3,2-е]-ас-триазина или их кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

k 11АТВНТУ

Со3о3 Советскнх

Сециалнстнчвсннх

Республик (22) Заявлено 230580 (21) 2928212/23-04 (5I ) М. Кл .

С 07 0 471/ОЮ A 61 К 31/53 (23) Приоритет - {32) 25.05. 79

Гесударственный кепнтет

СССР не делан юебретеннй н еткрытнй (31) ЕЕ-2664

{33) BHP

Опубликовано 151282. Бюллетень № 46

Дата опубликования описания 15.1232 (53) УДК 547. 873, . 07 (088. 8) Иностранцы

Пал Бенко, Андраш тлешшмер, Дьердь Хайаш, Шандор Батсри, Луиза Петец, Иболиа Кошоцки и Петер Герег

t (BHP) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр" (ВНР) (7г) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДННХ ПИРИДО 3,2-Е)-АСТРИАЗИНЛ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-ЛДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

И вЂ” 31

Э (6! ) Дополнительный к патентуИзобретение относится .к способу получения новых производных пиридо (3,2-е)-ас-триаэина, обладающих.противовоспалительными, болеутоляющими свойствами, способностью усиливать наркоз, антагонистическим.действием по отношению тетрабеназину и которые могут найти .применение в медицине..

Известна реакция ацилирования ами- 0 носоединений кислотами, их эфирами, галоидангидридами и ангидридами кислот (1).

Цель изобретения — получение новых производных пиридо 3,2-е) -ас триазина, обладающих ценными r,-армакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу. получения производных пиридо 13, 2-е )-ас-триазина об- 20 щей формулы г,г;е R — алкилкарбонил с 2-20 атомаг ми углерода, галоалкилкарбонил, где алкил с 1-3.атомами углерода, бензоил, фенилалкилкарбонил, где алкил с 1-3 атомами углерода, фенилалкенилкарбонил, где алкеиил с 2-4 атомами углерода, или пиридилкарбоглнлу

R - водород,или алкилкарбонил с

1-4 атог.1ами углерода, или йл и.R совместно с соседними атомами азота образуют

З-алкилпиразолдион-2,4, где алкил с 1-4 атомами углерода.

R — водород, алкил с 1-20 атомами углерода, фенил, заглещенный 1-3 алкохснлами, где алкил с 1-4 атомами углерода, фенилалкил, где алкил с 1-3 атоглами углерода, фу" рил или гиридил, или их кислотно-адднтивных солей, пиридо1.3,2-е1-ас-триаэин общей формулы г

982542 где R — водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

R3 — имеет указанные значения,,подвергают- взаимодействию с соединением общей формулы . 5

Ф

R4X (I «) где и имеет указанные значения;

Х вЂ” оксигруппа, галоген, алканоилоксигруппа, где алкил 10 с 1-4 атомами углерода, или фенилкарбонилоксигруппа, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Пригодные в фармацевтическом отношении кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы (1) могут быть получены с пригленением обычных для солеобразования неорганических кислот (наприглер, хлористоводородной 20 кислоты, бромистоводородной KHcJIQты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.д.) или органических кислот (например молочной кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фугларовой кислоты, яб лочной кислоты, винной кислоты и т.д.).

Ацилирование обычно осуществляют при температуре 10-250"С. Целесообразно проводить процесс в органичес- ЗО когл растворителе. Для этой цели служит или,избыточное количество ацилирующего средства, или такой инертный органический растворитель, как галоидированный углеводород; N,N-диалкил 35 (алкил) карбоксамид, низший нитрил, ароматический углеводород или простой эфир, например метиленхлорид, хлороформ, диметилформамид, ацетонитрил, бензол, толуол, ксилол, диоксан и т.д.4р

Ацилирование, проводимое галогенидом кислоты, выгодно осуществлять в присутствии акцептора кислоты. Для этой г1ели можно применить карбонат щелочного металла (например карбонат 45 натрия или калия), гидрокарбонат щелочного металла (например кислый углекислый натрий или калий) или же органический амин (например триэтиламин). Ацилирование, проводимое свободной кислотой общей форглулы « I, целесообразно проводить при наличии дегидратирующего средства (например циклогексилкарбодиимида).

Исходное вещество общей формулы (II) можно использовать или в форме свободного основания, или в форме соли (например гидрохлорида).

Реакцию возможно проводить в атмосфере инертного газа (например аргона, азота). В большинстве случа- ОО ев выгодно применять ацилирующее средство в эквимолекулярном количестве.

В случае применения в качестве ацилирующего средства соответствую- 65 щего галогенида малоновой кислоты реакцию выгодно проводить в присутствии акцептора кислоты (например карбоната щелочного металла, гидрокарбоната щелочного металла, органического амина, такого, например, как карбонат натрия, кислого углекислого калия,-диметиламина или триэтиламина), взятого в количестве, не превышающем 75Ъ от эквимолекулярного, так как при этогл условии целевой продукт образуется в течение меньшегб промежутка времени и его легче выделить.

Полученные указанныл образом производные пиразоло 1,2-а)пиридо (°вЂ”

3,2-e)-ас-триазина могут быть также в энольной форме. При осуществлении предлагаемого способа могут возникать 1-оксо-3-ол 1-ол-3-оксо или

У

1,3-диол-производные, а также соответствующие их смеси. Полученные соединения для краткости обозначаются как 1-оксо-3-ол-производные.

Исходные вещества общей формулы (« ) возможно получать известным способогл, Ацилирующие средства формулы (« I) известны или же могут быть получены известными способами.

Пример 1. Получение 3-нгексил-1-пропионил-1,2-дигидропиридоj",2-e) — ас-триазин-гидрохлорида.

12,0 г (0,041 моль) 3-н-гексил1,2-дигидропиридо 3,2-e)-ac-триаэиндигидрохлорида и 70 мл ангидрида пропионовой кислоты нагревают при

120-130 С при перемешивании в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают и оставляют стоять в течение часа. Получают 10,3 г целевого соединения, выход 80%, т.пл. 147148 С.

Вычислено,Ъ: и 18,03.

Найдено,Ъ: N 18,13.

Пример 2. Получение 3-ннонил-1-пропионил-1,2-дигидропиридо

Г

3,2-ej -ас-триазин-гидрохлорида.

Поступают как в приглере 1, но используют в качестве исходного вещества 12,0 г (0,04 моль) 3-н-нонил1,2-дигидропиридо 3,2-еj-ас-триазиндигидрохлорида. Получают 9,1 r целевого соединения. Выход 71%. Т.пл. 127-.

128оC.

Вычислено,Ъ: М 15,88.

Найдено, %: N 15,69.

П р и е р 3. Получение 3-нтридецил-1-пропионил-1,2-дигидропиридо 3,2-e)-àñ-триазин-гидрохлорида.

Поступают, как в примере 1, исполь,зуя в качестве исходного вещества

12,0 r (0,034 моль) З-тридецил-1,2дигидропиридо(3,2-e)-àñ-триазин-дигидрохлорида. Получают 7,2 r целевого соединения. Выход 57Ъ, Т.пл. 130131 С.

Вычислено,Ъ: N 13,70.

Найдено,В: N 13,48.

982542

Пример 4. Получение 3-бензил-1-пропионил-1,2-дигидропиридо (3,2-e) -ac-триазин«гидрохлорида.

Поступают, как в примере i, используя в качестве исходного вещества 12,0 r (0,04 моль) З-бензил-1,25 дигидропиридо(3,2-e)-ас-триазин-дигидрохлорида. Получают 9,3 г целевого соединения. Выход 73%. Т. пл. 193, 194 С.

Вычислено,%: N 17,68.

Найдено,%: М 17,53.

Пример 5. Получение 3-аннзил-1-пропионил-1,2-дигидропиридо

1 3,2-е)-ас-триазин-гидрохлорида.

Поступают, как в примере 1, исполь-15 эуя в качестве исходного вещества

12,0 r (0,039 моль) З-анизил-1,2дигидропиридо(3,2-е)-ac-триазин-дигидрохлорида. Получают 9,6 r целевого соединенйя. Выход 75%. T.ïë. 226- 2О

227 С. Вычислено,%: И 16,83.

Найдено.%| И 16,47.

Пример 6. Получение 3-(3, 4,5-триметоксифенил)-1-пропионил-1,2дигидропиридо(3,2-е)-аc-триазин-гид- д рохлорида.

Поступают, как в примере 1, используя в качестве исходного вещест,ва 3-(3,4,5-триметокснфенил}-1,2дигидропиридо(3,2-е)-ас-триаэин-щ - З;О гидрохлорида. Получают 10,8 г целевого соединения. Т.пл. 231-232 С.

Выход 85%.

Вычислено, %: И 12,22.

Найдено %: N 14,67.

Полученную соль действием щелочи переводят в свободное основание.

T.ïë. 195-196вС.

П р,и м е р 7. Получение 3-фенилэтил-1- пропионил-1,2-дигидропиридо (3,2-e)- ac-триазина.

Из 4 г (0,012 моль) 3-фенилэтил1,2-дигидропиридо 3,2-e)-ac-триаэин гидрохлорида получают аналогично примеру 1 3-фенилэтил-1-пропионил 1,2-дигидропиридо t 3,2-e)-ас-триа- 45 зин-гидрохлорид с выходом 85%.

T.ïë. 21 -213oC. Эту соль действием щелочи переводят в свободное основание. Выход 3,0 в (85%).Т.пл.157-158 С.

Вычислено, %: И 19,0.

Найдено, %: И 19,1.

Пример 8. Получение 3-фенил-1-пропионил-1,2-дигидропиридо (3,2-е -ас-триазий-.гидрохлорида.

Поступают, как в примере 1, используя в качестве исходного вещества 5 r (0,02 моль) З-фенил-1,2-дигидропиридо 3,2-e)-ac-триазин-гидрохлорида. Получают 5,0 r целевого соединения. Выход 82%. Т.пл. 257 С.

Вычислено, %: И 18,5.

Найдено, %: N 18,7.

Н р и м е р 9 . Получение 3-ноктил-1-фенацетил-1,2-дигидропиридо (-- °

3,2-е З-ас-триазин-гидрохлорида.

Из 12,0 г (0,03 моль) 3-н-октил1,2-дигидропиридо(3,2-е)-ас-триазиндигидрохлорида и смешанного ангидрида фенилуксусной и бензойной кислот получают аналогично примеру 1 целевое соединение. Выход 7,7 г (64%). T пл. 142-143 С.

Вычислено, %: И 13,96.

Найдено, %: И 13,92.:

Пример 10. Получение 3"(3, 4,5-триметоксифенил)-1,2-диацетил1,2-дигидропиридо(3,2-е) — ac-триазингидрохлорида, Смесь 12,0 г (0,032 1oJIb) 3-(3, 4,5-триметоксифенил)-1,2 -дигидропиридоf3,2-e)-ас-триазин-гидрохлорид и

40 ил ледяной уксусной кислоты нагревают до кипения, затем охлаждают. Получают 11,5 r целевого соединения.

Выход 85%. Т.пл. 240-241 С.

Вычислено, %: И 13,45.

Найдено,.%: N 13,32.

Из этой соли действием щелочи получают свободное основание.

Т.пл. 219-220 С. T.пл. цитрата 199«

200 С.

Пример 11. Получение 3-нгексил-1-никотиноил-1,2-дигидропири- до(3,2-е -ac-триазин-дигидрохлорида.

12 r (0,04 моль) Ç-н-гексил-1,2дигидропиридо(3,2-e)-ac-триазин-дигидрохпорида с избытком хлорангидрида никотиновой кислоты нагревают до кипения. Выделившийся продукт отфильтровывают. Получают 1,27 г целевого соединения. Т.пл. 197-198 С. о

Выход 80%.

Вычислено, %: И 17-,67.

Найдено, %: И 17,49 °

П р и и е р 12. Получение 3-фенилэтил-1-фенилпропионил-1,2-дигидропиридо(3,2-е) -ас-триазин-гидрохлорида.

4,0 г:(0,012 моль).3-фенилэтил1,2-дигидропиридо(.3,2-еj-ас-триазингидррхлорида нагревают с избытком хлорангидрида фенилпропионовой кислоты. Выделившийся продукт отфильтровывают. Выход 3,6 г (74%) .

Т.пл. 191-192 С.

Вычислено, %z И 13,96.

Найдено, %: И 13,59..

Hp и м е р 13. Получение 2-нбутил-4-фенилпиразоло11,2-а)пиридо р,, 2-е)-ас-триазин-1, З-диона.

4,0 г (0,014 моль) Ç-фенил-1,2-дигидропиридо З, 2-е(-ас-триазин-ди- . гидрохлорида перемешивают с 4,34 г (0,043 моля) триэтиламина в 50 мл диоксана в атмосфере аргона. K полученной. окрашенной в оранжевый цвет суспензии добавляют раствор

2,6 r (0,014 моля) н-бутилмалонилдихлорида в 20 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при 60-70 С, выделившийся оса- . док отфильтровывают и промывают до

982542 отсутствия триэтиламина. Получают

3,4 г целевого соединения. Выход 62%.

T.нл. 302-303 С.

Вычислено, Ъ: N 16,75.

Найдено, %: и 16,39.

Кислый фумарат имеет т.пл. 296297 C.

П р я м е р 14; Получение 2-нбутил-4-фенилэтилпираэоло(1,2-.а1пиридо (Э, 2-е 1-ас-три азин-1, З-диона.

Аналогично описанному в примере

13 из З-фенилэтил-1,2-дигидропиридо (3,2-е)-ас-триазин-дигидрохлорида получают 2,5 r целевого соединеныя.

Выход 53%. T.пл. 216-218 С. Вычислено, Ъ : и 15,45. t5

Найдено, %: и 15,27.

Пример 15. Получение 2-нбутил-4-метилпиразолоР,2-a)пиридо (3,2-е J-ac-триазин-1,3-диона.

Аналогично описанному в примере 3р

1S из 4 г (0,018 моль) З-метил-1,2дигидропиридо(3,2-е1-ас-триазинд гидрохлорида получают 1,9 г целевого соединения. Выход 40%, T.ëë.216 С.

Вычислено, Ъ: N 20,57.

Найдено, Ъ: ° и 20,36.

Пример 16. Получение 2-нпропил-4-фенилпираэоло(1,2-аЗпиридо (°

3,2-е) -ас-триазин-1, З-диона.

Из 4 r (0,014 моль) З-фенил-1,2дигидропиридо(3,2-e)-àñ-триазина и эквимоле/улярного количества н-пропилмалонилдихлорида аналогично примеру 13 получают 3,2 г целевого сое- 35 динения. Т.пл. 306-307 С. Выход 70%.

Вычислено, Ъ: и 17,49.

Найдено, Ъ: и 17,22.

Пример 17. Получение 2-нпропил-4-,,З-пиридил)пиразоло 1,2-а) пиридо 3,2-е1-ас-триазин-1,3-диона. 4О

Аналогично примеру 16 иэ 3-(3-пиридил)-1,2-дигидропиридо(3,2-е)-астриазин-дигидрохлорида получают 6,7 r целевого соединения. Выход 52Ъ.

Т.пл. 214-215 С. 45

Вычислено, %: N 21,79.

Найдено, %: и 21,50.

Иалеиновая соль этого соединения имеет т.пл. 200-202 С.

Пример 18. Получение 3-н- 5р гексил-1-бензоил-1,2-дигидропиридо

t. °

3,2-e)-ас-триазин-гидрохлорида.

3,0 г (0,01 глоль) Ç-н-гексил-1,2дигидропиридо (3,2-е)-ас-триазиндигидрохлорида в 60 мл безводного ацетонитрила перемешивают с 2 r .(0,02 моль) триэтиламина в атмосфере аргона. К полученной смеси добавляют 2,9 (0,02 моль) хлористого бензоила. Реакционную смесь кипятят в течение часа, затем выливают в воду, .нейтрализуют и.экстрагируют хлороформом. После упаривания растворителя остаток обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле. Полу- Ь5 чают 2,4 r целевого соединения. Выход 67%. Т.пл. 174-176"С.

Вычислено, %: N 15,61.

Найдено, Ъ: N 15,26.

Пример 19. Получение 3-нгексил-1-фенилацетил-1,2-дигидропиридо 3,2-e)-ас-триазин-гидрохлорида.

Поступают, как в приглере 18, но вместо хлористого бензоила используют фенилацетилхлорид. Получают

2,7 r целевого соединения. Выход 71% °

Т.пл. 205-206 С.

Вычислено, Ъ: и 15,03.

Найдено, %: N 15,13.

Пример 20. Получение 3-нгексил-1-циннамоил-1,2-дигидропиридо (3,2-е)-ас-триазин-гидрохлорида.

Поступают, как в примере 18, но вместо бензоилхлорида используют хлорангидрид коричной кислоты. Получают 3,0 r целевого соединения. Выход 74%. T.ïë. 227-228 С.

Вычислено, Ъ: N 14,58.

Найдено, %: и 14,40.

H р и м е р 21. Получение .3-нгексил-1-хлорацетил-1,2-дигидропиридо (3,2-е -ас-триазин-гидрохлорида.

Поступают, как в примере 18, но вместо бензоилхлорида используют хларацетилхлорид. Получают 3 r целевого соединения. Выход 85%. Т.пл.136137 С.

Вычислено, %: М 16,91.

Найдено, Ъ 16,78.

Пример 22. Получение З-бен-. зил-1-стеороил- 1 2-дигидропиридо 13 2eJ-ас-триаэин-гидрохлорида.

Поступают, как в примере 18, но . в качестве исходного вещества используют З-бенэил-1,2-дигидропиридо (3,2e)-ac-триазин -и стеорилхлорид. Получают 4,5 r целевого соединения. Выход 89Ъ. T.ïë. 167-16G C.

Вычислено, Ъ: и 10,63.

Найдено. Ъ: 10,40.

Пример 23. Получение 3-(2фурил)-1-пропионил-1,2-дигидропиридо (3,2-e)-ac-триазнн-гидрохлорида.

Поступают, как в приглере 1, но в качестве исходного вещества используют 3-(2-фурил)-1,2-дигидропиридо (3,2-e)-àñ-триазин. Выход 10 г (86Ъ). Т.пл. 218-219ОС.

Вычислено, Ъ:. и 19,21.

Найдено, Ъ: и 19,11.

Пример 24. Получение 3-бензил-1-хлорацетил-1,2-дигидропиридо 3,2-е)-ac-триазин-гидрохлорида.

Поступают, как в примере 18, с той разницей, что в качестве исходных веществ используют З-бенэил-1,2дигидропиридо (3,2-е)-ас-триазин и хлорацетилхлорид. Получают 2,86 г целевого соединения. Выход 85%.

Т.пл. 223-224 С.

Вычислено, Ъ: N 16,67.

Найдено, Ъ: М 16,60.

982542

Соединение примера В

LD, мг/кг

380

2000

1500

2000

2000

2000

750

Известные соединения

1100

Мепробамат

Аинтриптилин

2 0

Парацетамол

510

Ацетилсалициловая кислота

1500

Таблица 2

200!

1енее 5

400

A. Токсичность соединений общей формулы (1} при пероральном Введении определяли на нишах. Соответствукаще. значения показателя LD приведены в .табл. 1.

Б. Угнетение моторной активности соединениями 1 оценивали по методу

Борзи.

Значения ED

В. Действие соединений 1 на продолжительность гексобарбнталового наркоза определялось на мыаах при пероральном приеме по методу Кергаарда. Значения Еб д и терапевтического индекса приведены в табл. 3

Г. Антагонистическое действие соединений 1 в отношении тетрабенаэинрезерпина прн пероральном приеме определяли на ьышах по методу Броди..

Значения показателей ЕОя и терапевтического индекса даны в табл. 4.

Д. Болеутоляющее действие соединений 1 при пероральном йриеме определяли на ьишах, которые подвергали болевому раздражению, вызываемому уксусной кислотой. Значения показателей ЕО е и терапевтического индек.са показаны в.таблице 5.

Указанные вьаае воздействия сопровождаются противовоспалительным и слабовыраженным противосудорожным действием.

Е. Противовоспалительное действие, сопряженное с действием, препятствующим появлению отека, определяли на крысах.0,1 мл 1%-ного раствора ир>5 ландского моха вводили путем инъек« ции в подошву задней конечности животного. Объем подскавы был измерен . непосредственно перед введением и

-через 3 часа после введения средства, 20 вызывающего отек. Дозы, обеспечивающие 30%-ное подавление воспалительного процесса, приведены в табл. 5.

Таблица 1

982542

200

400

170

4г4 мепробамат

270

4,1

Е О, мг/кг о

80

400

Свыше 400

Ниже 5

14,3

140

5,7

350

4,4

170.260

4,2

Иепробамат

Показатели

Пример, Р

Лмитриптилин

12

300

800

9,4

18,75

300

170

4,4

3,46

12,7

Соединение примера Р

Антагонизм против тетрабенэаина

Е0 мг/кг уо

Терапевтический индекс

Антагонизм против резерпина Е0,мг/кг 30

s î

Терапевтический индекс

Продолжение табл. 2 а б л и ц а 3

Терапевтический индекс

Таблица 4

982542

14

Таблица 5

ЕО, мг/кг

6о

Соединение примера 9

Терапевтический индекс

38

1З

Свыше 400

Свыше 400

Ниже 5

- Ниже 5

400

215

9,3

14,4 52

Парацетамол

180

2,8

Таблица б

ЕО, MI/êr

Терапевтический индекс

Соединение примера Р

5,4

18

Ниже 7,5

Свыше 400

155

12,9

75

Ацетилсалициловая кислота

8,ЗЗ где R

Формула изобретения

Способ получения производных пиридо |.3,2-ej-ac-триазина обшей формулы (1)

Ri

-У E1

I ъ 40

- алкилкарбонил с 2-20 атомами углерода, галоалкилкарбонил, где алкил с 1-3 атомами углерода, бензоил, фенилалкилкарбонил, где .6$ алкил с 1-3 атомами угле4 рода, фенилалкенилкарбоннл, где алкенил с 2-4 атомами углерода, или пиридилкарбонил; и — водород илн алкилкарбонил с 1-4 атомами углерода, или R и R> совместно с соседними атомами азота образуют 3-алкилпиразолдион2,4, где алкил с 1-.4 атомами углерода; одород cLJIKHJI c 1-20 атомами углерода, фенил, замещенный 1-3 алкоксилаии, где алкил с 1-4 атомами

982542

15.

1б углерода, фенилалкил, где алкил с 1-3 атома ли углерода, фурил или пиридил, Rz

1О

Составитель A. Орлов

Редактор A. Долинич Техред К.Мыцьо КорректорГ. 0rap

Заказ 9750/80 Тира"к 445 Подписное

BHHHIIH Государственного. комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 или их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч à ю щ и и с я тем, что, 5 пиридо(3,2-е)-ас-триазин общей формулы (II) R)< где R - водород или алкил с 1-4 атомами углерода;

R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) балх . где К4 — имеет указанные значения;

Х вЂ” оксигруппа, галоген, алканоилоксигруппа, где алкил с 1-4 атомами углерода, или фенилкарбонилоксигруппа, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы Эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 445.