Простые эфиры оксима,их гидрохлориды или бутендиоаты, обладающие антиаритмическим,усиливающим наркоз,а также обезболивающим действием

Простые эфиры оксима,их гидрохлориды или бутендиоаты, обладающие антиаритмическим,усиливающим наркоз,а также обезболивающим действием

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается простых эфиров оксимов (ПЭОК), в частности получения соединений общей формулы (СН 2)„ -С (chr)-c N-0-A-NR Rj,, где в случае: 1) п 4, а) R .; А (снр. R Rj CjH,- или (Hi + + R2)N N-фенилпиперазин-, б) .A (CH2)2 R-, Rj B) R . 4-С1-СбН4; A (CHj)3- R, R2 CjH, -i, r) R 4-Cl-C H4i A (CH); R Rj СНз , 2) n 5; R.r. A (CH2)2; Ri R сНэ или CjH, -i; 3) n 6i a) R A ( R. RZ CgH - ii 6) R A (СН2)з и R, RZ CH, причем 2-ПЭОК имеет Z, E - конфигурацию , a 1-ПЭОК и 3-ПЭОК имеют E, E- конфигурацию, a также их гидрохлори -, .дов или бутендиоатов, которые обладают антиаритмической активностью. Соединения 1а-ПЭОК, 2-ПЭОК и Зб-ПЭОК обладают антиаритмическим и усиливающим наркоз действием, а соединения 1а-ПЭОК, 16-ПЭОК, Заи Зб-ПЭОК - антиаритмическим и обезболивающим действием . Цель - создание более активных с дополнительными положительными эффектами веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соответствующего оксима и N-фенил-N -(3-хлорпропил)-пиперазина дигидрохлорида или бутендиоата в присутствии КОН в среде диметилсульфоксида. Новые соединения имеют токсичность LD уо 400-1000 мг/кг, терапевтический индеке по усилению наркоза 5-500 при эффективной дозе 10-200 мг/кг, а по обезболивающему действию 6,7-24,2 и 43-200 мг/кг соответственно, причем все они обладают антиаритмическим действием. Ингибирование аконитина при дозе 0,5-4 мг/кг (внутривенно ) составляет 35,3-86,2%. В целом их активность лучше известных аналогов - мепробамата, парацетамо- : ла и лидокаина. 3 с.п. ф-лы, 4 табл. (Л со ел со sj 4;:

СОЮЗ СО8ЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК.,ЯО„„13537

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А ВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Г вДь

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИ (21) 3702235/23-04 (22) 08.02.84 (31) 414/83 (32) 08.02.83 (33) HU (46) 23.11.87. Бюл. Р 43 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (72) Золтан Будаи, Тибор Мезеи, Аранка Лай, Луиза Петец, Каталин

Грашшер и Енике Сирт (HU) (53) 547.233(088.8) (56) Патент Венгрии М -162298, . кл. С 07 С 131/02, 1977.

Патент СССР Р 633472, кл. С 07 С 131/03, 1978. (54) ПРОСТЫЕ ЭФИРЫ ОКСИМА, ИХ ГИДРОХЛОРИДЫ ИЛ;И БУТЕНДИОАТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ

АНТИАРИТМИЧЕСКИМ, УСИЛИВАЮЩИМ НАРКОЗ, А ТАКЖЕ ОБЕЗБОЛИВАЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ (57) Изобретение касается простых эфиров оксимов (ПЭОК), в частности получения соединений общей формулы

1 (СН )„-C(=CHR)-C=N-О-А-NR„R, где в случае: 1) и = 4, а) R - =C H ; А = (СН2)я R1 R2 С Н или (Q q +

+ R))N = N-фенилпиперазин; б) R=CgHg, .А = (CHg)g R „= R = СзН 1, a) R =. ,= 4-С1-С6Н, А = (СН )з, Rg = Rg =

Cp. -i г) R = 4-С1-С Н4 А (СН ), R< = R> = СНз., 2) п = 5; .R = С Н, А = (СН ), Rg = К2 = CH> или СН -i; 3) и = 6; a) R = С Н ; (Sg 4 С 07 С 131/02, А 61 К 31/15

А = (СН )2, к„= Rg = СзНт 1, б) к причем 2-ПЭОК имеет Z, Š— конфигурацию, а 1-ПЭОК и 3-ПЭОК имеют Е, Еконфигурацию, а также их гидрохлори

I, дов или бутендиоатов, которые обладают антиаритмической активностью.

Соединения 1а-ПЭОК, 2-ПЭОК и Зб-ПЭОК обладают антиаритмическим и усиливаюшим наркоз действием, а соединения

1а-ПЭОК, 1б-ПЭОК, За- и Зб-ПЭОК вЂ” антиаритмическим и обезболивающим действием. Цель — создание более активных с дополнительными положительными эффектами веществ укаэанного класса.

Их синтез ведут реакцией соответствующего оксима и N-фенил-N -(3-хлорпропил)-пиперазина дигидрохлорида или бутендиоата в присутствии КОН в среде диметилсульфоксида. Новые соединения имеют токсичность LD s o

= 400-1000 мг/кг, терапевтический ин- декс по усилению наркоза 5-500 при эффективной дозе 10-200 мг/кг, а по обезболивающему действию 6,7-24,2 и 43-200 мг/кг соответственно, при, чем все они обладают антиаритмическим действием. Ингибирование аконитина при дозе 0,5-4 мг/кг (внутривенно) составляет 35,3-86,2Х. В целом их активность лучше известных аналогов — мепробамата, парацетамо ла и лидокаина. 3 с.п. ф-лы, 4 табл.

1353774

Изобретение относится к новым соединеииям — простым эфирам оксима формулы

Я (СН2Ъ с м О А и

В (т)

И

СН !

Q где в случае, если n = 4, R — фенил, г

А — триметилен, a R, и К каждый означает изопропил, или вместе с атомами азота образуют N-фенилпиперазин, или R — фенил, А— этилен, а К„ и R — изопропил, или R — - 4-хлорфенил, А — триметилен а R„R г изопрОпил или R — - 4-хлорфенил, А — этилен, а R и R 2 метил если и = 5, R — - фенил, А — этилен, R и Rã метил или изопро пил, если и = 6, R — фенил, А — этилен, Кг и R — изопропил, или К вЂ” фенил, А — триметилен, К„ и R > метил, с тем условием, что, если и =- 5, R - фенил, А — этилен, а

R и R — изопрОпил, тО соединение формулы (Х) имеет Z,Å-конфигурацию, а во всех остальных случаях соединение общей формулы (Х) имеет Е,Е-конфигурацию, их гидрохлоридам или бутендиоатам, обладающим антиаритмической активностью.

Соединения общей формулы (I), где и = 4, R — - фенил, А — триметилен, R и К вЂ” изопропил или совмест1 2 но с атомом азота образуют Ы-фенилпиперазин; n = 5, R — фенил, А — этилен, К„ и К вЂ” метил или изопропил;

n = 6, R — фенил, А — этилен, R„ è

R — изопропил, или R — - фенил, А— триметилен, К„ и R — метил; и = 4, К вЂ” 4-хлорфенил, А — этилен, К, и

Кг — метил, при указанном ограничении для 2,Е или Е,Е-конфигурации, обладают дополнительно усиливающим наркоз действием.

Соединения общей формулы (I), где и = 4, R — фенил, А — триметилен, R< и R< — изопропил или совместно с атомом азота образуют N-фенилпиперазин, или К вЂ” 4-хлорфенил, А — триметилен, R„ и R> — изопропил; n = = 6, R — фенил, А — этилен, R è

: Rg — изопропил, или R — фенил, А—

ЗС

40 триметилен, К „и R г — метил, их гидрохлориды или бутендиоаты, обладают дополнительно обезболивающим действием.

Цель изобретения — выявление новых производных в ряду оксимоэфиров, обладающих более высокой антиаритмической активностью и дополнительно проявляющие усиливающее наркоз и обезболивающее действие.

Пример 1. Получение 2- ((Е)-фенилметилен)-1-((Е)-(4 -фенилпипераэинил-пропоксиимино)1 -циклогексана.

В аппарат, снабженный мешалкой, отвешивают 50 мл воды, 40 r гидроокиси натрия и 10 г гидроокиси калия.

После полного растворения добавляют раствор 20, 1 г (О, 1 моль) 2-(Е)-фенил-метиленциклогексан-1-он(Е)-оксима в 30 мл диметилсульфоксида, причем добавляют туда же 32,73 r (0,105 моль) N-фенил-N (3-хлорпропил)-пиперазиндигидрохлорида несколькими порциями. Во время добавления температура поднимается до 50-55 С.

Реакционную смесь оставляют для дальнейшего прохождения реакции при комнатной температуре на несколько часов, выливают в 150 r ледяной воды и экстрагируют бензолом. Получают

33,09 r целевого соединения, выход

827. Гидрохлорид плавится при 189 5193,5 С мол.м. 440,04.

Вычислено, Ж: С 70,97; Н 7,79;

Cl 8,06; N 9,55.

С „Н,„С1 1,0.

Найдено, Ж: С 70, 97; Н 7, 98;

С1 7,94; N 9,46.

Пример 2„ Получение 2-t.(E)—

-(ш-хлорфенилметилен)3 -1 в ((Е)-(4 —

-бензилпиперазинил-пропоксиимино))—

-циклогептана.

В аппарат, описанный в примере 1, отвешивают 50 мл воды, и 50 г гидроокиси калия. После полного растворения добавляют 24,97 г (О, 1 моль) 2— ((Е) †(м-хлорфенилметилен)) -циклогептан-1-он-(Е)-оксима в 25 мл ацетонитрила. После часовой выдержки при

60 С для дальнейшего прохождения реакции добавляют небольшими порциями

35 72 г (О, 11 моль) N-бензил-N -(3-хлорпропил)-пиперазинадигидрохлорида. По окончании добавления реакционную смесь подвергают дальнейшей реакции при 60 С на несколько часов, выливают на 100 r дробленого льда, 1353774 экстрагируют дихлорэтаном и органический слой выпаривают. Получают

36 r целевого соединения, выход

79,8 .

2-(Е)-Бутендиоат (1/2) плавится при 196-199 С, мол. м. 684,20.

Вычислено, Х: С 61,44, Н 6,18;

Cl 5,18 N 6,14.

ClNs0

Найдено, : С 61,58; Н 6,34;

Cl 5,21, N 6,24.

3 макс. = 274 HM (Я =137006) .

Пример 3. Получение 2- ((Е)

-(n-хлорфенилметилен))-1- ((E)-(3 —

-диизопропиламино-пропоксиимино)3-циклогексана.

В аппарат, снабженный мешалкой, отвешивают 50 мл воды, 40 г гидроокиси натрия и 10 г гидроокиси калия.

После полного растворения добавляют при 50-60 С раствор 23, 57 г (О, 1 моль)

2- ((E) — (п-хлорфенилметилен)1 -циклогексан-1-он (Е)-оксима в 30 мл диметилсульфоксида и 15,65 г (О, 1 моль)

1-бром-3-хлорпропана. Реакционную смесь оставляют стоять при этой температуре несколько часов. Отделяют верхнюю маслообразную фазу (26,5 г), добавляют 100 мл диметилформамида и 20,2 r (0,2 моль) N,N-диизопропиламина. Смесь перемешивают при 100 С

5 ч, выливают на 200 r ледяной воды, экстрагируют бензолом, бензольный слой промывают до нейтральной реакции и выпаривают. Получают 32,05 г целевого соединения в форме бледножелтого масла, выход 85Х. 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) плавится при 87-89,5 С мол.м. 493,06.

Вычислено, : С 63,34; Н 7,56, Cl 7,1 9; N 5,68

С, H „ClN„0 „

Найдено, Х: С 63,28; Н 7,6;

Cl 7,15; N 5,63.

У.Ф.: 3 sage<. 280 HM (Е = 17456) °

Точка плавления 2-(Е)-бутендиоат. (1/1/1) соли достигает 117-119ОС, мол.м. 511,05.

Вычислено, Х: С 61, 10; Н 7,69;

Cl 6,94; N 5,48.

С „Н gClNg0 g °

Найдено, .; С 61,15;. Н 7,73;

С1 6,95; N 5,43.

Пример 4. Получение 2- ((Е)-фенилметилен 3-1- ((Е)-(3 -диизопропиламино-пропоксиимино)) -циклогексана.

Поступают, как указано в примере

3, с тем отличием, что в качестве исходного материала используют

20, 13 r (О, 1 моль) 2-(E)-фенилметиленциклогексан-1-он(Е)-оксим. Получают 28,47 г целевого соединения, выход 83, 1 . 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) соль плавится при 129-131 С, мол.м.

10 458 61

Вычислено, : С 68,09; Н 8,35;

N 6,10.

СйаН еИ О е

15 Найдено, : С 67, 94; Н 8, 47;

N 6,15.

У.Ф.. Я „„275 нм (Е

14196) .

Пример 5. Получение 2- t(Z)2р -фенилметилен) -1- ((Е)-(2" -диизопро-пиламиноэтоксиимино)) -циклогептана.

1 В аппарат, снабженный мешалкой, отвешивают 21,53 г (О, 1 моль).2-(2)-фенилметиленциклогептан-1-он (Е)25 -оксима и 22,02 г (О 11 моль) 1-диизопропиламино-2 -хлорэтангидрохло-: рида. К смеси добавлюят 150 мл ксилола и 18,9 r (0,35 моль) метилата натрия, включают мешалку и отгоняют

30 30 мл смеси ксилола и метанола при атмосферном давлении, реакционную смесь перемешивают при кипении несколько часов, выливают на 200 г дробленого льда, отделяют ксилольную фазу и выпаривают. Получают 31,3 г целевого соединения в виде бледножелтого масла, выход 91,4Х. 2-(E)-Бутендиоат (1/1) в виде соли плавится при 117-120 С, мол.м. 458,6 °

40 Вычислено, Х: С 68,09; Н 8,35;

N 6,11.

С„Н „ 1,0

Найдено, Х: С 67,92; Н 8,42;

N 6,07. ,15 У Ф: Л макс. = 258 нм (E = — 11182), Пример 6. Получение 2-((Е)-фенилметипен1-1- (Е)-3 -дииэопропиламино-пропоксиимино)) -циклогексана.

Следуют примеру 1, однако в качестве исходного материала применяют

20, 13 г (О, 1 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклогексан-1-он(Е)-оксима и

23,55 г (О, 11 моль) 1-дииэопропилами55 но-3-хлорпропангидрохлорида. Получают 31,99 г целевого соединения, выход 93,4,.2-(Е)-бутендиоат (1/1) плавится при 128 5-131,5 С, мол.м. ,458,61.

Вычислено, : С 68у 09; Н 8у 35

N 6,10..

2С ЗВ 2 5 "

Найдено, : С 68,28; Н 8,35;

N 6,28.

У.Ф.: Лмикс = 275 нм (Š— 14196), Пример 7. Получение 2-1{Е)- (n-хлорфенилметилен Н -1- ((E) - (3 —

- -диизопропиламино-пропоксиимино))—

-циклогексана.

Поступают, как указано в примере

1, с той разницей, что исходным материалом служит 23,57 г (0,1 моль)

2-((Е) †(п-хлорфенилметилеíj-циклоreксан-1-он (Е)-оксима и 23,55 r (0,11 моль) 1-диизопропиламино-3-хлорпропанагидрохлорида. Получают

35,63 г целевого соединения„ выход

94,5Х. 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) пла,вится при 87-89,5 С, мол, м. 493,06.

Вычислено, : С 63,34; Н 7,56;

Cl 7,19 ; N 5,68.

С26 Н С1И205

Найдено, : С 63,30; Н 7,54;

Cl 7,13; N 5,60.

У Ф °: Л макс. = 280 нм (E

17456) .

Пример 8. Получение 2-.((Е)-фенилметилен )-1 — ((E) -(2 -диметиламино-2 -метил-1-этоксиимино)) -циклогептана.

К суспензии 2,4 г (О, 1 моль) гидрида натрия в 50 мл безводного толуола добавляют каплями при постоянном перемешивании при 85 С раствор

21,53 г (О, 1 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклогептан -1-он-(Е)-оксима и

200 мл безводного толуола. Смесь нагревают до кипения 2 ч, после чего добавляют раствор 16,6 r (0,105 моль)

2-диметиламино-2-метил-1-хлорэтана и 30 мл безводного толуола. Реакционную смесь нагревают до кипения дополнительно 6 ч, охлаждают до 30 С, о промывают 100 мл воды и экстрагируют водным раствором 15 г (0,1 моль), виннокаменной кислоты (или O 15-молярным разбавленным водным раствором хлористоводородной кислоты) . 1 е акцию водной фазы доводят до щелочной до рН 10 посредством гидроокиси аммония, отделившееся основное маслообразное вещество экстрагируют дихлорэтаном и растворитель выпаривают; Получают

20,49 r целевого соединения в виде масла слабой желтоватой окраски, вы53774

6 ход 68,2 . 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) плавится при 121-123 С, мол.м. 416,51.

Вычислено, : С 66, 32; Н 7, 75;

5 И 6,73.

С„Н „ 1„0,.

Найдено, Х: С 66,48; Н 7,95, N 6,70.

"макс = 262 нм (Е

10 = 17595) .

Пример . 9. Получение 2- ((Е)-фенилметилен3-1- ((Е)-(2 -диметилами( но-2 -метил-1-этоксиимино)) -циклогексана.

15 Поступают, как указано в примере

2,с той разницей, что исходным материалом служат 20, 13 r (0,1 моль)

2-(Е)-фенилметиленциклогексан-1-он-(Е)-оксима и 16,6 r (О, 105 моль) 220 -диметиламино-2-метил-1-хлорэтана.

Получают 26,9 г целевого соединения, выход 93,9 . 2-(Е)-Бутендиоат в виде соли (1/1) плавится при 113-117 С, мол.м. 402,48.

25 Вычислено, : С 69,54; Н 7 51, N 6,96.

С„Н„,О, °

Найдено, : С 65, 98; Н 7. 60;

N 7,00.

30 У.Ф.; Л ма,с =: 273 нм (Я вЂ” 13475) .

Пример 10. Получение 2- ((Е)фенилметнлен)-1- 1(Е)-(2 -диизопропиламиноэтоксиимино)) -циклооктана.

Действуют по примеру 5, однако в качестве исходных материалов используют 22,93 r (0,,1 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклооктан-1-он-(Е)-оксима и

22,02 г (0,11 моль) 1-диизопропил40 амино-2-хлорэтана. Получают 32,22 г целевого соединения, выход 93,2 ..

Гидрохлорид плавится при 159-161 С, мол. м. 393,0.

Вычислено, Х: С 70,29; Н 9,47, 45 Сl 9,02; N 7,13.

Найдено, Х: С 69,78, Н 9,32, Cl 9,11, N 7,32.

У.Ф.: Л„„,„, = 276 нм {с =14170).

50 Пример 11. Получение 2- 1(Е)-фенилметилен)) -1- ((E)-(3 -диметиламино"пропоксиимино)3 -циклооктана.

Действуют по примеру 8, однако в качестве исходных веществ применяют

22,93 r (О, 1 моль) 2-(E)-феноксиметиленциклооктан-1-оН (Е)-оксима и

17,39 г (О, 1 моль) 1=диметиламино-3-хлорпропангидрохлорида и добавляют

3,9 r (О, 1 моль) амида натрия. Таким

40

7 135377 обр-zsoM, получают 19,14 г целевого соединения, выход 63,7%. 2-(E)-бутендиоат плавится при 136-139 С, мол.м.

416,52.

Вычислено, %: С 66,32; Н 7,75;

N 6,73.

C»H„N O, °

Найдено, %: С 66,74, Н 7.96;

N 6,65. 10

У.Ф.: В„.,к,, = 276 нм (e =14395).

Пример 12. Получение 2- ((Е)-фенилметилен1-1 †(E) †(2 -диметиламиноэтоксиимино)) -циклогептана.

Действуют по примеру 2, однако здесь исходными материалами служат

21,53 г (О, 1 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклопентан-1-он-(Е)-оксима и

18,07 r (О, 105 моль) 1-диметиламино-2-хлорэтангидрохлорида. Получают

28,99 r целевого соединения, выход

92,2%. 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) плавит -, ся при 86-88 С, мол. м. 430,53.

Вычислено, %: С 66,95; Н 7.96;

N 6,51. 25

С2ФН ЗФИ20 г

Найдено, %: С 67,12; Н 8,06;

N 6,46.

У Ф: макс. = 264 нм (Е = — 16395) . 30

Пример 13. Получение 2- ((Е)-фенилметилен)-1-((E) †(2 -диизопропиламиноэтоксиимино) -циклогексана.

Поступают по примеру 2, однако исходными веществами здесь служат 20,13 r

35 (О, 1 моль) 2- (Е) -фенилметиленциклогексан-1-он-(Е)-оксим и 22,02 г (0,11 моль) 1-диизопропиламинохлорэтангидрохлорида. Получают 30,99 r целевого соединения, выход 94,3%.

Соль 2-(Е)-бутендиоата (1/1) плавится при 103-104 С, мол.м. 444,58.

Вычислено, %: С 67 54; Н 8, 16;

N 6,30 °

С„Н „ 1,0

Найдено, i: С 67,54; Н 8,34; .

N 6,34. у Ф ° 3 макс, 17304) .

Пример 14. Получение 2- ((Е)-(n-хлорфенилметилен)1 -1- ((Е)-(2 —

-диметиламиноэтоксиимино)) -циклогексана.

Поступают по примеру 1 с тем отличием, что исходными материалами здесь служат 23,57 r (О, 1 моль)

2- ((E)-(п-хлорфенилметиленЦ -циклогексан-1 -он-(Е)-оксима и 12,24 r (О, 105 моль) 1-диметиламино-2-хлорэтана. Получают 28,60 r целевого соединения, выход 93,2%. 2-(Е)-Бутендиоат (1/1) плавится при 169-171 С, мол. м. 422,92.

Вычислено, %: С 59 64; Н 6,44

С1 8,38; N 6,62.

Найдено, %: С 59,42; Н 6,38, С1 8,27; N 6,67.

У.Ф : 1макс, = 275 нм (Г

19292).

Соединения общей формулы (1) обладают ценными свойствами, заключающимися в усилении наркоза, обезболивании и способности нормализовать римт сокращения сердечной мышцы.Фар-, макологическая активность предлагае- мых соединений демонстрируется сле-: дующими стандартными испытаниями.

Острая токсичность при испытании на мышах.

Острую токсичность определяют на самцах и самках белой мыши породы

"СР .Р". Масса тела животных находится в пределах 18-24 r. Испытуемое соединение вводят через рот при дозировке 20 мл/кг. После обработки животных помещают в предназначенную для них коробку и выдерживают на подстилке, позволяющей ее царапать при комнатной температуре. Животные получают предназначенный для мышей корм и водопроводную воду в неограниченных количествах. После обработки животных наблюдают в продолжение 4 дней и показатели токсичности определяют графическим методом.

Действие усиления наркоза.

Мышам массой тела 20-24.г вводят внутривенно гексобарбитал в дозе

40 мл/кг. Измеряют длительность сна у обработанных и необработанных животных. Испытуемые соединения прояв- ляют эффект усиления наркоза если средняя продолжительность сна у обработанных животных становится в

2,5 раза большей по сравнению с сред-, ним значением таковой у контрольной группы. Значения ED вычисляют на основании полученных данных, которые представлены в табл. 1.

1353774

Т а б л и ц а 1

1 П s î мг/кг

Соединение

Терапевтический индекс

ED so мг/кг

2000

200,0

800

20,0

1000

500,0

600

26,0

800

36,4

2000

200

10,0

10 400

Мепробамат 1100

260

4,2

740

17,2

24,2

1100

200

r 10,0

) 2000

6,7

1000

150

400

6,9

58

Парацетамол

2 8

510

180

Соединения, принятые для сравнения: А — не активно при дозе 50мг/кг;

Б- не активно при дозе 140 мг/кг; В— не активно при дозе 100 мг/кг„ Г— не активно при дозе 320 мг/кг; Д вЂ” не .активно при дозе 170 мг/кг.

Из табл. 1 следует, что предлагаемые соединения оказывают существенно более сильное действие в отношении 35 потенционирования наркоза, нежели известный препарат — мепробамат. Известные структурные аналоги при указанных дозировках не проявляют како- го-либо усиливающего наркоз действия. 40

Обезболивающее действие при испытании на мышах.

Мыши вводят внутривенно 0 4 мл

0,5Х-ной уксусной кислоты. Через

5 мин подсчитывают характерные реакции, выражающиеся в том, что мышь корчится от боли, в продолжение 5 мин.

Испытуемое соединение вводят. через рот за 1.ч до введения уксусной кислоты. Активность выражают в процентах от данных, полученных для контрольной группы. Результаты обезболивающего действия при испытании на мышах показаны в табл. 2.

Таблица 2

1353774

Соединения, принятые для сравне ния: Š— не активно при дозе 350 мг/кг

А — не активно при дозе 50 мг/кг, Ж вЂ” не активно при дозе 65 мг/кг.

Из табл. 2 следует, что обезболивающее действие соединений общей формулы (T) является в несколько раэ более сильным по сравнению с извест- 4,6 ным парацетамолом. Известные соеди- 10 нения не обладают обезболивающими свойствами.

Действие, нормализующее ритм сердечных сокращений при испытании на крысах. 15 8,12

Эффект нормализации ритма сокращений сердечной мышцы определяют на крысах (самцах и самках массой тела

160-200 г) .

11

Аконитин вводят внутривенно в фор- 20 ме шарика для инъекций (bolus injection). Отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) происходят через 5 мин при 14 измерении по стандартному методу.

Испытуемое соединение вводят внутри- 25 Лид " " венно за 2 мин до добавления аконитина. Результаты эффекта нормализации сокращений сердечной мышцы при испытании на крысах приведены в табл. 3. 30

Таблица 3

Продолжение табл.3

Соединение по примеру

Доза, мг/кг, при внутривенном введении

Ингибирование аконитина, Х

0,5

57,0

34,7

86,2

59,5

57,6

29,25

39,2

35,3

23,5

3„

61,6

72,0

0,5

3,7

Таблица 4

Терапевтический

Ингибирование аконитина Ж, ЕП., мг/кг индекс

23 ° 14

0,54

12,5

Соежинение Ж для сравнения

21,19

2,00

10,59

Соединение по примеру ЬР О, . мг/кг

Приведенные данные доказывают, что предлагаемые соединения превосДанные табл. 3 показывают, что предлагаемые соединения обладают более сильным нормалиэующим ритм сердечной деятельности действием:в сравнении с лидокаином. Этот эффект появляется при внутривенном и пероральном введении.

В табл. 4 нормализующее ритм сердечной деятельности действие предла- гаемого соединения Сравнивают с известным. ходят известные производные по абсолютной дозеи терапевтическомуиндексу.

14

13

1373774

Формула изобретения

1. Постые эфиры оксима формулы 30

Я (СН2 В С=я-О-Л-ж» С Н (x)

I!

Ъ

СН

Я

35 где в случае, если п = 4, R — фенил, А — тримети40 лен, а R, и R каждый означает изопропил, или вместе с атомом азота образуют N-фенилпиперазин, или R — - фенил, А—

45 этилен, а К„и R — изопропил; или К вЂ” 4-хлорфенил, А — триметилен, а

R, H К

R - 4-хлорфенил, А — этилен, а К, и R< — метил, .если и = 5, R - фенил, А — этилен, К„ и R> — метил или изопропил; если n = 6, К вЂ” фенил, А — этилен, 55

R „R 2 изопропил п = 6, R — фенил, А — триметилен, К„ и R — меПри указанных испытаниях применяют следующие соединения, принятые для сравнения: мепробамат — 2-метил-2-н-пропил-1,3-пропандиолдикарбамат; парацетамол — 4-оксиацетанилид, лидокаин — N,N-днэтил-2,6-диметил-ацетанилид.

Для сравнения приняты соединения

Э I

А — 2-бензил-1-(3 -диметиламино-про- 10 поксиимино)-циклогексан, соединение

Б — 1-(2 -метил-3 -(4" -метилпиперазинил)-пропоксиимино)-2-(n ìåòîêñèбензил)-циклогексан, соединение В—

1-(2 -метил-3 -диметиламино-пропокI I сиимино)-2-(о-метоксибензаль)-циклогексан; соединение à — 2-(n-хлорбензил)-1-(3 -(4" -метилпиперазинил)-пропоксиимино)-циклогексан; соединение Д вЂ” 1-(3 -диметиламино-пропок- 20 сиимино)-2-(n-хлорбензил)-циклогексан, соединение Š— 1-(3 -диметиламинопропоксиимино)-2-(и-метоксибензаль)-циклогексан; соединение Ж вЂ” 2-бензаль-i-(2 -диизопропиламиноэтоксиI имино)-циклогептан. тил, с тем условием, что, если n = 5, R — фенил, А - этилен, а R(и К изопропил то соединение формулы (Z) имеет Z,Еконфигурацию, а во всех остальных случаях соединение общей формулы (I) имеет Е,Е-конфигурацию, их гидрохлориды,или бутендиоаты, обладающие антиаритмической активностью,.

2. Простые эфиры оксима общей фор мулы где n = 4, R — фенил, А — триметилен,, R< и R< — изопропил или совместно с атомом азота образуют N-фенилпипераэин;

n ..= =5, R — фенил, А — этилен, R„ и R — метил или изопропил;

n = 6, R — фенил, А — этилен, R,, и R — изопропил; и б, R — фенил, А — триметилен, R2 — метил;

n = 4, R â€,4-хлорфенил, А — этилен, R, и R — метил, при условии, что если п =

= 5, R — - фенил, А — этилен, К„ и Rg — изопропил, соединение формулы (Т) имеет

Z,Å-конфигурацию, а во всех остальных случаях соединение формулы (Z) имеимеет Е,Е-конфигурацию, обладающие антиаритмическим и усиливающим наркоз действием.

3. Простые эфиры-оксима общей формулы где п = 4, R — - фенил, А — триметилен, R, и К вЂ” изопропил или совместно с атомом азота образуют N-фенилпиперазин;

1353774

4, R — - 4-,хлорфенил, А — триметилен, R„ и К вЂ” изо-. пропил;

6, R — -фенил,,А — этилен, R н В. — изопропил; и 6, R — фенил, А - триметилен, R и R — метил, обладакнцие антиаритмическим и обезболивакицим действием.

Составитель Л.Иоффе

Техред Л.Сердюкова Корректор Н.Король

Редактор Н.Рогулич

Заказ 5667/23

Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4