Бициклические ароматические аминокислоты

Бициклические ароматические аминокислоты

Реферат

 

В изобретении описываются соединения формулы (I), в которой X, Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R¹¹, m и n имеют значения, указанные в тексте описания, а также их физиологически приемлемые соли, энатиомеры или диастереомеры. Предлагаемые соединения и их физиологически приемлемые соли могут применяться в качестве ингибиторов интегрина прежде всего для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, тромбоза, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, артериосклероза, остеопороза, при патологических процессах, связанных с ангиогенезом или обусловленных им, а также для терапии опухолевых заболеваний. Приводится способ получения соединений формулы I и их солей. Описывается также получение фармацевтической композиции, ингибирующей -интегрин, включающей соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей. 3 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в которой R¹ обозначает Н, алкил с 1-6 атомами или бензил, R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR⁶, COOR¹⁰, SO₂R⁶ или SO₂R¹⁰, R³ обозначает Н, Наl, ОА, NHR¹⁰, N(R¹⁰)₂, -NH-ацил, -O-ацил, CN, NO₂, OR¹⁰, SR¹⁰, R² или CONHR¹⁰, R⁴ обозначает Н, =O, =S, С₁-С₆алкил или ацил, R⁵ обозначает NH₂, H₂N-C(=NH) или H₂N-C(=NH)-NH, причем первичные аминогруппы могут быть защищены также обычными аминозащитными группами или одно-, двух- либо трехкратно замещены R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, или идентичен R⁶, R⁷, R⁸ каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает Н, R⁷ и R⁸ оба вместе образуют также связь, X, Y каждый независимо друг от друга обозначает =N-, -N-, О, S, -СН₂- или =С-, при условии, что по меньшей мере один из них обозначает =N-, -N-, О или S, W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает О, S, NR¹, С(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂ или СА= СА', R⁶ представляет собой одно- либо двухядерный гетероцикл с 1-4 N-, О- и/или S-атомами, который может быть незамещенным или одно-, двух- либо трехкратно замещен Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, =NH или =O, R⁹ обозначает Н, Hal, OA, NHA, NAA', NH-ацил, O-ацил, CN, NO₂, SA, SOA, SO₂A, SO₂Ar или SO₃Н, R¹⁰ обозначает Н, А, Аr или аралкилен с 7-14 С-атомами, R¹¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами, А, А' каждый независимо друг от друга обозначает Н или незамещенный либо одно-, двух- или трехкратно замещенный радикалом R⁹ алкил либо циклоалкил с 1-15 С-атомами и где одна, две или три метиленовые группы могут быть заменены на N, О и/или S, Аr представляет собой незамещенную либо одно-, двух- или трехкратно замещенную А и/или R⁹ одно- либо двухядерную ароматическую циклическую систему с 0, 1, 2, 3 или 4 N-, O- и/или S-атомами, Hal обозначает F, Cl, Вr или I и m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1, 2, 3 или 4, а также к их физиологически приемлемым солям.

Подобные соединения известны, например, из международных заявок WO 94/29273, WO 96/00730 и WO 96/18602.

В основу изобретения была положена задача получить новые соединения с ценными свойствами, в частности такие соединения, которые могли бы применяться для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Как было установлено, соединения формулы I и их соли наряду с хорошей совместимостью обладают исключительно ценными фармакологическими свойствами. Прежде всего они эффективны в качестве ингибиторов интегрина, подавляя в первую очередь взаимодействие рецепторов _v-интегрина с лигандами. Особенно эффективное действие соединения проявляют в случае интегринов _v3 и _v5. Наиболее высокую эффективность соединения проявляют в качестве антагонистов адгезионных рецепторов по отношению к рецептору _v3-витронектина. Это действие может быть подтверждено, например, по методу, описанному J.W. Smith и др. в Journ. Biol. Chem. 265, 11008-11013 и 12267-12271 (1990).

B. Felding-Habermann и D.A. Cheresh описывают в Curr. Opin. Cell. Biol. 5, 864 (1993) значение интегринов в качестве адгезионных рецепторов для выявления самых разных особенностей и картины того или иного заболевания, в частности касательно роли рецептора к _v3-витронектина.

Зависимость возникновения ангиогенеза (развитие кровеносных сосудов) от взаимодействия между васкулярными интегринами и внеклеточными протеинами матрикса описана Р. С. Brooks, R. A. Clark и D.A. Cheresh в Science 264, 569-571 (1994).

Возможность подавления этого взаимодействия и тем самым возможность для начала апоптоза (запрограммированная гибель клеток) ангиогенных васкулярных клеток под действием циклического пептида описаны Р.С. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier и D.A. Cheresh в Cell. 79, 1157-1164 (1994).

Доказательство того, что соединения по изобретению также препятствуют закреплению живых клеток на соответствующих матриксных протеинах и таким образом препятствуют закреплению на последних и раковых клеток, может быть подтверждено экспериментальным путем с помощью теста по исследованию адгезии клеток по методу, аналогично описанному F. Mitjans и др. в Journ. Cell. Science 108, 2825-2838 (1995).

Р. С. Brooks и др. описывают в Journ. Clin. Invest. 96, 1815-1822 (1995) _v3-антагонисты, которые могут применяться для борьбы с раком и для лечения вызываемых опухолями ангиогенных заболеваний.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы I могут применяться поэтому в качестве активных веществ в лекарственных средствах прежде всего для лечения онкологических заболеваний, остеопорозов, остеолитических заболеваний, а также для подавления ангиогенеза.

Соединения формулы I, обладающие способностью блокировать взаимодействие рецепторов интегрина и лигандов, как например связывание фибриногена с фибриногенным рецептором (гликопротеин IIb/IIIa), препятствуют в качестве гпIIb/IIIа-антагонистов метастазу раковых клеток. Это подтверждают следующие наблюдения.

Распространение раковых клеток от местной опухоли в сосудистую систему происходит за счет образования микроагрегатов (микротромбов), обусловленного взаимодействием раковых клеток с тромбоцитами. Раковые клетки практически защищены в микроагрегате и поэтому не распознаются клетками иммунной системы. Микроагрегаты могут закрепляться на стенках сосудов, что облегчает дальнейшее проникновение раковых клеток в ткань. Благодаря тому что образованию микротромбов способствует связывание фибриногена с фибриногенными рецепторами на активированных тромбоцитах, гпIIb/IIIa-антагонисты могут рассматриваться как эффективные ингибиторы метастаз.

Наряду со связыванием фибриногена, фибронектина и фактора фон Вилленбранда (гликопротеин, способствующий прилипанию тромбоцитов к субэндотелиальному слою при повреждении эндотелия) с фибриногенным рецептором тромбоцитов соединения формулы I обладают также способностью связывать и другие адгезивные протеины, такие как витронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток. Прежде всего они препятствуют образованию тромбоцитов и могут поэтому применяться для лечения тромбозов, апоплексии, инфаркта миокарда, воспалений и артериосклероза.

Свойства соединений по изобретению могут быть подтверждены также с помощью методов, описанных в ЕР-А1 0462960. Для подтверждения такого их свойства, как подавление связывания фибриногена с фибриногенным рецептором, можно использовать метод, описанный в ЕР-А1 0381033.

Подавляющее агрегацию тромбоцитов действие предлагаемых соединений можно подтвердить in vitro, используя метод Борна (Nature 4832, 927-929, 1962).

Объектом изобретения в соответствии с вышеизложенным являются соединения формулы I по пункту 1 и/или их физиологически приемлемые соли для изготовления лекарственных средств, предназначенных для применения в качестве ингибиторов интегрина. Объектом изобретения являются прежде всего соединения формулы I по пункту 1 и/или их физиологически приемлемые соли, где R² обозначает камфор-10-сульфонил, для изготовления лекарственных средств, предназначенных для борьбы с обусловленными патологическими причинами ангиогенными заболеваниями, опухолями, остеопорозом, воспалениями и инфекциями.

Соединения формулы I могут применяться в качестве активных веществ в лекарственных средствах, предназначенных для использования в медицине и ветеринарии в целях профилактики и/или терапии тромбоза, инфаркта миокарда, артериосклероза, воспалений, апоплексии, стенокардии, опухолевых заболеваний, остеолитических заболеваний, таких как остеопороз, обусловленных патологическими причинами ангиогенных заболеваний, таких, например, как воспаления, офтальмологических заболеваний, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, миопии, глазного гистоплазмоза, ревматического артрита, остеоартрита, рубеотической глаукомы, язвенного колита, болезни Крона, атеросклероза, псориаза, рестеноза после ангиопластики, вирусной инфекции, бактериальной инфекции, грибковой инфекции, при острой почечной недостаточности и при залечивании ран для ускорения процесса заживления.

Соединения формулы I могут применяться также в качестве обладающих антимикробным действием субстанций при операциях, где используются биоматериалы, имплантаты, катетеры или водители ритма сердца. При этом они проявляют антисептическое действие. Эффект антимикробной активности может быть подтвержден с помощью метода, описанного Р. Valentin-Weigund и др. в Infection and Immunity 2851-2855 (1988).

Объектом изобретения является далее способ получения соединений формулы I по пункту 1 и их солей. Способ отличается тем, а) что соединение формулы I высвобождают из одного из его функциональных производных путем обработки средством сольволиза или гидрогенолиза, или б) что соединение формулы II в которой R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R¹¹, W, X, Y, Z, m и n имеют значения, указанные в пункте 1 формулы, подвергают взаимодействию с соединением формулы III R²-L III в которой R² имеет значение, указанное в пункте 1 формулы, a L обозначает С1, Вr, I, ОН или реакционноспособно этерифицированную ОН-группу, или в) что омыляют сложный эфир формулы I, или г) что один из остатков R¹ и/или R⁵ превращают в другой остаток R¹ и/или R⁵, и/или д) что основное или кислое соединение формулы I путем обработки кислотой или основанием переводят в одну из его солей.

Соединения формулы I имеют по меньшей мере один хиральный центр и могут быть представлены поэтому в нескольких стереоизомерных формах. Все эти формы (например, D- и L-формы), равно как и их смеси (например, DL-формы) подпадают под формулу I.

В число предлагаемых в изобретении соединений включены также так называемые пролекарственные производные, т.е. модифицированные, например, с помощью алкильных либо ацильных групп, сахаров или олигопептидов соединения формулы I, которые в организме быстро расщепляются с образованием в результате эффективных соединений по изобретению.

Приведенные выше и в последующем сокращения обозначают: Ас ацетил БОК трет-бутоксикарбонил БзОК или Z бензилоксикарбонил ДЦКИ дициклогексилкарбодиимид ДМФ джиметилформамид ДОФА (3,4-дигидроксифенил)аланин ДПФН нитрат 3,5-диметилпиразол-1-формамидиния ЭДКИ N - этил - N, N' - (диметиламинопропил) карбодиимид Et этил Fmoc 9 -флуоренилметоксикарбонил ГОБТ 1-гидроксибензотриазол Me метил Мтр 4-метокси-2,3,6-триметилфенилсульфонил N-ГОСу N-гидроксисукцинимид OBn бензиловый эфир OBut трет-бутиловый эфир Oct октаноил OMe метиловый эфир OEt этиловый эфир Opн орнитин ФОА феноксиацетил ТБТУ О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N,N-тетраметилуронийтетрафторобора ТФУ трифторуксусная кислота Трт тритил (трифенилметил) Z или БзОК бензилоксикарбонил Для изобретения в целом справедливо следующее: все указанные в различных вариантах остатки, как например А и А', могут быть идентичными либо разными, иными словами, их значения не зависят друг от друга.

В представленных выше формулых алкил представляет собой предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, пентил, 1-, 2- либо 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- либо 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- либо 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- либо 3,3-диметилбутил, 1- либо 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-, 1,2,2-триметилпропил, гептил, октил, нонил либо децил.

Циклоалкил представляет собой предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или 3-метил. Прежде всего циклоалкил обозначает остаток бициклического терпена и наиболее предпочтительно камфор-10-ильный остаток.

Алкилен представляет собой предпочтительно метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, кроме того, гексилен, гептилен, октилен, нонилен или децилен. Аралкилен обозначает предпочтительно алкиленфенил и представляет собой предпочтительно, например, бензил или фенетил.

Циклоалкилен представляет собой предпочтительно циклопропилен, 1,2- либо 1,3-циклобутилен, 1,2- либо 1,3-циклопентилен, 1,2-, 1,3- либо 1,4-циклогексилен, а также 1,2- 1,3- либо 1,4-циклогептилен.

СО-А представляет собой алканоил либо циклоалканоил и обозначает предпочтительно формил, ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, гептадеканоил или октадеканоил.

Ацил представляет собой С₁-С₇ацил и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомов и обозначает предпочтительно, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, трифторацетил или бензоил.

Предпочтительными заместителями алкила, алкилена, циклоалкила, циклоалкилена, алканоила и циклоалканоила являются, например, Hal, ОА, NHA, NAA', CN, NO₂, SA, SOA, SO₂A, SO₂Ar и/или SO₃H, прежде всего, например, F, Cl, гидрокси, метокси, этокси, амино, диметиламино, метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил или фенилсульфонил.

Предпочтительными заместителями Аr и арилена являются, например, А и/или Hal, ОА, NHA, NAA', CN, NO₂, SA, SOA, SO₂A, SO₂Ar и/или SO₃H, прежде всего, например, F, Cl, гидрокси, метокси, этокси, амино, диметиламино, метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил или фенилсульфонил.

В остатках алкил, алкилен, циклоалкил, циклоалкилен, алканоил и циклоалканоил соответственно одна, две или три метиленовые группы могут быть заменены на N, О и/или S.

Аr-СО представляет собой ароил и обозначает предпочтительно бензоил или нафтоил.

Аr представляет собой незамещенный, предпочтительно, как указано выше, однозамещенный фенил, конкретно предпочтительно о-, м- либо п-толил, о-, м- либо р-этилфенил, о-, м- либо п-пропилфенил, о-, м- либо п-изопропилфенил, о-, м- либо п-трет-бутилфенил, о-, м- либо п-цианфенил, о-, м- либо п-метоксифенил, о-, м- либо п-этоксифенил, о-, м- либо п-фторфенил, о-, м- либо п-бромфенил, о-, м- либо п-хлорфенил, о-, м- либо п-метилтиофенил, о-, м- либо п-метилсульфинилфенил, о-, м- либо п- метилсульфонилфенил, о-, м- либо п-аминофенил, о-, м- либо п-метиламинофенил, о-, м- либо п-диметиламинофенил, о-, м- либо п-нитрофенил, предпочтительны далее 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- либо 3,5-дибромфенил, 2-хлор-3-метил-, 2-хлор-4-метил, 2-хлор-5-метил-, 2-хлор-6-метил-, 2-метил-3-хлор-, 2-метил-4-хлор-, 2-метил-5-хлор-, 2-метил-6-хлор-, 3-хлор-4-метил-, 3-хлор-5-метил- либо 3-метил-4-хлорфенил, 2-бром-3-метил-, 2-бром-4-метил-, 2-бром-5-метил-, 2-бром-6-метил-, 2-метил-3-бром-, 2-метил-4-бром-, 2-метил-5-бром-, 2-метил-6-бром-, 3-бром-4-метил-, 3-бром-5-метил- либо 3-метил-4-бромфенил, 2,4- либо 2,5-динитрофенил, 2,5- либо 3,4-диметоксифенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- либо 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-тритрет-бутилфенил, 2,5-диметилфенил, п-йодфенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 4-фтор-3,5-диметилфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 2,4-дихлор-5-метилфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил, 2,4,6-триизопропилфенил, нафтил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, бензотиадиазол-5-ил либо бензоксадиазол-5-ил.

Кроме того, Аr обозначает предпочтительно 2- либо 3-фурил, 2- либо 3-тиенил, 1-, 2- либо 3-пирролил, 1-, 2-, 4- либо 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- либо 5-пиразолил, 2-, 4- либо 5-оксазолил, 3-, 4- либо 5-изоксазолил, 2-, 4- либо 5-тиазолил, 3-, 4- либо 5-изотиазолил, 2-, 3- либо 4-пиридил, 2-, 4-, 5- либо 6-пиримидинил, а также предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- либо -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- либо -5-ил, 1- либо 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- либо -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- либо -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- либо -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- либо -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- либо -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- либо 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- либо 4-4Н-тиопиранил, 3- либо 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-индолил, 1-, 2-, 4- либо 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, либо 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, либо 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- либо 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хиназолинил.

Арилен имеет те же значения, которые указаны для Аr, при условии, что есть еще одна связь, соединяющая ароматическую систему с ближайшим смежным фрагментом.

Гетероциклоалкилен представляет собой предпочтительно 1,2-, 2,3- либо 1,3-пирролидинил, 1,2-, 2,4-, 4,5- либо 1,5-имидазолидинил, 1,2-, 2,3- либо 1,3-пиразолидинил, 2,3-, 3,4-, 4,5- либо 2,5-оксазолидинил, 1,2-, 2,3-, 3,4- либо 1,4-изоксазолидинил, 2,3-, 3,4-, 4,5- либо 2,5-тиазолидинил, 2,3-, 3,4-, 4,5- либо 2,5-изотиазолидинил, 1,2-, 2,3-, 3,4- либо 1,4-пиперидинил, 1,4- либо 1,2-пиперазинил, кроме того, предпочтительны 1,2,3-тетрагидротриазол-1,2- либо -1,4-ил, 1,2,4-тетрагидротриазол-1,2- либо -3,5-ил, 1,2- либо 2,5-тетрагидротетразолил, 1,2,3-тетрагидрооксадиазол-2,3-, -3,4-, -4,5- либо -1,5-ил, 1,2,4-тетрагидрооксадиазол-2,3-, -3,4- либо -4,5-ил, 1,3,4-тетрагидротиадиазол-2,3-, -3,4-, -4,5- либо -1,5-ил, 1,2,4-тетрагидротиадиазол-2,3-, -3,4-, -4,5- либо -1,5-ил, 1,2,3-тиадиазол-2,3-, -3,4-, -4,5- либо -1,5-ил, 2,3- либо 3,4-морфолинил, 2,3-, 3,4- либо 2,4-тиоморфолинил.

R⁶ представляет собой одно- или двухядерный гетероцикл, предпочтительно 2- либо 3-фурил, 2- либо 3-тиенил, 1-, 2- либо 3-пирролил, 1-, 2-, 4- либо 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- либо 5-пиразолил, 2-, 4- либо 5-оксазолил, 3-, 4- либо 5-изоксазолил, 2-, 4- либо 5-тиазолил, 3-, 4- либо 5-изотиазолил, 2-, 3- либо 4-пиридил, 2-, 4-, 5- либо 6-пиримидинил, а также предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- либо -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- либо -5-ил, 1- либо 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- либо -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- либо -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- либо -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- либо -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- либо -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- либо 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- либо 4-4Н-тиопиранил, 3- либо 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-индолил, 1-, 2-, 4- либо 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, либо 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6-, либо 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- либо 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- либо 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- либо 8-хиназолинил.

Гетероциклические остатки могут быть также частично либо полностью гидрированы.

R⁶, следовательно, может также обозначать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- либо -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- либо -5-фурил, тетрагидро-2- либо -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- либо -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- либо -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- либо -5-пирролил, 1-, 2- либо 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- либо -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- либо -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- либо -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- либо -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- либо -6-пиридил, 1-, 2-, 3- либо 4-пиперидинил, 2-, 3- либо 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- либо -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- либо -5-ил, гексагидро-1-, -3- либо -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- либо -5-пиримидинил, 1-, 2- либо 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- либо -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- либо -8-изохинолил.

Вышеуказанные гетероциклические системы могут быть также одно-, двух- либо трехкратно замещены Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO₂, -NH или =O.

Наиболее предпочтительными значениями R⁶ являются 1Н-имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, 1H-бензимидазол-2-ил, 2Н-пиразол-2-ил, 1H-тетразол-5-ил, 2-иминоимидазолидин-4-он-5-ил, 1-алкил-1,5-дигидроимидазол-4-он-2-ил, пиримидин-2-ил или 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил.

R¹¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами, предпочтительно Н.

В соответствии с этим объектом изобретения являются прежде всего такие соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из названных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими частичными формулами Ia-Ig, подпадающими под формулу I и где не расшифрованные более подробно остатки имеют значения, указанные в формуле I, однако есть и отличия, а именно: в Ia) R¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами, R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, R³ обозначает Н, R⁴ обозначает Н или =O, R⁵ обозначает H₂N-C(=NH) или H₂N-C(=NH)-NH, W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает С(=O), NH, CONH или NHCO, X обозначает -NH-, О или -СН₂-, Y обозначает NH или О, R¹⁰ обозначает Н, А или бензил, R¹¹ обозначает Н, А обозначает незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 С-атомами и m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1 или 2; в Ib) R¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами, R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, R³ обозначает Н, R⁴ обозначает Н или =O, R⁵ идентичен R⁶, W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает С(=O), NH, CONH или NHCO, X обозначает -NH-, О или -СН₂-, Y обозначает NH или О, R⁶ представляет собой одно- либо двухядерный гетероцикл с 1-4 N-, О- и/или S-атомами, который может быть незамещенным или одно-, двух- либо трехкратно замещен Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH₂, NO₂, =NH или =O, R¹⁰ обозначает Н, А или бензил, R¹¹ обозначает Н, А обозначает незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 С-атомами и m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1 или 2; в Ic) R¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами, R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, R³ обозначает Н, R⁴ обозначает Н или =O, R⁵ обозначает H₂N-C(=NH) или H₂N-C(=NH)-NH, W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает С(=O), NH, CONH или NHCO, X обозначает -NH-, О или -СН₂-, Y обозначает NH или О, А обозначает алкил с 1-6 С-атомами, R¹⁰ обозначает Н, алкил с 1-6 С-атомами, камфор-10-ил или бензил, R¹¹ обозначает Н, m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1 или 2; в Id) R¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами, R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, R³ обозначает Н, R⁴ обозначает Н или =O, R⁵ идентичен R⁶, W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает С(=O), NH, CONH или NHCO, X обозначает -NH-, О или -СН₂-, Y обозначает NH или О, R⁶ представляет собой одно- либо двухядерный гетероцикл с 1-4 N-, О- и/или S-атомами, который может быть незамещенным или одно-, двух- либо трехкратно замещен Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH₂, NO₂, =NH или = O, R¹⁰ обозначает Н, алкил с 1-4 С-атомами, камфор-10-ил или бензил, R¹¹ обозначает Н, А обозначает незамещенный алкил с 1-6 С-атомами и m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1 или 2; в Ie) R¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами, R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, R³ обозначает Н, R⁴ обозначает Н или =O, R⁵ идентичен R⁶, W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает С(=O), NH, CONH или NHCO, X обозначает -NH-, О или -СН₂-, Y обозначает NH или О, R⁶ обозначает 1Н-имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, 1H-бензимидазол-2-ил, 2Н-пиразол-2-ил, 1Н-тетразол-5-ил, 2-иминоимидазолидин-4-он-5-ил, 1-А-1,5-дигидроимидазол-4-он-2-ил, пиримидин-2-ил или 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил, R¹⁰ обозначает Н, алкил с 1-4 С-атомами, камфор-10-ил или бензил, R¹¹ обозначает Н, А обозначает незамещенный алкил с 1-6 С-атомами и m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1 или 2; в If) R¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами, R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, R³ обозначает Н, R⁴ обозначает Н или =O, R⁵ обозначает H₂N-C(=NH) или H₂N-C(=NH)-NH, W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает С(=O), NH, CONH или NHCO, X обозначает -NH-, О или -СН₂-, Y обозначает NH или О, R¹⁰ обозначает Аr, R¹¹ обозначает Н, А обозначает незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 С-атомами и m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1 или 2; в Ig) R¹ обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами, R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, R³ обозначает Н, R⁴ обозначает Н или =O, R⁵ идентичен R⁶, W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает С(=O), NH, CONH или NHCO, X обозначает -NH-, О или -СН₂-, Y обозначает NH или О, R⁶ представляет собой одно- либо двухядерный гетероцикл с 1-4 N-, О- и/или S-атомами, который может быть незамещенным или одно-, двух- либо трехкратно замещен Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH₂, NO₂, =NH или = O, R¹⁰ обозначает Аr, R¹¹ обозначает Н, А обозначает незамещенный алкил или циклоалкил с 1-15 С-атомами и m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1 или 2.

Соединения формулы I, равно как и исходные вещества для их получения в остальном получают по известным методам, описанным в литературе (например, в таких основополагающих публикациях, как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, изд-во Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), а именно при соблюдении условий, известных и пригодных для осуществления указанных реакций. При этом могут использоваться также известные, не поясняемые в данном описании более подробно варианты.

Исходные вещества при необходимости могут быть также образованы in situ, что исключает их обязательное выделение из реакционной смеси и обеспечивает возможность их последующего непосредственного превращения в соединения формулы I.

Соединения формулы I можно получать предпочтительно путем их высвобождения из одного из их функциональных производных за счет обработки средством сольволиза или гидрогенолиза.

Предпочтительными для осуществления сольволиза, соответственно гидрогенолиза являются такие исходные вещества, которые в принципе подпадают под формулу I, но вместо одной либо нескольких свободных амино- и/или гидроксильных групп содержат в своем составе соответствующие защищенные амино- и/или гидроксильные группы, предпочтительно такие, которые вместо Н-атома, связанного с N-атомом, несут аминозащитную группу, прежде всего такие, которые вместо NH-группы несут R'-N-rpynny, где R' обозначает аминозащитную группу, и/или такие, которые вместо Н-атома в гидроксильной группе несут гидроксизащитную группу, например, такие, которые, хотя и подпадают под формулу I, но вместо группы -СООН несут группу -COOR", где R" обозначает гидроксизащитную группу.

В молекуле исходного вещества могут быть представлены также несколько - идентичных либо разных - защищенных амино- и/или гидроксильных групп. При наличии различных защитных групп последние во многих случаях можно выборочным путем отщеплять.

Понятие "аминозащитная группа" общеизвестно и относится к группам, которые способны защищать (блокировать) аминогруппу от химических превращений, но которые можно легко удалять по завершении требуемой химической реакции в других местах молекулы. Типичными представителями таких групп являются прежде всего незамещенные либо замещенные ацильные, арильные, аралкоксиметильные или аралкильные группы. Поскольку аминозащитные группы по завершении требуемой реакции (или соответствующей стадии) удаляют, их тип и величина в остальном не играют существенной роли, предпочтительны, однако, группы с 1-20, прежде всего с 1-8 С-атомами.

Понятие "ацильная группа" применительно к предлагаемому способу используется в самом широком смысле. Оно включает ацильные группы, являющиеся производными алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот либо сульфокислот, а также прежде всего алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и в первую очередь аралкоксикарбонильные группы. В качестве примеров таких ацильных групп можно назвать алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, такой как ФОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, БОК, 2-йодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, такой как БзОК ("карбобензокси"), 4-метоксибензилоксикарбонил, Fmoc; арилсульфонил, такой как Мтр. Предпочтительными аминозащитными группами являются БОК и Мтр, а также БзОК, Fmoc, бензил и ацетил.

Отщепление аминозащитной группы можно успешно проводить в зависимости от используемой защитной группы, например, с помощью сильных кислот, предпочтительно ТФУ или перхлорной кислоты, но в равной степени с помощью и других сильных неорганических кислот, таких как соляная кислота или серная кислота, сильных органических карбоновых кислот, таких как трихлоруксусная кислота, или сульфокислот, таких как бензол- или п-толуолсульфокислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя возможно, но не всегда обязательно. В качестве инертных растворителей пригодны предпочтительно органические растворители, например карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидро-фуран или диоксан, амиды, такие как ДМФ, галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, а также вода. Могут использоваться и смеси названных растворителей. ТФУ используют предпочтительно в избытке без добавления какого-либо другого растворителя. Перхлорную кислоту используют в виде смеси из уксусной кислоты и 70%-ной перхлорной кислоты в соотношении 9: 1. Температура, необходимая для отщепления, находится предпочтительно в интервале от приблизительно 0 до приблизительно 50^oС, целесообразно работать в интервале от 15 до 30^oС (комнатная температура).

Отщепление групп БОК, OBut и Мтр может осуществляться, например, предпочтительно с помощью ТФУ в дихлорметане или с помощью приблизительно 3 - 5н. HCl в диоксане при 15-30^oС, Fmoc-группу можно отщеплять помощью приблизительно 5-50%-ного раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15-30^oС.

Удаляемые гидрогенолитическим путем защитные группы (например, БзОК или бензил) могут отщепляться, например, за счет обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на носителе, таком как уголь). В качестве растворителей при этом можно использовать таковые из числа указанных выше, прежде всего, например, спирты, такие как метанол или этанол, либо амиды, такие как ДМФ. Гидрогенолиз осуществляют, как правило, при температурах в интервале от приблизительно 0 до 100^oС и давлении в пределах от порядка 1 до 200 бар, предпочтительно при 20-30^oС и 1-10 бар. Гидрогенолиз БзОК-группы целесообразно проводить, например, в присутствии 5-10%-ного Pd/C в метаноле или с помощью формиата аммония (вместо водорода) в присутствии Pd/C в метаноле/ДМФ при 20-30^oС.

Соединения формулы I могут быть получены предпочтительно взаимодействием соединений формулы II с соединениями формулы III. Исходные соединения формул II и III в принципе являются новыми или же их можно получить по известным методам.

В соединениях формулы III L обозначает предпочтительно С1, Вr, I либо реакционноспособно модифицированную ОН-группу, такую как алкилсульфонилокси с 1-6 С-атомами (предпочтительно метилсульфонилокси) или арилсульфонилокси с 6-10 С-атомами (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси).

Превращение соединений формулы II осуществляют, как правило, в инертном растворителе в присутствии связывающего кислоту агента, предпочтительно органического основания, такого как триэтиламин, диметиланилин, пиридин либо хинолин. Целесообразным может оказаться также добавление гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного либо щелочно-земельного металла или щелочнометаллической либо щелочно-земельнометаллической соли слабой кислоты, предпочтительно соли калия, натрия, кальция или цезия.

Время реакции в зависимости от условий ее проведения составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале от -30 до 140, обычно от -10 до 90 и прежде всего от приблизительно 0 до приблизительно 70^oС.

В качестве инертных растворителей приемлемы, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый эфир или моноэтиловый эфир этиленгликоля (метилгликоль или этилгликоль), диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФ); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат; вода или же смеси указанных растворителей.

Кроме того, сложный эфир формулы I можно подвергать омылению. Целесообразно осуществлять это путем сольволиза или гидрогенолиза, как указано выше, например, с помощью NaOH либо КОН в диоксане/воде при температурах в интервале от 0 до 60, предпочтительно от 10 до 40^oС.

Другая возможность состоит в том, что один из остатков R¹ и/или R⁵ превращают в другой остаток R¹ и/или R⁵.

Прежде всего можно превращать карбоновую кислоту в один из ее эфиров.

Превращение циановой группы в амидиновую группу осуществляют взаимодействием, например, с гидроксиламином, и последующим восстановлением N-гидроксиамидина с помощью водорода в присутствии катализатора, такого, например, как Pd/C.

Можно далее заменять обычную аминозащитную группу на водород. Эту возможность реализуют за счет отщепления описанной выше защитной группы путем сольволиза или гидрогенолиза либо высвобождения защищенной обычной защитной группой аминогруппы также путем сольволиза или гидрогенолиза.

Основание формулы I может переводиться с помощью кислоты в соответствующую кислотно-аддитивную соль, например, взаимодействием эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком, как этанол, и последующим упариванием. Для такой реакции пригодны прежде всего кислоты, которые образуют физиологически приемлемые соли. Так, в частности, можно использовать такие неорганические кислоты, как серная кислота, азотная кислота, галогеноводородные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота либо бромисто-водородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, а также органические кислоты, прежде всего алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- либо многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, как например муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансуль