Арилэтенсульфонамидные производные и фармацевтическая композиция

Арилэтенсульфонамидные производные и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным арилэтенсульфонамида формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают высоким сродством к эндотелину и могут найти применение в медицине. В соединении общей формулы I Ar означает фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы: галоген, низший алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена; низший алкоксил, низший алкоксикарбонил, карбоксигруппа, цианогруппа; нафтил, 5-, 6-членный гетероарил, выбранный из группы тиенил, фурил, тиазолил, пиридил, пиримидил, X - атом кислорода, серы или группа -NH-, Y - атом кислорода, R₁-низший алкил, который может быть замещен атомами галогена, циклоалкил, фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из низшего алкила, возможно замещенного 1-3 атомами галогена, низшего алкоксила, нитрогруппы, C₁-C₃-алкилендиоксигруппы, 5-, 6-членный гетероцикл, выбранный из группы пиридила, пиримидила, тиазолила, фурила, тиенила, каждый из которых может быть замещен низшим алкилом, возможно замещенным 1-3 атомами галогена, низшим алкоксилом, R₂ - низший алкил, низший алкинил, каждый из которых может быть замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, галогена, циклоалкила, R₃ - фенил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, R₄ и R₅ могут быть одинаковыми или различными и означают водород, низший алкил, или их фармацевтически приемлемая соль. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей свойствами антагониста эндотелина и включающей арилэтенсульфонамидное производное или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 9 табл.

Настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, точнее, к новым арилэтенсульфонамидным производным, обладающим высоким сродством к рецептору эндотелина, их фармацевтически приемлемым солям и содержащим их фармацевтическим композициям, в частности, к антагонисту рецептора эндотелина.

Уровень техники Эндотелии представляет собой эндогенный физиологически активный пептид, состоящий из 21 аминокислоты; известно, что в эндотелине имеется три изопептида ET-1, ET-2 и ET-3, в которых последовательность аминокислот немного отличается.

Эндотелии оказывает свое физиологическое действие, связываясь с рецептором эндотелина на мембране целевой клетки. В отношении рецептора эндотелина установлено к настоящему времени, что имеется по меньшей мере два подтипа называемые ET_A и ET_B, соответственно. Эти рецепторы отличаются сродством к эндотелину. ET_A имеет более высокое сродство к ET-1 и ET-2, чем к ET-3, в то время как рецептор ET_B имеет близкие степени сродства к трем типам эндотелина.

Эндотелии и рецептор эндотелина вырабатываются и экспрессируются, соответственно, в разных клетках разных органов и известно много физиологических эффектов, которые обусловлены ими. Например, в кровеносном сосуде ET-1, который вырабатывается и секретируется в эндотелиальных клетках сосуда, связывает рецептор ET_A на клетках гладкой мышцы кровеносного сосуда, находящихся поблизости, и сокращает кровеносный сосуд сильно и постоянно. С другой стороны, эндотелиальные клетки сосуда сами экспрессируют рецептор ET_B и, если ET-1 связывается с ним, вырабатывается и выделяется моноксид азота (NO). Моноксид азота оказывает эффект релаксации гладкой мышцы кровеносного сосуда. Действительно, если в эксперименте ET-1 инъецируют внутривенно крысам, то после кратковременной гипотензии наблюдается долговременная гипертензия.

Как замечено по физиологическому действию на кровеносный сосуд, о чем сказано выше, ET-1 проявляет себя как физиологически активный пептид, который очень сильно и непрерывно сокращает кровеносный сосуд, и, по этой причине, его связь с заболеваниями, особенно сердечно-сосудистыми заболеваниями, является предметом дискуссий со времени его обнаружения.

Сегодня утверждают, что существует возможность, что избыточная секреция эндотелина, особенно ET-1 (более определенно увеличение концентрации ET-1 либо местное, либо в тканях и циркулирующей крови), принимает участие не только в сердечно-сосудистых заболеваниях, но и во многих других заболеваниях. Так, сообщается, что это явление имеет место при первичной артериальной гипертензии, легочной гипертензии, гипертензии, вызванной эритропоэтином, гипертензии, вызванной циклоспорином A, бронхиальной астме, острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, гломерулярном нефрите, почечной недостаточности, вызванной циклоспорином, остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, застойной сердечной недостаточности, цереброваскулярном спазме, особенно после субарахноидального кровоизлияния, цереброишемическом расстройстве, недержании мочи, доброкачественной гипертрофии простаты, артериосклерозе, синдроме Рейно, диабетическом нарушении периферического кровообращения, диабетических почечных заболеваниях, преэклампсии, преждевременных родах, язве желудка, печеночной недостаточности, ревматизме, рестенозе после РТСА, хронической дыхательной недостаточности, хронических обструктивных легочных заболеваниях, cor pulmonale, острой дыхательной недостаточности, отеке легких, ишемическом почечном расстройстве, респираторном дистресс-синдроме взрослых, интерстициальной пневмонии, фиброзе легких, глаукоме, остеоартрите, хроническом ревматизме суставов, циррозе печени, воспалительных заболеваниях кишечника, раке и т.д. (G. M. Rubanyi, M. A. Plokoff, Pharmacologioal Rewiews, vol. 46, N 3, 325 (1994); Saishin Igaku, vol. 49, N 3, 335 (1994); Kidney International, 37, 1487-1491 (1990); Lancet, 339, 381-385 (1992); Cell Mol. Neurobiol., 13, 15-23 (1993); J. Clin. Endocrinol. Metab., 76, 378-383 (1993); J. Clin. Pathol. , 48(6), 519-524 (1995); Chest. 104(2), 476-480 (1993); Am. J. Med, 99(3), 155-160 (1995); Hepatology, 16, 95-99 (1992); и т.д.).

Поэтому фармацевтические препараты, которые, связываясь с рецептором эндотелина, ингибируют связывание ET-1 с рецептором эндотелина, т.е. антагонисты рецептору эндотелина, могут быть эффективными профилактическими и терапевтическими средствами в отношении заболеваний, указанных выше.

В отношении таких антагонистов рецептора эндотелина, в Японских выложенных патентных публикациях Hei-05/155864, Hei-05/222003, Hei-06/211810 и Hei-07/017972 описан ряд бензолсульфонамидных производных. В частности, соединение, которое представлено следующей формулой и которое раскрыто в Примере 67 Японской выложенной патентной публикации Hei-05/222003 (родовое название Босентан), доложено как эффективное и усвояемое при пероральном введении патогенным моделям из числа животных (J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 228-2345, 1994; Hypertension, 224, 183-188, 1994; Clin. Pharmacol. Ther., 60, 124-137, 1996).

Описание изобретения Цель настоящего изобретения - предложить новые соединения, имеющие гораздо лучший антагонистический эффект на рецептор эндотелина.

Настоящие изобретатели провели скрининг соединений, имеющих высокое сродство к рецептору эндотелина, и в результате нашли, что новые арилэтенсульфонамидные производные, которые отличаются от известных соединений в том отношении, что арилэтеновая группа замещена в сульфонамиде пиримидиновым кольцом, проявляют высокое сродство к рецептору эндотелина, особенно к рецептору ET_A, и обладают сильным антагонистическим действием, вследствие чего реализуется настоящее изобретение.

Следовательно, настоящее изобретение относится к новому арилэтенсульфонамидному производному, представленному следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

В формуле Ar - необязательно замещенный арил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил; X - атом кислорода, атом серы или группа формулы -NH-; Y - атом кислорода или серы; R₁ - атом водорода, необязательно галогензамещенный низший алкил, циклоалкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный 5-6-членный гетероарил; R₂ - низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, каждый из которых может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, циклоалкила, галогена, карбоксигруппы и низшего алкоксикарбонила; R₃ - фенил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно галогензамещенного низшего алкила, низшей алкоксигруппы, галогена, низшей алкилтиогруппы, низшего алкилсульфинила, низшего алкансульфонила, карбоксигруппы, низшего алкоксикарбонила и карбамоила; и R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, - атом водорода или низший алкил).

Предпочтительными соединениями, которые являются предпочтительными в настоящем изобретении, являются арилэтенсульфонамидные производные, представленные вышеуказанной формулой (I), в которой: Ar - арил, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила (указанный низший алкил может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, карбоксигруппы, аминогруппы и низших моно- или диалкиламиногруппы), низшей алкоксигруппы, низшего алкоксикарбонила, карбоксигруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, низших моно- или диалкиламиногруппы, гидроксигруппы и C₁-C₃-алкилендиоксигруппы; или 5-6-членный гетероарил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила (указанный низший алкил может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, карбоксигруппы, аминогруппы и низших моно- или диалкиламиногруппы), низшей алкоксигруппы, низшего алкоксикарбонила, карбоксигруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы и низших моно- или диалкиламиногруппы; и R₁ - водород; низший алкил, который может быть замещен атомами галогена; циклоалкил; арил, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила (указанный низший алкил может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, карбоксигруппы, аминогруппы и низших моно- или диалкиламиногруппы), низшей алкоксигруппы, низшего алкоксикарбонила, карбоксигруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, низших моно- или диалкиламиногруппы, гидроксигруппы и C₁-C₃-алкилендиоксигруппы; или 5-6-членный гетероарил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила (указанный низший алкил может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, карбоксигруппы, аминогруппы и низших моно- или диалкиламиногруппы), низшей алкоксигруппы, низшего алкоксикарбонила, карбоксигруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, низших моно- или диалкиламиногруппы; или его фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительными соединениями являются: (1) арилэтенсульфонамидные производные, представленные вышеуказанной формулой (I), или их соли, в которой Ar - арил, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно галогензамещенного низшего алкила, низшей алкоксигруппы, низшего алкоксикарбонила, карбоксигруппы, галогена, нитрогруппы и цианогруппы; или 5-6-членный гетероарил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и низшей алкоксигруппы; X - атом кислорода или группа формулы -NH-; Y - атом кислорода; R₁ - необязательно галогензамещенный низший алкил; циклоалкил; арил, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно галогензамещенного низшего алкила, низшей алкоксигруппы, низшего алкоксикарбонила, карбоксигруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы и C₁-C₃-алкилендиоксигруппы; или 5-6-членный гетероарил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно галогензамещенного низшего алкила, низшей алкоксигруппы, низшего алкоксикарбонила, карбоксигруппы, галогена, нитрогруппы и цианогруппы; R₃ - фенил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно галогензамещенного низшего алкила, низшей алкоксигруппы, галогена, карбоксигруппы и низшего алкоксикарбонила; (2) арилэтенсульфонамидные производные, представленные формулой (I), или их фармацевтически приемлемые соли, в которой Ar - 5-6-членный гетероарил, нафтил или фенил, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно галогензамещенного низшего алкила, низшей алкоксигруппы и галогена; R₁ - необязательно галогензамещенный низший алкил; циклоалкил; фенил, который может быть замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно галогензамещенного низшего алкила, низшей алкоксигруппы, нитрогруппы и C₁-C₃-алкилендиоксигруппы; или 5-6-членный гетероарил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из возможно галогензамещенного низшего алкила и низшей алкоксигруппы; R₂ - низший алкинил или низший алкил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы циклоалкила и галогена; R₃ - фенил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшей алкоксигруппы и низшего алкоксикарбонила; (3) арилэтенсульфонамидные производные, представленные формулой (I), или их фармацевтически приемлемые соли, в которой Ar - фенил, возможно замещенный низшим алкилом, или тиенил; X - атом кислорода; R₁ - фенил, который может быть замещен низшей алкоксигруппой, или 5-6-членный гетероарил, который может быть замещен низшим алкилом; R₂ - низший алкинил или низший алкил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы и галогена; и R₃ - фенил, который замещен низшей алкоксигруппой или -группами; (4) арилэтенсульфонамидные производные, представленные формулой (I), или их фармацевтически приемлемые соли, в которой Ar - фенил или тиенил; R₁ - пиримидинил; R₂ - низший алкил, который может быть замещен галогеном или галогенами; R₃ - фенил, который замещен низшей алкоксигруппой или -группами; R₄ - водород или низший алкил; и R₅ - водород; или (5) арилэтенсульфонамидные производные, представленные формулой (I), или их фармацевтически приемлемые соли, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений и их солей: N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2- пиримидинил)-4-пиримидинил]-2-фенилэтенсульфонамид, N-[6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-пиримидинил)-4-пиримидинил] -2-фенилэтенсульфонамид, N-[6-(2-фторэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-пиримидинил)-4-пиримидинил]-2-фенилэтенсульфонамид, N-[6-(2-пропинилокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-пиримидинил)-4-пиримидинил]-2-фенилэтенсульфонамид, N-[6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-пиримидинил)-4-пиримидинил] -1-метил-2-фенилэтенсульфонамид, N-[6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-пиримидинил)-4-пиримидинил] -1-этил-2-фенилэтенсульфонамид, и N-[6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-пиримидинил)-4-пиримидинил] -2-(2-тиенил) этенсульфонамид.

Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит арилэтенсульфонамидное производное или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, и, особенно, оно относится к антагонистам рецептора эндотелина. Более специфически, оно относится к профилактическим или терапевтическим средствам для лечения заболеваний, в которых участвует рецептор эндотелина, таким как первичная артериальная гипертензия, легочная гипертензия, гипертензия, вызванная эритропоэтином, гипертензия, вызванная циклоспорином A, бронхиальная астма, острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, гломерулярный нефрит, почечная недостаточность, вызванная циклоспорином, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярный спазм, особенно после субарахноидального кровоизлияния, цереброишемическое расстройство, недержание мочи, доброкачественная гипертрофия простаты, артериосклероз, синдром Рейно, диабетическое нарушение периферического кровообращения, диабетические почечные заболевания, - преэклампсия, преждевременные роды, язва желудка, печеночная недостаточность, ревматизм, рестеноз после РТСА, хроническая дыхательная недостаточность, хронические обструктивные легочные заболевания, cor pulmonale, острая дыхательная недостаточность, отек легких, ишемическое почечное расстройство, респираторный дистресс-синдром взрослых, интерстициальная пневмония, фиброз легких, глаукома, остеоартрит, хронический ревматизм суставов, цирроз печени, воспалительные заболевания кишечника, рак и т.д.

Соединения (I) настоящего изобретения подробно иллюстрируются следующим образом.

Термин "низший", используемый в определениях групп в формуле (I) настоящего описания, обозначает нормальную или разветвленную углеродную цепь с 1-6 атомами углерода, если не оговорено особо.

Соответственно, примерами "низшего алкила" являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил. Среди них группы с 1-4 атомами углерода являются предпочтительными, а метил, этил, пропил и изопропил особенно предпочтительны.

"Низшим алкенилом" является нормальный или разветвленный алкенил с 2-6 атомами углерода и его характерными примерами являются винил, аллил, 1-пропенил, 1-метилвинил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метилаллил, 1-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 1,1-диметилаллил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1,1-диметил-1-бутенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 1-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 4-метил-2-пентенил и 4-метил-3-пентенил и среди них алкенил с 3-4 атомами углерода является предпочтительным.

"Низшим алкинилом" является нормальный или разветвленный алкинил с 2-6 атомами углерода и его примерами являются этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил. Среди них алкинил с 3-4 атомами углерода предпочтителен.

"Арил" в "необязательно замещенном ариле" - ароматическая углеводородная группа. Предпочтительно, это арил с 6-14 атомами углерода и его примерами являются фенил, нафтил, инденил, антрил и фенантрил. Более предпочтительно, это фенил или нафтил.

Эти группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями или, предпочтительно, 1-5 заместителями. Любой заместитель, следовательно, может быть использован, если он является заместителем, который обычно используют в качестве заместителя в арильной группе. Предпочтительными примерами являются низший алкил (указанный низший алкил может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, карбоксигруппы, аминогруппы и низшей моно- или диалкиламиногруппы), низшая алкоксигруппа, низший алкоксикарбонил, карбоксигруппа, галоген, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, низшая моно- или диалкиламиногруппа, гидроксигруппа и C₁-C₃-алкилендиоксигруппа.

Термин "5-6-членный гетероарил" в "необязательно замещенном 5-6-членном гетероариле" означает 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, и его характерными примерами являются фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил и пиразинил.

Предпочтительными примерами "необязательно замещенного 5-6-членного гетероарила" для Ar в настоящем изобретении являются фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил и изоксазолил, а особенно предпочтительными являются фурил и тиенил. Примеры предпочтительных групп для R₁ включают фурил, тиенил, тиазолил, пиридил и пиримидинил, особенно пиримидинил.

Эти группы могут быть замещены одним или несколькими любыми заместителями или, предпочтительно, 1-4 заместителями. Можно использовать любой заместитель, если это заместитель, который обычно используют в качестве заместителя в гетероариле. Предпочтительными примерами являются низший алкил (указанный низший алкил может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, карбоксигруппы, аминогруппы и низшей моно- или диалкиламиногруппы), низшая алкоксигруппа, низший алкоксикарбонил, карбоксигруппа, галоген, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа или низшая моно- или диалкиламиногруппа.

Предпочтительным "циклоалкилом" является циклоалкил с 3-8 атомами углерода. Его характерными примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, а предпочтительными примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Примерами "низшей алкоксигруппы" являются метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа (амилоксигруппа), изопентилоксигруппа, трет-пентилокси-группа, неопентилоксигруппа, 2-метилбутоксигруппа, 1,2-диметилпропоксигруппа, 1-этилпропоксигруппа и гексилоксигруппа. Среди них группы с 1-4 атомами углерода являются предпочтительными, а особенно предпочтительны метоксигруппа и этоксигруппа.

Примерами "атома галогена" являются фтор, хлор, бром и йод, предпочтительными примерами являются фтор и хлор.

Низшим алкилом, который замещен атомом или атомами галогена в "необязательно галоген замещенном низшем алкиле", является группа, в которой один или несколько атомов водорода замещены вышеуказанными атомами галогена. Предпочтительно это низший алкил, замещенный 1-4 атомами галогена, такой как хлорметил, фторметил, бромметил, иодметил, дихлорметил, дифторметил, дибромметил, трихлорметил, трифторметил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил, 2-бромэтил, 2-иодэтил, 2,2-дихлорэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2-дибромэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1-хлорэтил, 1-фторэтил, 1-бромэтил, 1-иодэтил, 1,2-дихлорэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1-дибромэтил, 1,2,2-трихлорэтил, 1,2,2-трифторэтил, 1-бром-2-хлорэтил, 3-хлорпропил, 3-фторпропил, 3,3-дихлорпропил, 3,3-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, 4-хлорбутил и 5-фторпентил. Среди них алкил с 1-3 атомами углерода, замещенный 1-3 атомами хлора или фтора, является предпочтительным, особенно предпочтителен трифторметил.

"Низший алкоксикарбонил" является группой, в которой сложный эфир образуется из карбоксигруппы и нормального или разветвленного спирта с 1-6 атомами углерода, и его примерами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил", трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил. Среди них группы с 1-4 атомами углерода являются предпочтительными, особенно предпочтительны метоксикарбонил и этоксикарбонил.

"Низшая алкилтиогруппа" является группой, в которой атом водорода меркаптогруппы замещен вышеуказанным "низшим алкилом", и ее характерными примерами являются метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, бутилтиогруппа, изобутилтиогруппа, пентилтиогруппа, изопентилтиогруппа и гексилтиогруппа. Среди них алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода является предпочтительной, а группы с 1-3 атомами углерода, такие как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа и изопропилтиогруппа, особенно предпочтительны.

Примерами "низшего алкилсульфинила" являются метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, изобутилсульфинил, пентилсульфинил, изопентилсульфинил, гексилсульфинил и изогексилсульфинил. Среди них алкилсульфинил с 1-4 атомами углерода является предпочтительным, а группы с 1-3 атомами углерода, такие как метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил и изопропилсульфинил, особенно предпочтительны.

Примерами "низшего алкансульфонила" являются метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, изопропансульфонил, бутансульфонил, изобутансульфонил, пентансульфонил, изопентансульфонил, гексансульфонил и изогексансульфонил. Среди них алкансульфонил с 1-4 атомами углерода является предпочтительным, а группы с 1-3 атомами углерода, такие как метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил и изопропансульфонил, особенно предпочтительны.

"Низшей моно- или диалкиламиногруппой" является аминогруппа, в которой один или два атома водорода замещены вышеуказанными алкилами. В случае низшей диалкиламиногруппы два алкила могут быть одинаковыми или различными. Примерами низшей моноалкиламиногруппы являются метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, втор-бутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа и пентиламиногруппа, в то время как примерами низшей диалкиламиногруппы являются диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, дипропиламиногруппа, метилетиламиногруппа, метилпропиламиногруппа, метилизопропиламиногруппа, метилбутиламиногруппа, метилизобутиламиногруппа, этилпропиламиногруппа и этилизопропиламиногруппа.

Характерными примерами "C₁-C₃-алкилендиоксигруппы" являются метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа и пропилендиоксигруппа.

В соединениях настоящего изобретения имеются геометрические изомеры, такие как цис- и транс-соединения (или E-соединение и Z-соединение), вследствие двойных связей и настоящее изобретение охватывает каждый из разделенных изомеров (E-соединение или Z-соединение) и их смеси. В настоящем изобретении соединение, в котором группы ₄ и R₅, находятся в транс-конфигурации, является предпочтительным. Наряду со сказанным выше, геометрические изомеры и таутомеры могут присутствовать в зависимости от типов заместителей и настоящее изобретение охватывает каждый из разделенных изомеров и их смеси.

В дополнение, соединения настоящего изобретения могут иметь асимметрические атомы углерода и оптические изомеры [(R)-соединение и (S)-соединение] вследствие того, что могут присутствовать асимметрические атомы углерода. Настоящее изобретение охватывает смесь таких оптических изомеров и соединение, полученное ее разделением.

Соединение (I) настоящего изобретения может образовывать соль с кислотой или, в зависимости от типа заместителя, соль с основанием также. Такая соль является фармацевтически приемлемой солью и ее характерными примерами являются соль с кислотой, такая как соль с неорганической кислотой (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой) или органической кислотой (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, аспарагиновой кислотой и глутаминовой кислотой), и соль с основанием, таким как неорганическое основание (например, натриевая, калиевая, магниевая, кальциевая и алюминиевая соли) и органическое основание (например, метиламин, этиламин, этаноламин, лизин и орнитин), и аммониевая соль.

Настоящее изобретение далее охватывает различные виды гидратов и сольватов соединений (I) настоящего изобретения и их соли и полиморфные кристаллы.

Способы получения Соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены различными известными синтетическими способами с использованием характеристик, основанных на типе их основного скелета или заместителей. В это же время, иногда эффективно в методе получения, что, в зависимости от типа функциональной группы, эту функциональную группу замещают соответствующей защитной группой, т. е. группой, которая может быть легко превращена в указанную функциональную группу. После чего, защитную группу удаляют, если необходимо, и получают желаемое соединение. Примерами такой функциональной группы являются гидроксигруппа и карбоксигруппа, в то время как примерами защитной группы являются те, которые описаны, например, в "Защитные группы в органическом синтезе" (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis), 2-е издание, и они могут быть соответствующим образом использованы в зависимости от реакционных условий.

Характерные способы синтеза соединений настоящего изобретения будут даны ниже.

Первый способ (В формулах Z - уходящая группа, такая как галоген и остаток органической сульфокислоты; и М - водород или щелочной металл).

Примерами остатка сульфокислоты являются алкансульфонилоксигруппа, такая как метансульфонилоксигруппа и этансульфонилоксигруппа и ароматическая сульфонилоксигруппа, такая как бензолсульфонилоксигруппа и толуолсульфонилоксигруппа (особенно п-толуолсульфонилоксигруппа).

Примерами щелочного металла являются натрий и калий.

Соединения настоящего изобретения (I) получают реакцией соединения формулы (II), имеющего соответствующие уходящие группы, со спиртом, тиолом, амином или щелочнометаллическим производным формулы (III) для осуществления этерификации или N-алкилирования.

Преимущественно проводят эту реакцию таким образом, что соединение (II) вводят в реакцию с соединением (III) в количестве, соответствующем реакции, в присутствии или отсутствии инертного растворителя, такого как бензол, ксилол, тетрагидрофуран (ТГФ), эфир, диоксан, диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид, дихлорметан, дихлорэтан и хлороформ, в присутствии, если необходимо, неорганического основания, такого как натрий, гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и карбонат калия, или органического основания, такого как триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, лутидин и N, N-диметиланилин, при охлаждении, комнатной температуре или нагревании, в зависимости от реакции.

Второй способ Соединение настоящего изобретения (I) может быть получено реакцией соединения формулы (IV), имеющего гидроксигруппу, меркаптогруппу или их щелочно-металлическое производное, с соединением формулы (V), имеющим соответствующую уходящую группу.

Реакция может быть проведена так же как в Первом способе получения.

Третий способ Соединение настоящего изобретения (I) может быть получено следующим способом. Так, производное метансульфокислоты формулы (VI) вводят в реакцию с производным бензальдегида формулы (VII) (первая стадия) и образующийся спирт формулы (VIII) подвергают дегидратации (вторая стадия).

Первую стадию преимущественно проводят таким образом, что производное метансульфокислоты (VI) вводят в реакцию с производным бензальдегида (VII) в количестве, соответствующем реакции, в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир, ТГФ, ДМФ и бензол, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, н-бутиллитий и N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин, при температуре от -60^oC до нагревания.

Вторую стадию преимущественно проводят таким образом, что спирт (VIII) выдерживают при комнатной температуре или при нагревании в инертном растворителе, таком как бензол и дихлорметан.

Если необходимо, можно добавить в реакционную смесь дегидратирующий реагент, такой как п-толуолсульфонат пиримидиния, серная кислота и мезилхлорид-триэтиламин.

Ниже, характерные способы получения исходных материалов будут приведены подробно.

Способ A Исходное соединение (II) из Первого способа получения может быть получено реакцией пиримидиндигалогенида (IX) с арилэтенсульфонамидом (X) или его солью. Пиримидиндигалогенид (IX) может быть получен способом, приведенным в Японской выложенной патентной публикации Hei-05/222003, или подобным ему способом. Соль (X) арилэтенсульфонамида может быть получена реакцией свободного сульфонамида с соответствующим неорганическим основанием.

Способ В Соединение (IV), которое является исходным материалом для Второго способа получения, получают реакцией галогенида формулы (II) с сульфурирующим реагентом, таким как гидросульфид натрия, гидроксидом, таким как гидроксид натрия, или аминирующим реагентом, таким как аммиак.

Соединение, в которой X - атом серы в приведенных выше формулах, получают реакцией сульфурирования.

Преимущественно реакцию проводят таким образом, что галогенид (II) вводят в реакцию с сульфурирующим реагентом, таким как сульфид водорода и гидросульфид натрия, в количестве, соответствующем реакции, в инертном растворителе, таком как толуол, бензол, хлороформ, ТГФ и ДМФ, при комнатной температуре или при нагревании.

Способ C Исходный материал (VI) в Третьем способе получения получают следующим образом. Так, соединение (IX) вводят в реакцию с производным метансульфонамида (XI) (первая стадия) и образующееся соединение (XII) вводят в реакцию с соединением (III) (вторая стадия).

Что касается первой стадии, то реакцию преимущественно проводят в тех же условиях, что и в Способе получения A.

Что касается второй стадии, то реакцию преимущественно проводят в тех же условиях, что и в Первом способе получения.

Продукт реакции, полученный каждым из указанных выше способов получения, выделяют и очищают в виде свободного соединения или соли или ее сольвата, такого как гидрат. Соль может быть получена посредством обычной солеобразующей реакции.

Выделение и очистка могут быть проведены обычными химическими операциями, такими как экстракция, концентрирование, упаривание, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация и различные хроматографические методы.

Каждый из изомеров может быть выделен обычными средствами, использующими физико-химические различия между изомерами. В случае оптических изомеров, например, они могут быть разделены обычными средствами рацемического расщепления, такими как фракционированная кристаллизация и хроматография. Что касается оптического изомера, то также возможен синтез указанного изомера из соответствующего оптически активного исходного соединения.

Промышленная применимость Соединения настоящего изобретения имеют сродство к рецепторам эндотелина и они, в частности, имеют высокое сродство к рецептору ET_A, который является одним из подтипов рецепторов эндотелина.

Следовательно, соединения настоящего изобретения проявляют эффект конкурентного ингибирования связывания эндотелина с рецепторами и могут быть использованы для лечения различных заболеваний, в которых эндотелин принимает участие, таких как сердечно-сосудистые заболевания. Примерами таких заболеваний являются первичная артериальная гипертензия, легочная гипертензия, гипертензия, вызванная эритропоэтином, гипертензия, вызванная циклоспорином A, бронхиальная астма, острая почечная недостаточность, хроническая поче