Замещенные азолы и способ их получения

Замещенные азолы и способ их получения

Реферат

 

Использование: в качестве антогонистов ангиотензин-п-рецепторов. Сущность изобретения: замещенные азолы ф-лы I и способ их получения взаимодействием соединения ф-лы II с соединением ф-лы III с последующим отношением защитных групп. Радикалы имеют соответствующие значения. Структура соединения ф-лы I, II, III. 2 с. п. ф-лы.

Из ЕР-А-324 377, ЕР-А-253 310; ЕР-А-288 733 и ЕР-А-323 841 известны производные имидазолы, пиррола, пиразола или триазола и их применение в качестве антагонистов Ангиотензин-П-рецепторов.

Новые замещенные азолы по данному изобретению являются высокодейственными антагонистами ангиотензин-П-рецепторов и in vivo, и in vitro. Изобретение касается соединений формулы I R в которой а) X, Y, Z одинаковы или различны и означают N или CR², б) R¹ означает 1. (С₂-С₁₀)-алкил 2. (С₃-С₁₀)-алкенил 3. (С₃-С₁₀)-алкинил 4. OR³ 5. (C₃-C₈)-циклоалкил 6. (С₄-С₁₀)-циклоалкилалкил 7. (С₅-С₁₀)-циклоалкилалкенил 8. (С₅-С₁₀)-циклоалкилалкинил 9. -(СН₂)_m-B-(CH₂)_n-R⁴ 10. бензил 11. определенный в пункте б) 1. 2. 3. или 9 радикал, однозамещенный СО₂R.

12. в пункте б) 1. 2. 3. или 9, определенный радикал, где от 1 до всех Н-атомов замещены фтором, или 13. в пункте б) 10. определенный радикал, который в фениле замещен 1 или 2 одинаковыми или различными радикалами из ряда галогенов, (С₁-С₄)-алкокси или нитро; с) R² означает 1. водород 2. галогены 3. нитро, 4. C_vF_2v+1 5. пентафторфенил 6. циано 7. фенил 8. фенил-(С₁-С₃)-алкил 9. (С₁-С₁₀)-алкил 10. (С₃-С₁₀)-алкенил 11. фенил-(С₂-С₆)-алкенил 12. 1-имидазол-(СН₂)_m- 13. 1,2,3-триазол-(СН₂)n- 14. тетразол-(СН₂)_m- 15.-(CH₂)_o-1-chr⁷-OR⁵ 16. -(CH₂)_o-O-CO-R³ 17. -(CH₂)_o-S-R⁶ 18. -S(O)_r-R⁶ 19. -CH=CH-(CH₂)_m-chr³-OR⁶ 20. -CH₂=CH-(CH₂)_m-CO-R⁶ 21. -CO-R⁸ 22. -CH=CH-(CH₂)_m-O-CO-R⁷ 23. -(CH₂)_m-CH(CH₃)-CO-R⁸ 24. -(CH₂)_o-CO-R⁸ 25. -(CH₂)_o-O--NR-R⁹ 26. -(CH₂)_o-NR⁷--OR⁹ 27. -(CH₂)_o-NR⁷-CO-NHR⁹, 28. -(CH₂)_o-NR⁷-SO₂R⁹, 29. 30. -(CH₂)_nF, 31. -(CH₂)_n-O-NO₂, 32. -CH₂-N₃, 33. -(CH₂)_n-NO₂, 34. -CH=N-NR⁵R⁷, 35. фталимидо(СН₂)_n-, 36. -(CH₂)NH 37. -(CH₂)CF₃ 38. -(CH₂)_n- NN 39. -(CH₂)_o- NN 40. фенил-SO₂-NH-N=CH- 41. -CH=N-NH 42. -(CH₂)_n-SO₂-NR⁷-CO-NR⁶R⁹, 43. -(CH₂)_o-SO₂R⁹, 44. один из в пунктах с) 7. или 8. определенный радикал, который замещен в фениле с 1 или 2 одинаковыми или разными радикалами из ряда галогенов, гидрокси, метокси, трифторметила, СО₂R³ или фенила.

46. в пункте с) 13. определенный радикал, который замещен 1 или 2 одинаковыми или разными радикалами из ряда метоксикарбонила и (С₁-С₄)-алкила, д) R³ означает 1. водород 2. (С₁-С₈)-алкил 3. (С₃-С₈)-циклоалкил 4. фенил 5. бензил или 6. в пункте д) 2. определенный радикал, где от 1 до всех Н-атомов замещены фтором е) R⁴ означает 1. водород 2. (С₁-С₆)-алкил 3. (С₃-С₈)-циклоалкил 4. (С₂-С₄)-алкенил или 5. (С₂-С₄)-алкинил f) R⁵ означает 1. водород 2. (С₁-С₆)-алкил 3. (С₃-С₈)-циклоалкил 4. фенил или 5. бензил g) R⁶ означает 1. водород 2. (С₁-С₆)-алкил 3. (С₃-С₈)-циклоалкил 4. (С₆-С₁₂)-арил, лучше фенил 5. бензил 6. (С₁-С₉)-гетероарил, который частично или полностью может быть гидрирован, предпочтительно 2-пиримидинил 7. (С₁-С₄)-алканоил 8. один из в пункте g) 4. или 6. определенный радикал, замещенный 1 или 2 одинаковыми или разными радикалами из ряда галогенов, гидрокси, метокси, нитро, циано, СО₂R³ и трифторметила, NR¹¹R¹² или 9. (С₁-С₉)-гетероарил-(С₁-С₃)-алкил, при этом часть гетероарила может быть частично или полностью гидрирована.

h) R⁷ означает 1. водород 2. (С₁-С₆)-алкил 3. (С₃-С₈)-циклоалкил 4. (С₆-С₁₂)-арил-(С₁-С₆)-алкил, предпочтительно бензил 5. фенил или 6. (С₁-С₉)-гетероарил i) R⁸ означает 1. водород 2. (С₁-С₆)-алкил 3. (С₃-С₈)-циклоалкил 4. фенил-(СН₂)_q-, 5. OR⁵, 6. NR¹¹R¹² или 7. -N j) R⁹ означает 1. (С₁-С₆)-алкил 2. 1-адамантил 3. 1-нафтил 4. 1-нафтилэтил 5. фенил-(СН₂)_q- или 6. в пункте j) 1. определенный радикал, где от 1 до всех атомов водорода замещены фтором k) R¹⁰ означает циано, нитро или СО₂R⁷; l) R¹¹ и R¹² одинаковы или разные и означают 1. водород 2. (С₁-С₄)-алкил 3. фенил 4. бензил или 5. -метилбензил m) D означает NR¹³, O или СН₂; n) R¹³ означает водород, (С₁-С₄)-алкил или фенил о) А означает радикал гетероцикла с 5-10 кольцевыми атомами, который может быть моно- или бициклическим и где до 9 кольцевых атомов являются С-атомами, который может быть замещен до 6, предпочтительно до 3 одинаковыми или разными радикалами R¹⁴ или -(СН₂)_n-1-(chr⁶-CH₂)_o-1-R¹⁵и который может быть ненасыщенным или частично гидрированным; р) R¹⁴ означает 1. галогены 2. оксо 3. нитрозо 4. нитро 5. амино 6. циано 7. гидрокси 8. (С₁-С₆)-алкил 9. (С₁-С₄)-алканоил 10. (С₁-С₄)-алканоилокси 11. СО₂R³, 12. метансульфонамино 13. трифторметансульфонамино 14. -СО-NH-OR⁹, 15. -SO₂-NR⁶F⁷, 16. -CH₂-OR⁷, 17. (C₁-C₉)-гетероарил-(СН₂)_q-, предпочтительно 1-тетразолил 18. (С₇-С₁₃)-ароил 19. -CH₂-NQ 20. -[CH]-NQ 21. (C₆-C₁₂)-арил q) R¹⁵ означает 1. водород 2. (С₁-С₆)-алкил 3. (С₃-С₈)-циклоалкил 4. (С₆-С₁₂)-арил 5. (С₇-С₁₃)-ароил 6. (С₁-С₄)-алкокси 7. (С₁-С₄)-алконоилокси 8. (С₁-С₉)-гетероарил 9. СО₂R³, 10. галоген 11. циано 12. нитро 13. NR⁶R⁷ 14. гидрокси 15. -CO-NH-chr⁵-CO₂R³, 16. сульфо 17. -SO₃R³, 18. -SO₂-NR⁷-CO-NR⁶R⁹, 19. -NR⁷-CO-NR⁶-SO₂-CH₂-R⁵ 20. -C(CF₃)₂OH, 21. фосфонокси 22. -РО₃Н₂, 23. -NH-PO(OH)₂, 24. -S(O)₂R⁶, 25. -CO-R⁸, 26. -CO-NR⁶R⁹, 27. -CR²⁰(OH)-PO(OH)₂, 28. в пункте р) 20. определенный радикал 29. -SO₂-NH-S 30. -NH-CO CO₂H 31. -O-[CH₂]_n-NQ 32. 5-тетразолил-NH-CO-, 33. -CO-NH-NH-SO₂CF₃, 34. -CO 35. R⁷ 36. CF³ 37. NH 38. -T 39. -N 40. -CO-NH-SO₂-R¹⁹ или 41. в пункте q) 4. определенный радикал, замещенный 1 или 2 разными или одинаковыми радикалами из ряда галогенов, циано, нитро, NR⁶R⁷ и гидрокси; r) B означает О, NR⁷ или S; s) W означает О или S; t) L означает (С₁-С₃)-алкандиил; u) R¹⁶ означает СО₂R³ или СН₂СО₂R³; v) R¹⁷ означает водород, галоген, (С₁-С4)-алкил или (С₁-С₄)алкокси; w) R¹⁸ означает водород, (С₁-С₄)-алкил или фенил; х) R¹⁹ означает 1. (С₁-С₈)-алкил 2. (С₃-С₈)-циклоалкил 3. фенил 4. бензил или 5. в пункте х) 1. определенный радикал, где от одного до всех Н-атомов замещены фтором или хлором; y) T означает 1. простая связь 2. -СО- 3. -СН₂- 4. -О- 5. -S- 6. NR²¹-, 7. -CO-NR²¹-, 8. -NR²¹-CO-, 9. -O-CH₂-, 10. -CH₂-O-, 11. -S-CH₂-, 12. -CH₂-S-, 13. -NH-CR²⁰R²²-, 14. -NR²¹-SO₂-, 15. -SO₂-NR²¹-, 16. -CR²⁰R²²-NH-, 17. -CH=CH- 18. -CF=CF- 19. -CH=CF- 20. -CF=CH- 21. -CH₂-CH₂- 22. -CF₂-CF₂-, 23. -CH(OR³)- 24. -CH(OCOR⁵)- 25. или 26. C z) R²⁰ и R²² одинаковые или разные и означают водород, (С₁-С₅)-алкил, фенил, аллил или бензил; а') R²¹ означает водород, (С₁-С₆)-алкил, бензил или аллил; b') означает 1.

2. уреидо 3. триуреидо 4. толуол-4-сульфонил или 5. бензолсульфониламино с') R²⁴ и R²⁵ одинаковые или разные и означают (С₁-С₄)-алкил или вместе стоят для -(СН₂)_q-; d') R²⁶ и R²⁷ одинаковые или разные и означают 1. водород 2. галоген 3. нитро 4. (С₁-С₄)-алкил или 5. (С₁-С₂)-алкокси e') Q означает СН₂, NH, O или S; f') m весь ряд от 0 до 5; g') n весь ряд от 1 до 5; h') o весь ряд от 1 до 10; i') q 0 или 1; j') r 0, 1 или 2 или k') v весь ряд от 1 до 6; а также их физиологически совместимые соли.

Алкил, алкенил или алкинил могут иметь прямые цепи или разветвленные. То же самое имеет место для получаемых от них радикалов, как алконил или алкокси.

Под циклоалкилом понимаются также алкилзамещенные кольца.

(С₆-С₁₂)-арилом является, например, фенил, нафтил или бифенил, предпочтительно фенил. То же самое имеет место для получаемых от них радикалов, как ароил или аралкил.

Под (С₁-С₉)-гетероарилом понимаются, в особенности радикалы, которые получаются от фенила или нафтила, в которых одна или больше СН-группы (при образовании пятизвенного ароматического кольца) заменены S, NH или О. Дальше может быть также 1 или оба атома места конденсации бициклического радикала (как в индоциниле) N-атомом. Это, например, фуранил, тинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хинксалинил, хиназолинил, хиннолинил.

Под гетероциклом АН₂, от которого получается радикал А, понимают, например, радикал фурана, тиофена, имидазола, пиразола, триазола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, индола, индазола, хинолина, изохинолина, фталазина, хинксалина, хиназолина, циннолина, бензотиофена, бензофурана, кумарина, хромана, бензтиазола, бензоксазола, бензизотиазола, бензоксазина, бензтиазина, имидазолпиридина, имидазопиримидина, имидазо- пиразина, имидазопиридазина, имидазолтриазина, имидазолтиазола, имидазолизотиазола, пиразолпиридина, фуропиридина, тинопиридина, оксазолопиридина, оксазолопиримидина и пирролопиримидина. Если гетероцикл частично гидрирован, радикал остается предпочтительно ароматическим.

Связывание с А происходит изоциклической или гетероциклической частью через алкандиил-мост L.

Под физиологически совместимыми солями соединения формулы I понимается как их органические, так и неорганические соли, как они описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences стр. 1418 (1985). На основании физической и химической стабильности и растворимости среди кислых групп предпочтительней среди других натриевые, калиевые и аммониевые соли; среди основных групп среди других соли с соляной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, карбоновой кислотой или сульфокислотой, а также уксусной кислотой, лимонной кислотой, бензойной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, винной кислотой, п-толуолсульфокислотой. Предпочтительны соединения формулы I, где а) Х=N,Y означает CR², Z означает CR² b) X означает CR², Y=N и Z=CR² с) Х означает CR², Y=CR², Z=N или d) X, Y и Z по мере надобности означает N, при этом с) особенно предпочтительно.

Дальше являются предпочтительными соединения формулы (I), в которых а) R¹ означает 1. (С₃-С₁₀)-алкил 2. (С₃-С₁₀)-алкенил 3. (С₃-С₁₀)-алкинил 4. (С₃-С₈)-циклоалкил 5. бензил или 6. бензил, который как определено выше замещен.

b) R² означает 1. водород 2. галоген 3. нитро 4. C_vF_2v+1 5. пентафторфенил 6. циано 7. фенил 8. фенил-(С₁-С₃)-алкил 9. (С₃-С₁₀)-алкил 10. (С₃-С₁₀)-алкенил 11. фенил-(С₂-С₆)-алкенил 12. 1-имидазолил-(СН₂)_m- 13. 1,2,3-триазолил-(СН₂)_о 14. тетразолил-(СН₂)_m- 15. -(CH₂)_o-1-chr⁷-OR⁵ 16. -(CH₂)_o-O-COR³ 17. -COR⁸ 18. -(CH₂)_o-CO-R⁸ 19. -S(O)_rR⁶ 20. -CH=CH-(CH₂)_m-chr³-OR⁶ 21. -CH₂=CH-(CH₂)_m-CO-R⁸ 22. -(CH₂)_o-NH-CO-OR⁹ 23. -(CH₂)_o-NH-SO₂-R⁹ 24. -(CH₂)_nF 25. -(CH₂)_o-SO₃R⁹ 26. -(CH₂)_n-SO₂-NH-CO-NR⁶R⁹ или 27. один из в пп. b) 7. 8. 9. 10. или 15 определенный радикал, который как выше указано в пп. с) 44. 45. или 46; по мере надобности для такого радикала определенно замещен; с) R⁸ означает водород; (С₁-С₅)-алкил, OR⁵ или NR¹¹R¹² или морфолино; d) T означает 1. Простая связь 2. -СО- 3. -СОNR²¹- 4. -CH₂-CH₂- 5. -O-CO- 6. -O-CH₂- 7. -CH₂-O- 8. -S-CH₂- 9. -CH₂-S- 10. -NH-CH₂- 11. -CH₂-NH- или 12. -СН=СН- и остальные радикалы и переменные как определено выше.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), в которых а) R¹ означает (С₃-С₇)-алкил, (С₃-С₇)-алкенил или (С₃-С₇)-алкинил; b) R² означает 1. хлор 2. бром 3. C_vF_2v+1 c v=1, 2 или 3 4. пентафторфенил 5. -S(O)_rR⁶ 6. (CH₂)_o-1-chr⁷-OR⁵ 7. (CH₂)_o-O-CO-R³ 8. -COR⁸ 9. -(CH₂)_o-CO-R⁸ 10. -CH₂-NH-CO-R⁸ 11. -(CH₂)_o-NH-SO₂-R⁹ 12. -CH=CH-chr³-OR⁶ 13. тетразолил-(СН₂)_m- 14. -(CH₂)_nSO₂-NH-CO-NR⁶R⁹ 15. -(CH₂)_o-SO₃R⁹ или в данном случае замещенный гидрокси (С₁-С₅)-алкил, предпочтительно гидроксиметил; с) R³ означает водород или (С₁-С₄)-алкил; d) R⁶ означает водород, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алканоил или предпочтительно (С₂-С₉)-гетероарил; е) R⁷ означает водород, (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₉)-гетероарил или (С₆-С₁₂)-арил-(С₁-С₄)-алкил; f) R⁸ означает водород, (С₁-С₄)-алкил, OR⁵ или морфолино; g) R⁹ означает СF₃, (C₁-C₆)-алкил или фенил; h) R¹⁴ означает 1. (С₁-С₄)-алкил 2. (С₁-С₄)-алкокси 3. циано 4. амино 5. нитрозо 6. нитро 7. фтор 8. хлор 9. бром 10. гидрокси 11. СН₂OR⁷ 12. (C₁-C₉)-гетероарил-СН₂- 13. (С₁-С₄)-алканоилокси 14. (С₁-С₄)-алканоил 15. бензоил 16. -CH₂-NQ 17. -NH-CO-R⁷ или 18. тетразолил i) означает R¹⁵ 1. (C₁-C₄)-алкил 2. (С₆-С₁₂)-арил 3. (С₁-С₃)-алканоилокси 4. (С₁-С₄)-алкокси 5. (С₁-С₉)-гетероарил, предпочтительно 5-тетразолил 6. циано 7. нитро 8. гидрокси 9. -S(O)_rR⁶ 10. -SO₃R³ 11. хлор 12. бром 13. бензоил 14. -CO₂R³ 15. -CO-NH-R⁶ 16. -NR⁶R⁷ 17. -CO-R⁸ 18. -SO₂-NR⁶R⁷, 19. -(CH₂CO)_q-NQ 20. -O-(CH₂)₃-NQ 21. -SO₂-NH-CO-NR⁶R^9. 22. -PO₃H₂, 23. -CO-chr⁵-CO₂H, 24. -NH-CO-NH-SO₂-CH₂-R⁵, 25. 5-тетразолил-NH-CO-, 26. -SO₂-NH-S 27. -CO-N 28.R⁷ 29. CF³ 30. NH 31. -T 32. -NH-CO CO₂H 33. -CO-NH-SO₂-R¹⁹ или 34. в i) 2. определенный радикал, замещенный как определено выше.

j) Q означает СН₂, NH или О; k) R¹⁸ означает водород, метил или этил; l) T означает простую связь, -О-, -СО-, -NHCO- или -ОСН₂- и обычные радикалы и переменные как указано выше.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), при этом символы R², R⁹, R¹⁴, R¹⁵, Z, X, Y имеют следующие значения: R² хлор, бром, -S(O)_rR⁶, -COR⁸ или; R⁹ (С₁-С₆)-алкил; R¹⁴ тетразолил; R¹⁵ -CO₂-R³, -SO₂-NR⁶R⁷, -SO₂-NH-CO-NR⁶R⁹ или -NH-CO-NH-SO₂-CH₂-R₅; Z равно N X, Y оба означают CR₂; q ноль L CH₂; Изобретение касается также способа получения соединений формулы I, отличающегося тем, что соединения формулы (II) R (II) где R¹, X, Y и Z, определенные выше, алкилированы соединениями формулы III U-L-(O) (III) где L, A и q определены выше и U является отщепляемой группой, в данном случае временно введенные защитные группы снова отщепляют и полученные соединения формулы (I) переводят в их физиологически совместимые соли.

Подходящими запасными группами U являются преимущественно такие группы, как галогены, о-толуолсульфонат, мезилат или трифталат (см. chem. (1960) 71). Способ получения соединений формулы (II) известен, из US-4 355 044, ЕР-А-324 377 и ЕР-А-323 841. Другие способы описаны в G.L'abbe (Сhem. Rev. , 345 (1969); T.Srodsky (в "The chemistry of the Azido group", Willey, New Jork, 1971, 331); H. Wamhoff (в "Comprehensine meterocylic chemistry, S. Katrizky Ed. Pergamon Press, New Jork (1984)).

Другой способ исходит из производной оксима 1-цианоглиоксил-кислоты-2, в результате которого после восстановления оксима известными из литературы восстановителями и присоединением меркапто-соединений к нитрил-группе при использовании защитных групп предварительную ступень, которая может быть циклизирована в имидазол. Для стадии циклизации может быть использована среди прочих смесь из РСl₅и диметиламинопиридина (ДМАР), POCl₃ и SOCl₃ и их смеси с ДМАР.

Окисление тиосоединений в соответствующие сульфоны и сульфоокси происходит предпочтительно через перкислоту в подходящих растворителях, как например, дихлорметан.

Для алкилирования азолов формулы II подходят, например, соответствующие бензилгалогениды, -тозилаты, -мезилаты, трифлаты или соответствующие алкилгало- гениды, -тозилаты, -мезилаты или трифлаты.

Получение этих соединений происходит известным путем, например, галогенированием соответствующих метиловых предварительных ступеней. Здесь преиму- щественно используется N-бромсукцинимид, см. J.Org.Chem. , 4733 (1979) и Helv. Chim. Acta , 2661 (1979).

Алкилирование происходит известным методом.

Производное азола формулы (II) металлируется, например, в присутствии основания. Предпочтительными основаниями являются металлгидриды формулы МН, как, например, гидрид лития, натрия или калия в растворе DMF или DMSO, металлоксиды формулы MOR, при этом R является метилом, этилом, t-бутилом и реакция проводится в соответствующем спирту, DMF или DMSO.

Образованные таким образом соли азола растворяются в апротонном растворителе типа DMF или DMSO и смешиваются с необходимым количеством алкилирующего реагента.

Альтернативную возможность депротонирования производных азола дает реакция обмена с карбонатом калия в DMF или DMSO.

Получение тетразола происходит известным методом из соответствующих нитрилов с азидами, например, триалкил- зинниазидами или азидом натрия.

Реакция обмена проводится при температурах ниже комнатной до температуры кипения реакционной смеси в течение от 1 до 10 ч.

Предложенные в изобретении соединения формулы I имеют антагонистическое действие на ангиотензин-П-рецепторы и могут быть поэтому применены для лечения связанной с ангиотензин-П гипертензии. Возможно применение также при сердечной недостаточности, кардиопротекции, инфаркте миокарда, гипертрофии сердца, склерозе артерий, нефропатии, отказе почки, а также сердечно-сосудистых заболеваний мозга, как транзисторный ишемический приступ и апоплексический удар.

Ренин является протеолитическим энзимом класса аспартилпротеал, который выделяется околопочечными клетками в систему кровообращения для стимуляции (недостаток натрия, стимуляция -рецепторов). Там он отщепляет декапептид ангиотензин-1 от выделившихся из печени ангиотензиногенов. Он переводится посредством "angiotensin converting enzyme" (АСЕ) в ангиотензин-П. Ангиотензин-П играет значительную роль в регуляции кровяного давления, так как он непосредственно повышает кровяное давление посредством сокращения сосудов. Дополнительно он стимулирует секрецию аддостерона из надпочечника и повышает таким образом через связывание выделения натрия экстрацеллюлярный объем жидкости, что в свою очередь способствует повышению кровяного давления.

Действием рецепторов, кроме того, является стимуляция обмена фосфоинозитола, активация протеинкиназы С и облегчение зависящих от сАМР гормон-рецепторов.

Сродство соединений формулы I к ангиотензин-П-рецепторам может быть определено измерением ¹²⁵l-ангиотензин-П или ³Н-ангиотензин-П-вытеснения рецепторов в зоне гломерулозной мембраны коровьего надпочечника. Для этого препарированные мембраны суспендируются в буфере при рН 7,4. Чтобы предотвратить деградирование радиоактивных связанных атомов при инкубации, добавляется апротин ингибитор пептидазы. Дополнительно используется примерно 14000 сpm тракера со специфической активностью 74fTBq (ммол) продается Amersham Buchlev и такое количество рецептор-протеинов, которое связывает 50% тракера. Реакция начинается при добавлении 50 мл мембранной суспензии к смеси из 100 л буфера + апротинин; 50 л буфера с или без ангиотензин-П или антагониста рецептора и 50 л тракера. После периода инкубации в 60 мин при 25^оС связанные и свободные радиоактивные атомы разделяются фильтрацией с помощью фильтров Whatmann на сборнике клеток Shatron. Неспецифичные соединения удаляются с использованием фильтра с 0,3% полиэтиленамина рН 10 (Sigma N 3143). Измерением радиоактивности в гамма-сцинтилляционном счетчике определяется сила проникновения радиоактивных атомов в рецептор. Значение iC₅₀, которое означает концентрацию ингибитора, чтобы вытеснить 50% связанных атомов, определяется по Chem. et. al. J. Theor. Biol. , 253 (1970). Для соединений формулы I оно лежит в области 1х10^-4 1х10^-9 М.

Для определения антагонистического действия соединений формулы I может быть измерен их эффект на индуцированное ангиотензином-П возрастание кровяного давления. В качестве наркотика служит Na-тиобарбитал Trapanal, Ryk guloley в дозировке 100 мг/кг i.p. который вводится внутривенно в vena Jugularis. Кровяное давление измеряется в A.carotis. Перед этим животные предварительно обрабатываются пентолиниумтартратом (10 мг/кг i. m.), чтобы достигнуть самого низкого давления (блокада ганглиев). ANG П (гипертензин (CiBA) вводится в объеме 0,1 мл/100 г с 10-минутным интервалом внутривенно. Доза составляет 0,5 г/кг. Соединения формулы I растворяются в Aqua. dest и в дозировках 0,1-1,0 и 100 мг/кг вводятся внутривенно или внутридуоденально.

Соединения формулы I особенно действенны в области 0,1-100 мг/кг. Изобретение относится также к фармацевтическому составу, состоящему из соединений формулы I и другим биологически активным веществам, как, например, диуретика или нестероидальные антифламматорные биологически активные вещества. Соединения формулы I могут быть применены также для диагностики систем ренин-ангиотензин.

Фармацевтические препараты содержат действенное количество биологически активных веществ формулы I и других биологически активных веществ вместе с неорганическим или органическим применяемым в фармацевтике веществом-носителем. Применение может быть интраназальным, внутривенным, подкожным или пероральным. Дозировка биологически активного вещества зависит от особенностей крови, веса, возраста и вида введения.

Фармацевтические препараты предложенного изобретения изготавливаются известными методами в виде растворов, смесей, гранул или драже. Для оральной формы применения активные соединения смешиваются с обычными для этого веществами-носителями, стабилизаторами или инертными растворителями и изготавливаются обычными методами в виде подходящих форм введения, как таблетки, драже или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут быть использованы, например, гумми-арабик, магний, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза, стеарилфумарат магния или крахмалы, особенно кукурузный. При этом приготовление может происходить как в виде сухого, так и влажного гранулята. В качестве масляных веществ-носителей или растворителей могут рассматриваться, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного введения используются активные соединения или их физиологически совместимые соли, желательно с обычными субстанциями, как растворитель-посредник, эмульгаторами или другими вспомогательными веществами в растворах, суспензиях или эмульсиях. В качестве растворителей можно рассматривать: воду, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например этанол, пропандиол или глицерин, кроме того растворы сахаров глюкозы или маннита, а также смесь из различных названных растворов.

Список сокращений: DMF N,N-диметилформамид NBS N-бромсукцинимид AIBN ,-азобис-изобутиронитрил El electron impact DCl Direkteinlap chemische lonisation RT комнатная температура ЕЕ этилацетат DIP диизопропил-эфир П р и м е р 1. 2-{4-[(2-п-бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил]фенил}имида- зо- [1,2-а]пиридин-3-карбоновая кислота а) 2-бром-3-р-толил-3-оксо-пропионовая кислота этиловый эфир (Aelv. Chim Acta , 2205 (1974) 20,4 г 3-р-толил-3-оксо-пропионовой кислоты этиловый эфир растворяют в 20 мл ССl₄. Раствор из 6 мл брома по каплям добавляется в 30 мл ССl₄ при -5^оС. После выдерживания 1 ч при -5^оС перемешивается 3 ч при 20^оС, затем 1 ч при 60^оС. Растворитель удаляется. Названный продукт применяется дальше в качестве сырья. Выход 34 г.

b) Этиловый эфир 2-(4-метил-фенил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислоты.

5,7 г (20 ммол) соединения из 1a) и 3,76 г (40 ммол) 2-аминопиридина кипятят в 50 мл абсолютного EtOH 4 ч в обратном потоке, потом перемешиваются при RT всю ночь. После сгущения помещается в 1N раствор NaHCO₃ и 3 раза экстрагируется с СН₂Сl₂. После сушки над Na₂SO₄сгущается. Продукт-сырец хроматографируется на SiO₂ c EtOAc/ п-гептан(1, 2). После кристаллизации получают из п-гептана 4,1 г продукта с точкой плавления 88^оС; MS (DCl) + 281 (M+H).

c) Этиловый эфир 2-(4-бромметил-фенил)-имидазоло(1,2-а)пиридин-3-карбоно-вой кислоты.

3 г (10,7 ммол) соединения из 1b) кипятят в 20 мл ССl₄ с 2,1 г (11,8 ммол) NBS и 200 мг бензоилпероксида 4 ч в обратном потоке. После охлаждения отсасывается и фильтрат с NaHCO₃ (1N) 2 раза экстрагируется. Органическая фаза сушится над Na₂SO₄ и сгущается. Хроматография в кремниевом геле с EtoAc /п-гептан (0,8:1,2) в качестве растворителя дает 1,5 г названного продукта в виде бесцветных кристаллов; точка плавления 131^оС. MS (DCl):359+361 (М+Н).

d) Этиловый эфир 2-{4-[(2-п-бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил] фенил} имидазо (1,2-а)пиридин-3-карбоновой кислоты ().

0,72 г (2 ммол) соединения 1c), 0,37 г (2 ммол) 2-п-бутил-4-хлор-имидазол-5-альдегида (из ЕР-А-324 377), а также 0,3 г (2,2 ммол) карбоната калия перемешиваются в 10 мл сухого DMF 3 ч при RT. После помещения в воду с EtOAc экстрагируется (2 раза). Связанные органические фазы 3 раза промываются водой и 1 мл насыщенным раствором поваренной соли, высушиваются с Na₂SO₄ и сгущаются. Хроматография на кремниевом геле дает 0,8 г названного вещества, а также 0,04 г изомера 5-хлор-2-формила .

: ¹H-NMR (270 МНz, CDCl₃): 9,78 (s, 1H); 9,39 (d, 1H); 7,74 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,43 (dt, 1H); 7,09 (d, 2H); 7,03 (dt, 1H); 5,63 (s, 1H); 4,32 (q, 2H); 2,67 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,22 (t, 3H); 0,9 (t, 3H) ppm Rf(SiO₂; EtOAc/ п-гептан (1:2)=0,16.

: ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): 9,93 (d, 1H), 9,39 (d, 1H), 7,78 (d, 2H); 7,72 (m, 1H); 7,46 (dt, 1H); 7,08 (d, 2H); 7,02 (dt, 1H); 5,76 (s, 2H); 4,31 (q, 2H); 2,68 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,25 (t, 3H); 0,9 (t, 3H) ppm Rf (SiO₂; EtOAc/п-гептан 1:1)=0,08.

e) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил] фенил}имидазо(1,2- а)пиридин-3-карбоновая кислота.

0,28 г (0,6 ммол) изомера из примера 1d) перемешиваются 5 мл этанола с 1,2 мл 1N NaOH 18 часов при RT (под азотом). После разбавления 10% раствором КН₂РО₄ экстрагируется с EtOAc 3 раза. После промывки насыщенным раствором поваренной соли высушивается с Na₂SO₄ и сгущается. Продукт-сырец кристаллизуется из изопропилового эфира. Получают 0,16 г названного соединения в виде бесцветных кристаллов, точка плавления 120-123^оС.

MS(DCl): 437 (M+H).

П р и м е р 2. 2-{4-[(2-п-Бутил-4-хлор- 5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил}-имидазо(1,2-кислота.

а) этиловый эфир 2-{4-[(2-п-бутил-4-хлор-(5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)ме-тил]фенил}имидазо( 1,2-новой кислоты.

0,28 г соединения из примера 1d) перемешиваются 45 мин с 0,25 г гидрида натрия в 10 мл этанола. После разбавления 1N NaOH экстрагируется 2 раза с EtOAc. После промывания органической фазы насыщенным раствором поваренной соли сушится с Na₂SO₄ и сгущается. Получают 0,22 г названного продукта.

¹Н NMR (270 MHz, CDCl₃): 9,4 (dt, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,73 (dt, 1H); 7,46 (dt, 1H); 7,05 (m, 3H); 5,3 (s, 2H); 4,5 (s, 2H); 4,3 (q, 2H); 2,6 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,25 (t, 3H); 0,9 (t, 3H) ppm. MS (FAB): 467 (M+H).

b) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил} имидазо(1, 2-а)пиридин-3-карбоновая кислота.

0,22 г соединения из примера 2а), обмениваются в 5 мл этанола с 0,9 мл 1N NaOH соответственно примеру 1е). Получают 0,14 г названного вещества в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 173-175^оС. MS (FAB): 439 (M+H).

П р и м е р 3. 2-{4-[(2-п-Бутил-5-карбокси-4-хлор-имидазол-1-ил)метил] фенил}ими- дазо(1,2-а)пиридин-3-карбоновая кислота.

а) этиловый эфир 2-{4-[(2-п-бутил-4-хлор-5-этоксикарбонилимидазол-1-ил)ме- тил]фенил}имидазо(1,2-а)пиридин-3-карбо- новой кислоты.

0,28 г (0,6 ммол) соединения А из примера 1d) растворяются в 5 мл этанола. Добавляют 0,15 г цианида натрия, дальше 53 ледяной уксусной кислоты и 1,25 г двуокиси марганца. Через 32 ч перемешивания при RT отсасывается, промывается этанолом и фильтрат сгущается. После помещения в воду устанавливается с помощью 2% соляной кислоты рН 3-4 и экстрагируется с СН₂Сl₂. После высушивания органической фазы с Na₂SO₄сгущается. Продукт-сырец используется без дальнейшей очистки.

b) 2-{ [(4-п-Бутил-5-карбокси-4-хлор-имидазол-1-ил)метил] фенил}имидазо(1,2-а)пи- ридикислота.

Продукт-сырец из 3а) перемешивается 48 ч при RT с 2 мл 1н. NaOH в 3 мл этанола. После сгущения помещается в воду и с помощью 2% НСl устанавливается рН 3. После насыщения поваренной солью с СН₂Сl₂экстрагируется, сушится с Na₂SO₄ и сгущается. Продукт-сырец очищается на кремниевом геле с СН₂Сl₂/MeOH 2:1. Получают 40 мг названного соединения. MS (FAB): 453 (M+H).

П р и м е р 4. 2-{[(4-2-п-Бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил]фенил}имида- зо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновая кислота.

а) Этиловый эфир 2-(4-метил-фенил)-имидазо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты.

5,7 г соединения из1a) нагревают с 10 г 2-аминопиримидина 30 мин при 130^оС. После охлаждения помещается в СН₂Сl₂ и 6 раз промывается водой. После сушки над Na₂SO₄ сгущается. Продукт-сырец очищается на кремниевом геле с EtOAc в качестве ратворителя. Получают 3,45 г названного соединения в виде бесцветных кристаллов, точка плавления. MS (DCl): 282 (M+H).

b) Этиловый эфир 2-(4-бромметил-фенил)имидазо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно- вой кислоты.

3,3 г соединения из 4а) кипятят в обратном потоке с 2,4 г NBS и 230 мг бензоилпероксида в 35 мл ССl₄ 4 ч. Переработка происходит как описано в примере 1с). MS (DCl): 360+362 (M+H).

c) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил] фенил}имидазо(1,2-а)- пиримидин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир.

Получают как описано в примере 1d) из соединения примера 4б) MS/(FAB) 466 (M+H).

d) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил] фенил}имидазо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновая кислота.

Получают как описано в примере 1е) из соединения примера 4с) MS (FAB) 438 (M+H).

Примеры формулы 1а, приведенные в табл.1, 2, были получены способом, приведенным в примерах 1-4.

П р и м е р 41. 2-{4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фе- нил}-3-(5-тетразолил)-имидазо(1,2-а)пиридин.

а) -бром-2-толил-ацетонитрил.

15,9 г (0,1 мол) 3-р-толил-3-оксо-пропионитрила (J.Amer.Chem. Soc.,990 (1974)) растворяются в 20 мл ССl₄.

П р и м е р 52. 2-{4-[(3-Метоксиметил-5-п-пропил-1,2,4-тризол-4-ил)метил]фенил}-имидазо(1,2- а)пикислота.

а) 2-{4-[(3-Метоксиметил-5-п-пропил-1,2,4-тризол-4-ил)метил]фенил}имидазо(1,2-а )пиркислоты этиловый эфир.

Получается из 2 ммол соединения из примера 1с) и 2 ммол 3-метоксиметил-5-п-пропил-1,2,4-триазола (известного из ЕР-А-323 842) по данному способу (в примере 1d). MS (DCl): 434 (M+H).

b) 2-{4-[(3-Метоксиметил-5-п-пропил-1,2,4-триазол-4-ил)метил]фенил}имидазо- (1,2-а)пиридин-3-карбоновая кслота.

Получается из соединения из примера 52а) по способу, указанному в примере 1е). MS (DCl): 406 (M+H).

П р и м е р 53. 2-{4-[(3-Метоксиметил-5-п-бутил-пиразол-1-ил)метил]фенил}имида- зо(1,2-а)пиридин-3-карбоновая кислота.

Раствор из 6 мл брома добавляется по каплям в 30 мл ССl₄ при -10^оС. Перемешивается 1 ч при -8^оС, затем 3 ч при 20^оС, затем 1 ч при 60^оС. Растворитель удаляется. Названный продукт сырец используется дальше.

b) 3-циано-2-(4-метил-фенил)-имидазо(1,2-а)пиридин.

4,76 г (20 ммол) соединения из 41а) и 3,76 г (40 ммол) 2-аминопиридина без растворителя 20 мол нагреваются при 120^оС. После охлаждения хроматографируется на кремниевом геле с EtIAc/п-гептаном (1:3). Получают 3,6 г продукта в виде масла. MS (DCl): 234 (M+H).

c) 2-(4-Бромметил-фенил)-3-циано-имидазо(1,2-а)пиридин.

2,34 г (10 ммол) соединения из 41b) вместе с 2 г NBS растворяются в 20 мл хлорбензола. После добавления 200 мг бензоилпероксид в 20 мл хлорбензола. После добавления 200 мл бензоилпероксид нагревается 90 мин при 120^оС. После охлаждения отсасывается и фильтрат промывается 2 раза 1N раствором NaHCO₃. Органическая фаза сушится над Na₂SO₄ и сгущается. Хроматография на SiO₂(EtOAC/n- гептан 1: 2) дает названное соединение. MS (DCl): 312+314 (M+H).

д) 2-{ 4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-формил-имидазол-1-ил)метил] фенил}-3-циано-ими-дазо (1,2 0,63 г (2 ммол) соединения из 41с), 0,37 г (2 ммол) 2-п-бутил-4-хлор-имидазол-5-альдегида, а также 0,3 г Na₂CO₃ вступают в реакцию аналогично примеру 1d). Получают 7 г названного соединения в виде масла. MS (DCl): 418 (M+H).

e) 2-[4-(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил-3-циано- имидазо(1,2-а)пиридин.

0,22 г соединения из примера 41d) вступают в реакцию с 0,2 г NaBH₄аналогично примеру 2а). Получают 0,2 г названного соединения. MS (DCl): 420 (M+H).

f) 2-[4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил]-3-(1/3)-т ри- метилстаннил-тетразол-5-ил)-имидазо(1,2- а)пиридин.

0,2 г соединения из примера 41с) нагреваются с 0,2 г триметилцинназидом в 5 мл ксилола 36 ч при 115^оС (N₂). После охлаждения отсасывается и промывается толуолом. Получают 0,3 г названного продукта, который используется дальше в качестве продукта-сырца.

d) 2-[4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил]-3-(1/3)-т ри- фенилметил-тетразол-5-ил)имидазо(1,2-а)- пиридин.

0,3 г соединения из 41f) взаимодействуют в 5 мл CH₂Cl₂ и 1 мл тетрагидрофурана с 10 эквивалентами 10N NaOH. Через 5 мин добавляется 0,15 г трифенилхлорметана. Через 24 ч перемешивания при комнатной температуре добавляется вода, отделяется органическая масса и сгущается. Получают 0,27 г названного соединения. MS (DCl): 703 (M+H).

h) 2-[4-[(2-п-Бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-имидазол-1-ил)метил]фенил]-3-(тетра- зол-4-ил)имидазо(1,2-а)пиридин.

0,27 г соединения из примера 41f) взаимодействуют в 3 мл метанола с 1 мл 5N HCl. Через 2 ч при комнатной температуре разбавляется метанолом и устанавливается с помощью 10N NaOH на рН 13. Метанол удаляется в вакууме. Осад