Тиенопиримидины с ингибирующим действием по отношению к фосфодиэстеразе v (pde v), способ их получения и фармацевтическая композиция

Тиенопиримидины с ингибирующим действием по отношению к фосфодиэстеразе v (pde v), способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым тиенопиримидинам, а также их физиологически приемлемым солям с ингибирующим действием по отношению к фосфодиэстеразе V (PDE V), которые могут найти применение для борьбы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и для лечения и/или терапии нарушений потенции. Изобретение также относится к способу их получения и фармацевтической композиции на их основе. Новые соединения соответствуют общей формуле I, в которой R¹ и R² каждый независимо друг от друга обозначает А или Hal или R¹ и R² вместе обозначают алкилен с 3-5 С-атомами; R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга - Н, А, ОА или Hal, R³ и R⁴ вместе обозначают -О-CH₂-CH₂-, -О-CH₂-О- или-О-СН₂-CH₂-O-; А - алкил с 1-6 атомами углерода; Х - одно- или двукратно замещенное остатком R⁵ 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо либо одно- или двукратно замещенное остатком R⁵ 5-7-членное ненасыщенное или насыщенное изоциклическое кольцо; R⁵ - СООН, СН₂СООН или CH₂СН₂СООН; Hal - F, Cl, Br или I и n - 0, 1, 2 или 3. Способ получения соединений формулы I или их физиологически приемлемых солей, где Х - одно- или двукратно замещенное остатком R⁵ насыщенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо, связанное через N, заключается в том, что соединение формулы II, в которой R¹-R⁴ и n имеют указанные выше значения, a L - Cl, Br, ОН, SCH₃ или реакционноспособная этерифицированная ОН-группа, подвергают взаимодействию с одно- или двукратно замещенным остатком R⁵ насыщенным 5-7-членным гетероциклическим кольцом, где R⁵ имеет указанное выше значение, и в полученном соединении формулы I один остаток R³, R⁴ и/или Х трансформируют в другой остаток R³, R⁴ и/или Х путем омыления сложной эфирной группы и/или кислое соединение формулы I за счет обработки основанием переводят в одну из его солей. Фармацевтическая композиция содержит в своем составе по меньшей мере одно из соединений формулы I по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей. По силе ингибирующей активности PDE V соединения формулы I превосходят известные соединения, близкие по структуре, в 10-1000 раз. 3 с. и 3 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к соединениям формулы I: в которой R¹, R² каждый независимо друг от друга обозначает Н, А, ОА, алкенил, алкинил, СF₃ или Hal, причем один из остатков R¹ или R² во всех случаях имеет значение, отличное от Н, R¹ и R² вместе обозначают алкилен с 3-5 С-атомами, R³, R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает Н, А, ОА, NO₂, NH₂, NHA, NAA' или Hal, R³ и R⁴ вместе обозначают -О-СН₂-СН₂-, -О-СН₂-О- или -О-СН₂-СН₂-О-, Х представляет собой одно- или двукратно замещенное остатком R⁵ 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо либо одно- ли двукратно замещенное остатком R⁵ 5-7-членное ненасыщенное или насыщенное изоциклическое кольцо, R⁵ обозначает СООН, СООА, CONH₂, CONAA', CONHA, CN, СН₂СООН или СН₂СН₂СООН, А, А' каждый независимо друг от друга обозначает Н или алкил с 1-6 С-атомами, Hal обозначает F, C1, Вr или I и n обозначает 0, 1, 2 или 3, а также к их физиологически приемлемым солям.

Производные пиримидина известны, например, из ЕР 201188 и WO 93/06104.

В основу изобретения положена задача получить новые соединения с ценными свойствами, прежде всего такие, которые могли бы применяться для изготовления лекарственных средств.

Было установлено, что соединения формулы I и их соли наряду с хорошей совместимостью обладают ценными фармакологическими свойствами. Прежде всего они проявляют специфическое ингибирующее действие по отношению к цГМФ-фосфодиэстеразе (PDE V) (где цГМФ обозначает циклогуанозинмонофосфат).

Хиназолины с ингибирующей цГМФ-фосфодиэстеразу активностью описаны, например, в Journ. Med. Chem. 36, 3765 (1993) и 37, 2106 (1994).

Биологическая активность соединений формулы I может определяться с помощью методов, описанных, в частности, в международной заявке WO 93/06104.

Сродство соединений по изобретению к цГМФ- и цАМФ-фосфодиэстеразе выявляют, определяя их IC₅₀-показатели (концентрации ингибитора, требуемые для 50%-ного подавления активности ферментов). Для проведения соответствующих исследований могут использоваться ферменты, выделенные по известным методам (например, описанным у W.J. Thompson и др. в Biochem. 1971, 10, 311). При проведении опытов можно использовать модифицированный "batch"-метод Томпсона и Эпплмана (W.J. Thompson и М.М. Appleman, Biochem. 1979, 18, 5228).

Указанные соединения пригодны поэтому для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, прежде всего сердечной недостаточности, а также для лечения и/или терапии нарушений потенции (нарушения эрекции).

Применение замещенных пиразолопиримидинонов для лечения импотенции описано, например, в международной заявке WO 94/28902.

Соединения эффективны в качестве ингибиторов индуцированных фенилэфрином сокращений в препаратах кавернозного тела зайцев. Это биологическое действие может быть подтверждено, в частности, методом, описанным у F. Holmquist и др. в Journ. Urol. 150. 1310-1315 (1993). Подавление сокращений подтверждает эффективность действия соединений по изобретению для терапии и/или лечения нарушений потенции.

Соединения формулы I могут применяться в качестве биологически активных веществ в лекарственных средствах, предназначенных для использования в медицине и ветеринарии. Кроме того, они могут служить промежуточными продуктами для получения других биологически активных веществ, используемых в лекарственных средствах.

С учетом вышеизложенного объектом изобретения являются соединения формулы I, а также способ получения а) соединений формулы I согласно пункту 1 формулы изобретения и их солей, где Х представляет собой одно- или двукратно замещенное остатком R⁵ насыщенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо, связанное через N, отличающийся тем, что соединение формулы II в которой R¹, R², R³, R⁴ и n имеют указанные выше значения, a L обозначает Сl, Вr, ОН, SCH₃ или реакционноспособную этерифицированную ОН-группу, подвергают взаимодействию с одно- или двукратно замещенным ⁵ насыщенным 5-7-членным гетероциклическим кольцом, где R⁵ имеет указанное выше значение, или б) соединений формулы I согласно пункту 1 формулы изобретения и их солей, где Х представляет собой одно- или двукратно замещенное остатком R⁵ ненасыщенное или насыщенное 5-7-членное изоциклическое кольцо, связанное через С, отличающийся тем, что соединение формулы III в которой R¹, R² и Х имеют указанные выше значения, а L обозначает С1, Вr, ОН, SCH₃ или реакционноспособную этерифицированную ОН-группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV в которой R³, R⁴ и n имеют указанные выше значения, или в) в соединении формулы I один остаток R³, R⁴ и/или Х трансформируют в другой остаток R³, R⁴ и/или Х путем омыления сложного эфира или восстановления нитрогруппы, и/или что кислое соединение формулы I за счет обработки основанием переводят в одну из его солей.

Выше и в последующем, если не указано иное, остатки R¹, R², R³, R⁴, X, L и n имеют те же значения, что и в формулах I, II, III и IV.

А и А' каждый независимо друг от друга обозначает предпочтительно алкил с 1-6 С-атомами.

В приведенных выше формулах алкил предпочтительно является неразветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5 либо 6 С-атомов, предпочтительно 1, 2, 3, 4 либо 5 С-атомов и представляет собой предпочтительно метил, этил или пропил, кроме того, также предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, а также н-пентил, неопентил или изопентил.

Алкилен предпочтительно является неразветвленным и представляет собой предпочтительно пропилен, бутилен или пентилен.

Из остатков R¹ и R² один из них представляет собой предпочтительно Н, тогда как другой обозначает предпочтительно пропил или бутил, но особенно предпочтительно этил или метил. Далее, R¹ и R² оба вместе обозначают предпочтительно пропилен, бутилен или пентилен.

Hal обозначает предпочтительно F, C1 или Вr, а также I.

Алкенил представляет собой предпочтительно винил, 1- либо 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил, втор-бутенил, предпочтительны далее 1-пентенил, изопентенил или 1-гексенил.

Алкинил представляет собой предпочтительно этинил, пропин-1-ил, кроме того, бутин-1-, бутин-2-ил, пентин-1-, пентин-2- или пентин-3-ил.

Остатки R³ и R⁴ могут быть идентичными или разными и находятся в фенильном кольце предпочтительно в положении 3 либо 4. Они обозначают, например, каждый независимо друг от друга Н, алкил, алкокси, нитро, амино, алкиламино, как, например, метиламино, диалкиламино, как, например, диметиламино, F, Cl, Вr либо I или же оба вместе обозначают этиленокси, метилендиокси либо этилендиокси. Предпочтительно они обозначают также алкокси, как, например, метокси, этокси либо пропокси.

Остаток R⁵ обозначает предпочтительно, например, СООН, СООСН₃, СООС₂Н₅, CONH₂, СОN(СН₃)₂, СОNНСН₃, CN, СН₂СООН или СН₂СН₂СООН.

Остаток Х представляет собой предпочтительно одно- или двукратно замещенный группой СООН, СООСH_3, СООС₂H_5, CONH₂, СОN(СН₃)₂, СОNНСН₃ или CN фенил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- либо -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- либо -5-фурил, тетрагидро-2- либо -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- либо -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- либо -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- либо -5-пирролил, 1-, 2- либо 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- либо -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- либо -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- либо -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- либо -4-пиридил, 1, 2, 3, 4 -тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- либо -6-пиридил, 1-, 2-, 3- либо 4-пиперидинил, 2-, 3- либо 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- либо -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- либо -5-ил, гексагидро-1-, -3- либо -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- либо -5-пиримидинил, 1-, 2- либо 3-пиперазинил, 1, 2, 3, 4 -тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- либо -8-хинолил, 1, 2, 3, 4 - тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- либо -8-изохинолил.

В контексте настоящего описания в целом все представленные остатки могут быть идентичными либо разными, т.е. иметь соответствующие значения независимо друг от друга.

С учетом вышеизложенного объектом изобретения являются прежде всего те соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из названных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые из предпочтительных групп соединений могут быть представлены формулами Iа-Iе, подпадающими под формулу I, в которых не обозначенные более подробно остатки имеют указанное в формуле I значение, но имеются и определенные отличия, а именно, в Ia X представляет собой одно- или двукратно замещенный группой СООН, СООА, CONH₂, CONAA', CONHA, CN, CH₂COOH или СН₂СН₂СООН фенил, 1-пиперидинил или циклогексил; в Ib R¹, R² каждый независимо друг от друга обозначает Н, А, ОА, NO₂, СF₃ или Hal, причем по меньшей мере один из остатков R¹ или R² во всех случаях имеет значение, отличное от Н, R³ и R⁴ вместе обозначают -О-СН₂-СН₂-, -О-СН₂-О- или -О-СН₂-СН₂-О-, Х представляет собой одно- или двукратно замещенный группой СООН, СООА, CONH₂, CONAA', CONHA, CN, СН₂СООН или СН₂СН₂СООН фенил, 1-пиперидинил или циклогексил и n=1; в Ic R¹, R² каждый независимо друг от друга обозначает Н, А, ОА, NO₂, СF₃ или Hal, причем по меньшей мере один из остатков R¹ или R² во всех случаях имеет значение, отличное от Н, R³, R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает Н, А, ОА, Hal, NO₂, NH₂, NНА или NAA', X представляет собой одно- или двукратно замещенный группой СООН, СООА, CONH₂, CONAA', CONHA, CN, СН₂СООН или СН₂СН₂СООН фенил, 1-пиперидинил или циклогексил и n=1; в Id R¹ и R² вместе представляют собой алкилен с 3-5 С-атомами; R³ и R⁴ вместе обозначают -О-СН₂-СН₂-, -О-СН₂-О- или -O-СН₂-СН₂-O-, Х представляет собой одно- или двукратно замещенный группой СООН, СООА, CONH₂, CONAA', CONHA, CN, CH₂COOH или СН₂СН₂СООН фенил, 1-пиперидинил или циклогексил и n=1; в Ie R¹ и R² вместе представляют собой алкилен с 3-5 С-атомами, R³, R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает Н, А, ОА, Hal, NO₂, NH₂, NHA или NAA', X представляет собой одно- или двукратно замещенный группой СООН, СООА, CONH₂, CONAA', CONHA, CN, СН₂СООН или СН₂СН₂СООН фенил, 1-пиперидинил или циклогексил и n=1.

Соединения формулы I, равно как и исходные вещества для их получения в остальном получают по известным методам, описанным в литературе (например, в таких общеизвестных публикациях, как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, изд-во Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), а именно, при соблюдении условий, известных и пригодных для осуществления указанных выше реакций. При этом можно использовать также известные, но не описанные более подробно варианты.

В соединениях формул II, III и IV R¹, R², R³, R⁴, Х и n имеют указанные выше значения и прежде всего предпочтительные из этих значений.

В тех случаях, когда L обозначает реакционноспособную этерифицированную ОН-группу, последняя представляет собой предпочтительно алкилсульфонилокси с 1-6 С-атомами (предпочтительно метилсульфонилокси) либо арилсульфонилокси с 6-10 С-атомами (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси, а также 2-нафталинсульфонилокси).

Исходные вещества при необходимости можно образовывать также in situ, не выделяя их, таким образом, из реакционной смеси, а используя непосредственно для последующего превращения в соединения формулы I. В то же время реакцию можно осуществлять и по стадийному механизму.

Соединения формулы I, где Х связан через N с тиенопиримидиновой циклической системой, можно предпочтительно получить взаимодействием соединений формулы II с незамещенным либо одно- или двукратно замещенным группой СООН, СООА, CONH₂, CONAA', CONHA или CN насыщенным 5-7-членным гетероциклическим кольцом.

Исходные вещества формулы II частично известны. Если же они не известны, их можно получить по известным методам. Так, предварительные стадии получения соединений формулы II можно проводить, например, путем циклизации или галогенирования аналогично тому, как описано в Journ. Med. Chem. 24, 374 (1981). Последующим взаимодействием с арилалкиламинами получают соединения формулы II.

Более конкретно, взаимодействие соединений формулы II с NH-содержащим гетероциклом осуществляют в присутствии либо при отсутствии инертного растворителя при температурах в интервале от приблизительно -20 до приблизительно 150, предпочтительно от 20 до 100^oС. Целесообразным может оказаться введение добавок связывающего кислоту агента, например гидроксида, карбоната либо бикарбоната щелочного или щелочно-земельного металла или же какой-либо другой соли слабой кислоты щелочных или щелочно-земельных металлов, предпочтительно калия, натрия или кальция, либо введение добавок органического основания, такого как триэтиламин, диметиламин, пиридин или хинолин, либо аминного компонента в избыточном количестве.

В качестве инертных растворителей пригодны, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорметан, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) иди диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или -моноэтиловый эфир (метилгликоль или этилгликоль), этиленгликольдиметиловый эфир (диглимы); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФ); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или же смеси указанных растворителей.

Другая возможность получения соединений формулы I, где Х через С связан с тиенопиримидиновой циклической системой, заключается в том, что соединения формулы III подвергают взаимодействию с соединениями формулы IV. Исходные соединения формул III и IV в принципе известны. Если же они не известны, то их можно получать по известным методам.

Так, соединения формулы III могут быть получены, например, взаимодействием с POCl₃ из соединений, синтезируемых из производных тиофена и CN-замещенных изоциклов (см. Eur. Med. Chem. 23. 453 (1988)).

Взаимодействие соединений формулы III с соединениями формулы IV осуществляют в условиях (касательно продолжительности реакции, температуры и использования растворителей), аналогичных тем, которые рекомендуются для проведения взаимодействия соединений формулы II с NH-содержащими гетероциклами.

Кроме того, один из остатков R³ и/или R⁴ в соединении формулы I можно также трансформировать в другой остаток R³ и/или R⁴, например, путем восстановления нитрогрупп (в частности, гидрированием в присутствии никеля Ренея либо Pd на угле в инертном растворителе, таком как метанол или этанол) до аминогрупп или путем гидролиза цианогрупп с получением СООН-групп.

Кислоту формулы I можно переводить с помощью основания в соответствующую кислотно-аддитивную соль, например, взаимодействием эквивалентных количеств кислоты и основания в инертном растворителе, таком как этанол, и последующим упариванием. Для осуществления этой реакции могут использоваться прежде всего такие основания, с помощью которых получают физиологически приемлемые соли. Так, в частности, кислоту формулы I с помощью основания (например, гидроксида либо карбоната натрия или калия) можно перевести в соответствующую соль металла, прежде всего щелочного либо щелочно-земельного металла, или же в соответствующую аммониевую соль.

С другой стороны, возможен и иной вариант, а именно: основание формулы I переводят с помощью кислоты в соответствующую кислотно-аддитивную соль, например, взаимодействием эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, и последующим упариванием. Для осуществления этой реакции могут использоваться прежде всего такие кислоты, с помощью которых образуются физиологически приемлемые соли. Так, в частности, в этих целях можно использовать неорганические кислоты, такие как, например, серная кислота, азотная кислота, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, кроме того, органические кислоты, прежде всего алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- либо многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- либо этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и -дисульфокислоты, лаурилсерная кислота. Соли физиологически неприемлемых кислот, например пикраты, могут использоваться для выделения и/или очистки соединений формулы I.

Объектом настоящего изобретения является также применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для получения фармацевтических композиций, прежде всего нехимическим путем. При этом из них совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и при необходимости в сочетании с одним либо несколькими другими активными веществами могут изготавливаться соответствующие дозированные формы.

Объектом изобретения являются также лекарственные средства формулы I и их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы V.

Еще одним объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей.

Эти композиции могут применяться в качестве лекарственных средств в медицине и ветеринарии. В качестве носителей в них могут рассматриваться органические или неорганические вещества, пригодные для энтерального (например, орального), парентерального или местного применения и не вступающие в реакцию с новыми соединениями, например вода, масла растительного происхождения, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелины. Для орального введения пригодны прежде всего таблетки, пилюли, драже, капсулы, порошки, грануляты, сиропы, микстуры или капли; для ректального применения рекомендуются суппозитории, для парентерального введения - растворы, предпочтительно масляные либо водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, для местного применения пригодны мази, кремы или пудры. Новые соединения можно подвергать также лиофилизации и полученные лиофилизаты использовать, например, для приготовления инъекционных препаратов. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать в своем составе вспомогательные вещества, такие как замасливатели, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для регуляции осмотического давления, буферные вещества, красители, вкусовые добавки и/или несколько других активных веществ, например один либо несколько витаминов.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли могут применяться для лечения заболеваний, при которых повышение уровня цГМФ (циклогуанозинмонофосфата) способствует подавлению или предотвращению воспалительных процессов и релаксации мышц. Особое применение соединения согласно изобретению могут найти при лечении заболеваний сердечно- сосудистой системы и при лечении и/или терапии нарушений потенции.

При этом субстанции, как правило, назначают предпочтительно в дозировках от порядка 1 до 500 мг, прежде всего от 5 до 100 мг на одну унифицированную дозу. Суточная дозировка составляет предпочтительно от порядка 0,02 до 10 мг/кг веса тела. Однако назначаемая конкретно тому или иному пациенту доза зависит от самых разных факторов, в частности от эффективности применяемого в каждом случае соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, от особенностей питания, времени и метода введения, скорости выделения, комбинации лекарственных средств и степени тяжести соответствующего заболевания, для которого предназначена терапия. Предпочтительным является введение оральным путем.

Все температуры выше и в последующем указаны в ^oС. Под указанным в нижеследующих примерах понятием "обычная переработка" имеется в виду, что при необходимости добавляют воду, при необходимости, в зависимости от состава и структуры конечного продукта, устанавливают значения рН в пределах от 2 до 10, экстрагируют этилацетатом либо дихлорметаном, отделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают и очищают посредством хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации.

Масс-спектрометрия (МС): EI (ионизация электронным ударом) М⁺; FAB (бомбардировка ускоренными атомами) (М + Н)⁺ Пример 1 Раствор из 3,29 г 2,4-дихлор-6-метилтиено[2,3-d]пиримидина в 80 мл дихлорметана смешивают с 3,02 г 3,4-метилендиоксибензиламина (далее соединение А) и после добавления 1,52 г триэтиламина перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют и далее подвергают обычной переработке. Таким путем получают 3,38 г 2-хлор-6-метил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)тиено[ 2,3-d]пиримидина, t_пл 162^o.

Работая по аналогичной методике, взаимодействием соединения А с 2,4-дихлор-5-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-[1] бензотиено[2,3-d]пиримидин, t_пл 222^o, с 2,4-дихлор-5,6-циклопентен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентен-4-(3,4- метилендиоксибензиламино)-[1] бензотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклогептен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептен-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-[1]бензотиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-6-этилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, t_пл 148^o, с 2,4,6-трихлортиено[2,3-d] пиримидином получают 2,6-дихлор-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4,5-трихлор-6-метилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)тиено[2,3- d]пиримидин, с 2,4-дихлор-6-нитротиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-диметилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-6-трифторметилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-(3,4-метилендиоксибензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин.

Аналогичным путем взаимодействием 3-хлор-4-метоксибензиламина с 2,4-дихлор-6-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-6-метил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-[1] бензотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклопентен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентен-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-[1] бензотиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклогептен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептен-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-[1] бензотиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-6-этилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4, 6-трихлортиено[2,3-d]пиримидином получают 2,6-дихлор-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4,5-трихлор-6-метилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)тиено[ 2,3- d]пиримидин, с 2,4-дихлор-6-нитротиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-диметилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-6-трифторметилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин.

Аналогичным путем взаимодействием 3,4-диметоксибензиламина с 2,4-дихлор-6-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-6-метил-4-(3,4-диметоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-(3,4-диметоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3,4-диметоксибензиламино)-[1] бензотиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклопентен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентен-4-(3,4-диметоксибензиламино)-[1]бензотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклогептен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептен-4-(3,4-диметоксибензиламино)-[1]бензотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-6-этилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-(3,4-диметоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4,6-трихлортиено[2,3-d] пиримидином получают 2,6-дихлор-4-(3,4-диметоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4,5-трихлор-6-метилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-(3,4-диметоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-6-нитротиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-(3,4-диметоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-диметилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-(3,4-диметоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-6-трифторметилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-(3,4-диметоксибензиламино) тиено[2,3-d]пиримидин.

Аналогичным путем взаимодействием бензиламина с 2,4-дихлор-6-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-6-метил-4-бензиламинотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-бензиламинотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-бензиламино [1]бензотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклопентен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентен-4-бензиламино [1]бензотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклогептен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептен-4-бензиламино [1]бензотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-6-этилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-бензиламинотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4,6-трихлортиено[2,3-d] пиримидином получают 2,6-дихлор-4-бензиламинотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4,5-трихлор-6-метилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-бензиламинотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-6-нитротиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-бензиламинотиено[2,3-d]пиримидин, c 2,4-дихлор-5,6-диметилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-бензиламинотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-6-трифторметилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-бензиламинотиено[2,3-d] пиримидин.

Аналогичным путем взаимодействием 4-фторбензиламина с 2,4-дихлор-6-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-6-метил-4-(4-фторбензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-(4-фторбензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-(4-фторбензиламино)-[1] бензотиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклопентен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентен-4-(4-фторбензиламино)-[1]бензотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклогептен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептен-4-(4-фторбензиламино)-[1]бензотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-6-этилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-(4-фторбензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4,6-трихлортиено[2,3-d] пиримидином получают 2,6-дихлор-4-(4-фторбензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4,5-трихлор-6-метилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-(4-фторбензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-6-нитротиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-(4-фторбензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-диметилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-(4-фторбензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-6-трифторметилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-(4-фторбензиламино)тиено [2,3-d]пиримидин.

Аналогичным путем взаимодействием 3,4-дихлорбензиламина с 2,4-дихлор-6-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-6-метил-4-(3,4-дихлорбензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-(3,4-дихлорбензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3,4-дихлорбензиламино)-[1]бензотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклопентен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентен-4-(3,4-дихлорбензиламино)-[1] бензотиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклогептен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептен-4-(3,4-дихлорбензиламино)-[1] бензотиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-6-этилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-(3,4-дихлорбензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин с 2,4,6-трихлортиено[2,3-d] пиримидином получают 2,6-дихлор-4-(3,4-дихлорбензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4,5-трихлор-6-метилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-(3,4-дихлорбензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-6-нитротиено [2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-(3,4-дихлорбензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-диметилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-(3,4-дихлорбензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-6-трифторметилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-(3,4-дихлорбензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин.

Аналогичным путем взаимодействием 3-нитробензиламина с 2,4-дихлор-6-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-6-метил-4-(3-нитробензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-(3-нитробензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3-нитробензиламино)-[1] бензотиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклопентен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентен-4-(3-нитробензиламино)-[1]бензотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклогептен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептен-4-(3-нитробензиламино)-[1]бензотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-6-этилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-(3-нитробензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4,6-трихлортиено[2,3-d] пиримидином получают 2,6-дихлор-4-(3-нитробензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4,5-трихлор-6-метилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-(3-нитробензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-6-нитротиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-(3-нитробензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-диметилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-(3-нитробензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-6-трифторметилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-(3-нитробензиламино)тиено [2,3-d]пиримидин.

Аналогичным путем взаимодействием 3,4-метилендиоксифенетиламина с 2,4-дихлор-6-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-6-метил-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3,4- метилендиоксифенетиламино)-[1] бензотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклопентен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентен-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)-[1] бензотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклогептен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептен-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)-[1] бензотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-6-этилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4,6-трихлортиено[2,3-d] пиримидином получают 2,6-дихлор-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)тиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4,5-трихлор-6-метилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)тиено [2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-6-нитротиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-диметилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-диметил-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)тиено [2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-6-трифторметилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-трифторметил-4-(3,4-метилендиоксифенетиламино)тиено[2,3-d]пиримидин.

Аналогичным путем взаимодействием 3,4-этилендиоксибензиламина с 2,4-дихлор-6-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-6-метил-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5-метилтиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-5-метил-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)-[1] бензотиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклопентен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклопентен-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)-[1] бензотиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-циклогептен[1] бензотиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-5,6-циклогептен-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)-[1] бензотиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-6-этилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2-хлор-6-этил-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4,6-трихлортиено[2,3-d] пиримидином получают 2,6-дихлор-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)тиено[2,3-d]пиримидин, с 2,4,5-трихлор-6-метилтиено[2,3-d] пиримидином получают 2,5-дихлор-6-метил-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-6-нитротиено[2,3-d]пиримидином получают 2-хлор-6-нитро-4-(3,4-этилендиоксибензиламино)тиено[2,3-d] пиримидин, с 2,4-дихлор-5,6-диметилтиено[2,3-d] пиримидином п