Способ получения производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к способам производных пиперидина, в частности соединений формулы A-X-CH2-O№)OF S где А - &L - или/3-нафтил; X С(0), СН(ОН), или их солей, которые могут быть использованы для лечения нарушений мозговой сосудистой системы. Цель изобретения - получение новых активных и малотоксичных веществ указанного класса Синтез ведут реакцией соединений ф-л А-х-сн2-Нс,е и нО-й(о) где Hal галоген, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли Новые вещества активны в отношении ишемии мозга (при дозе 3 мг/кг степень защиты 143% в сравнении с контролем) и при нарушении функции обучения (мышей ) после ишемии (коэффициент восстановления 56% при дозе 3 мг/кг). 3 табл„ (Л

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

А Х вЂ” OH/. Íàá ц

H1G Й(О) Cx F где А -(Х- или р-нафтил;

Х- — С вЂ” или -СНII I

О 0Н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (2i) 4355696/04 (86) РСТ/JP 86/00502 от (30.09.86) (22) 27.05.88 (46) 30.04.92. Бюл. N 16 (71) Эйсай Ка, Лтд (ЗР) (72) Хатиро Сугимото, Такахару Накамура, Норио Карибе, Исао Санто, Кунизоу Хигураси, Масахиро Енага, Такеру Канеко, Такахиро Наказава, Масатака Уено и Киеми Яматсу (JP) (53) 547.822.3.07(088.8) (56) Марч Дж. Органическая химия, M.: Мир, 1987, т.2, с. 145. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИ

ENJIEMblX СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к способам производных пиперидина, в частности соединений формулы

А-х — снй-С-6(0)-О -Р где А - Q - или Р-нафтил; X — ОС(О), )СН(ОН), или их солей, которые могут

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных пиперидина формулы

ЛХСН2Ж С F

О (51) 5 С 07 D 211/32 ° 211/14//

// А 61 К 31/445 быть использованы для лечения нарушений мозговой сосудистой системы.

Цель изобретения — получение новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л где Hal - галоген, с последующим выделением целевого продукта в св бодном виде или в виде соли. Новые вещества активны в отношении ишемии мозга (при дозе 3 мг/кг степень защиты 143% в сравнении с контролем) и при нарушении функции обучения (мы.шей) после ишемии (козффициент восстановления 56% при дозе 3 мг/кг).

3 табл. или их солей, которые обладают эффективным действием при лечении наруТ а б л и ц а 1 5-Ный раствор аравийской ка,меди

Соединение

1а

То же

149,9+25,8

100

213,7+52,3

181,4+43,6

191 э4+54э3

143

121

128

173 шений мозговой сосудистой системы и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является нолучение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствамио

Пример 1. Хлоргидрат 1-(Pнафтонилметил)-4-(и-фторбензоил)пиперидина (1а).

49,7 г 2-бром-2 -ацетонафтона, 49,9 r хлоргидрата 4-(пара-фторбензоил)пиперидина, 0,5 r йодистого *алия и 50,4 г бикарбоната натрия добавляли к 500 мл этанола, после чего эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель .отгоняли и к остатку добавляли хлороформ. Эту смесь промывали водой и высушивали. Хлороформ отгоняли, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего быпо получено 58,9 r кристаллического целевого продукта, который превращали в хлоргидрат и рекристаллизовывали обычным способом с образо-, ванием целевого хлоргидрата. Т.пл.

247 - 248 С (разложение).

Вычислено, Х! С 69 ° 98; Н 5,63; N

3,40.

C 24 Н22 N0gF HC1

Найдено, 7.: С 69,81; H 5,51; N

3,36.

П.р и м е .р 2. Аналогично полученны хлоргидрат 1-(2 ..ф-нафтил- 2-гидрбк1

Иэ табл.1.видно, что соединение . 1а оказывало продлевающее жизнь дейст вие, в то время как среднее время ви" живания контрольной группы составило

149,9 мин. (1048 сиэтил)-4-(и-фторбензонл)пиперидина (1б) с т.разл. 246 - 248 С и хлоргйдрат:1-(р(-нафторилметил)-4-(и-фторбензоил)пиперидина (1в) в т.разл. 223,«

226o C.

Проведены биологические испытания полученных соединений и изучена их токсичность. Средняя летальная доза

10 указанных соединений ЛД составляет

2000 - 4000 мг/кг (на крысах перорально).

Защитное воздействие на мозг, под15 верженный ишемии.

Сонные артерии, расположенные с обеих сторон у мьппей ICR (в возрасте

6 — 8 недель) анастезировали галофаном, а затем перевязывали путем наложения лигатуры. Подвергнутые такому воздействию мыши проявили симптомы припадка, такие как прыжки, вращения и конвульсии, и почи все они умерли на протяжении 24 ч.

25 Соединение 1а вводили мышам через рот за один час до наложения лигату-, ры и определяли время выживания (максимум 6 ч) в качестве показателя защитного воздействия на мозг, страдаю30 щий ишемией. В этом эксперименте это соединение использовали в виде 5%ной суспензии в аравийской камеди,при этом контрольная группа получала 57.ный раствор аравийской камеди.

Результаты приведены в табл.1.

Лечебное воздействие на нарушение функций обучения после ишемии.

Сонные артерии, расположенные с обеих сторон у монгольских песчанок (в возрасте 17 - 21 недель) пережи1 731048

Соединение, вводимое нормальной группе

5%-Йый

246 10,9

100 раствор аравийской камеди

Соединение . 1а

То же

71,5 11,7 0

168,8 23,8 56

196,8+22,3 72

196,3137,8 71

22

24

3.

Средний латентный период у нормаль- вводили контрольной группе, латентный ной (псевдооперированной) группы сос- период снова удлинялся что указывало тавил 246,5 с, причем этот показатель на лечебное воздействие в отношении у контрольной группы равнялся всего нарушения функции обучения после ише71 ° 5 с. Из этого следует, что„функции 45 обучения и запоминания у этих живЬТ- Коэффициент восстановления рассчи.J ных были нарушены в результате 5-ми- тывали по следующей формуле для кажнутной ишемии. Когда соединение 1а . дого латентного периода:

Обработанная группа — Контрольная группа х 100

Нормальная группа - Контрольная группа

Защитное воздействие на клетки испытывающие нарушение после ишемии.

Сонные артерии, расположенные с обеих сторон у монгольских песчанок блокировали для достижения мозговой ишемии в течение 5 мин. В результате мали зажимами Сковилла без анестезии.

Эти зажимы удаляли через 5 мин, в результате чего создавался короткий период развития ишемии. Через 24 ч после удаления зажимов этих животных подвергали испытаниям на обучение, а еще через 24 ч проводили испытания на запоминание, Функции обучения и запоминания проверяли с помощью метода пассивного избегания при использовании модифицированного устройства, которое имело две камеры: т.е. хорошо освещенную камеру А и темную камеру

В процессе этих испытаний животных помещали в хорошо освещенную камеру

А и к решетке полутемной камеры B подводили электрический ток (переменный ток l,á мА) в течение 5 мин, кЬгда животные входили в камеру В„

На следующий день животных, в Ьтношении которых накануне проводились испытания на обучение, помещали в камеру А и измеряли время (латентный период), которое проходило, прежде чем они входили в камеру В. Верхний предел латентного периода был установлен равным 300 с.

Соединение 1а вводили в виде 5%ной суспензии в аравийской камеди через рот через 1 ч после. вызывания ишемии. Контрольной группе вводили 5%.ный раствор аравийской камеди.

Результаты приведены в табл.2.

Таблица 2 этого происходило обширное исчезно55 вение нервных клеток в области гиппокампа CAI.

Соединение 1а вводили этим животным через рот, в то время как контрольная группа получала 5%=ный раствор ара- .

1731048 вийской камеди. Через 1 ч создавалась- щиной 5 мк. Эти срезы окрашивали геишемия в течение 5 мин. Через одну матоксилином-эозином, после чего счи неделю У жиВотных спУскали кРовь и тали число нервных клеток.и области через сердце вводили 4%-ный нейтраль- гиппокампа CAI каждого среза. ный формалин. Обработанный образец помещали в парафин и делали срезы тол- Результаты приведены в табл.3.

Т а блица 3

Защитное воздействие по предотвращению нарушений в клетках в результате ишемии

287+6

214.10

63126

75132

83«32

3

I

30 где А -д(- или 6"нафтил.

X -- - С- или -СН6 В - )

О OH

НМ -С -Х формула изобретения

Способ получения производных пине- 9О ридина формулы

А ХCH Ю С У

О и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Соединение, вводимое нормальной группе 5 Ный раствор аравийской камеди

Соединение

1а

То же

Плотность нервных клеток в области гиппокампа САХ составляла 287/мм у нормальной (псевдооперированной) группы, в то время как в контрольной груп пе этот показатель равнялся всего

21/мм. Из этого следует, что 5-минутная ишемия вызвала серьезное исчез*овение клеток. С другой стороны при введении соединения 1а плотность нервных клеток увеличивалась, указывая на защитное действие этого соединения по предотвращению нарушений в клетках.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет синтезировать соединения, которые обладают эффективным дейетвием при лечении нарушений мозговой . сосудистой системы и являются практически нетоксичными.

39 или их фармацевтически приемлемых солей, о. т л и ч а ю шийся тем, что соединение формулы

А-Х-СН -Hal

40 где Hal - атом галогена;

А и Х имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с 4-(и-фторбензоил)пиперидином формулы