Получение и применение орто-сульфонамидобициклических гетероарильных гидроксамовых кислот в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса и тасе (tnf--превращающего фермента)

Получение и применение орто-сульфонамидобициклических гетероарильных гидроксамовых кислот в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса и тасе (tnf--превращающего фермента)

Реферат

 

Изобретение относится к новым орто-сульфонамидобициклическим гетероарильным гидроксамовым кислотам формулы где W и Х оба являются углеродом, Т является азотом, U представляет собой CR¹, где R¹ представляет собой водород, или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, Р представляет собой -N(CH₂R⁵)-SO₂-Z, Q представляет собой -(C=O)-NHOH, при этом является бензольным кольцом или является гетероарильным кольцом с 5-6 атомами в цикле, которое может содержать 0-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, в дополнение к гетероатому азота, обозначенному как W; где бензольное или гетероарильное кольцо может необязательно содержать один или два заместителя R¹, где это допустимо; Z является фенилом, который необязательно замещен фенилом, алкилом с 1-8 атомами углерода, или группой OR²; R¹ представляет собой галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-4 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный 1-2 группами -OR², группу -NO₂, группу -(СH₂)_nZ, где Z является фенилом и n=1-6, тиенил и группу -OR², где R² представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода; R² представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарильный радикал, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; R⁵ представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, или гетероарил, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; или их фармацевтически приемлемым солям. Указанные соединения являются ингибиторами металлопротеиназ матрикса и ТАСЕ - фермента, осуществляющего превращение фактора некроза опухолей. Предложены также способы торможения патологических изменений, опосредуемых металлопротеиназами матрикса, и TNT--превращающим ферментом (ТАСЕ) и фармацевтическая композиция, включающая указанные соединения. 4 с. и 7 з.п.ф-лы, 1 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т ТС

Формула изобретения

1. Орто-сульфонамидобициклическая гетероарильная гидроксамовая кислота, имеющая формулу где W и Х оба являются углеродом, либо W является азотом, а Х является углеродом; Т является азотом; U представляет собой CR^1', где R^1' представляет собой водород, или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, Р представляет собой Q представляет собой при этом является бензольным кольцом или является гетероарильным кольцом с 5-6 атомами в цикле, которое может содержать 0-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, в дополнение к гетероатому азота, обозначенному как W, где бензольное или гетероарильное кольцо может необязательно иметь один или два заместителя R¹, где это допустимо; Z является фенилом, который, необязательно, замещен фенилом, алкилом с 1-8 атомами углерода, или группой OR²; R¹ представляет собой галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-4 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный 1-2 группами -OR²', группу -NO₂, группу -(CH₂)_nZ', где Z' является фенилом и n=1-6, тиенил, и группу -OR²', где R²' представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода; R представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарильный радикал, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода или серы; R⁵ представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил или гетероарил, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода или серы, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором W и Х оба являются углеродом, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, в котором является фенилом или пиразолом, каждый из которых необязательно имеет один или два заместителя R¹, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из гидроксиамида 4-[бензил-(4-метоксибензолсульфонил)-амино] -7-трифторметилхинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[бензил-(4-метоксибензолсульфонил)-амино] -8-трифторметилхинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[бензил-(4-метокси-бензолсульфонил)-амино] -6-бромхинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[бензил-(4-метокси-бензолсульфонил)-амино] -7-бромхинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[бензил-(4-метокси-бензолсульфонил)-амино] -6-трифторометил-хинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)-пиридин-3-илметиламино]-7-трифторметилхинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[бензил-(4-метоксибензолсульфонил)амино] -8-трет-бутилхинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[бензил-(4-метоксибензолсульфонил)амино] -8-метилхинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 8-этил-4-[бензил-(4-метоксибензолсульфонил)амино] хинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[бензил-(4-метоксибензолсульфонил)амино] -8-(1-метилэтил)хинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[этил-(4-метоксибензолсульфонил)амино]-8-винилхинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[бензил-(4-метоксибензолсульфонил)-амино] -6-нитрохинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[метил-(4-метоксибензолсульфонил)-амино] -8-бромхинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-{метил-[4-(пиридин-4-илокси)-бензолсульфонил]амино}-6-иодхинолин-3-карбоновой кислоты, солянокислого гидроксиамида 4-{метил-(4-(пиридин-4-илокси)бензолсульфонил]амино}-6-иодхинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[метил-(4-метоксибензолсульфонил)амино] -6-фенилэтил-хинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино]-8-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино] -8-бромхинолин-3-карбонозой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метокси-бензолсульфонил)-пиридин-3-илметиламино] -8-бензил-хинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метокси-бензолсульфонил)-пиридин-3-илметиламино] -8-иодхинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метокси-бензолсульфонил)-пиридин-3-илметиламино] -8-фенилхинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метокси-бензолсульфонил)-пиридин-3-илметиламино] -8-тиофен-2-ил-хинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(бифенил-4-сульфонил)-пиридин-3-илметиламино]-7-трифторометил-хинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[пиридин-3-илметил-(толуол-4-сульфонил)-амино]-7-трифторометил-хинолин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[бензил-(4-метоксибензолсульфонил)амино] -1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино] -1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, солянокислого гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)-пиридин-3-илметиламино]-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[бензил-(4-метоксибензолсульфонил)амино] -1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино]-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4b]пиридин-5-карбоновой кислоты, солянокислого гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)-пиридин-3-илметиламино]-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[бензил-(4-метоксибензолсульфонил)амино] -1-фенил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино]-1-фенил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, солянокислого гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)-пиридин-3-илметиламино] -1-фенил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b] -пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-2-илметиламино] -1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-4-илметиламино] -1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино] -1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино] -1-бензил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)амино]-1-бензил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)-2-тиенилметиламино] -1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)-3-тиенилметиламино] -1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино] -1-(2,4-диметоксифенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино] -1-(2-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]-пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-{метил-[4-(4-пиридинилокси)бензолсульфонил]амино}-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-{ метил-[4-(феноксибензолсульфонил)амино]-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[метил-(4-метоксибензолсульфонил)амино] -1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[метил-(4-пропилоксибензолсульфонил)-амино] -1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино]-1-метил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино]-1-этил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино] -1-трет.-бутил-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино]-1-метил-3-трет.-бутил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино]-3-метилизотиазоло[5,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино]-3-метилизоксазоло[5,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 7-[(4-метоксибензолсульфонил)пиридин-3-илметиламино]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-{[4-(4-хлорфенилокси)бензолсульфонил]-метиламино}-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-{[4-(4-хлорфенилокси)бензолсульфонил]-метиламино}-3-метилизотиазоло[5,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-{метил-[4-(4-пиридинилокси)бензолсульфонил]амино}-1,3-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-{метил-[4-(4-пиридинилокси)бензолсульфонил]амино}-3-метилизотиазоло[5,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-{метил-[4-(4-пиридинилокси)бензолсульфонил]амино}-1-метил-3-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты и гидроксиамида 4-{метил-[4-(4-пиридинилокси)бензолсульфонил]амино}-3-метилизоксазоло[5,4-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из гидроксиамида 7-{метил-[4-(4-пиридинилокси)бензолсульфонил]амино}-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты, гидроксиамида 4-{метил-[4-(4-пиридинилокси)бензолсульфонил]амино}-7-метил-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, гидроксиамида 7-{метил-[4-(4-пиридинилокси)бензолсульфонил]амино}-2,3-диметилимидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты, гидроксиамида 2-метил-4-{ метил-[4-(4-пиридинилокси)-бензолсульфонил] амино}тиено[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты и гидроксиамида 5-метил-7-{ метил-[4-(4-пиридинилокси} бензолсульфонил] амино}тиено[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Способ торможения патологических изменений, опосредуемых металлопротеиназами матрикса, у нуждающегося в нем млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Способ по п.7, где подвергаемое воздействию состояние патологического изменения, опосредуемого действием металлопротеиназ матрикса, имеет место при атеросклерозе, образовании атеросклеротических бляшек, редукции коронарного тромбоза, связанного с перфорацией атеросклеротических бляшек, повторном стенозе, остеопении, опосредованной ММР, воспалительных заболеваниях центральной нервной системы, старении кожи, ангиогенезе, метастазах опухолей, росте опухолей, остеоартрите, ревматоидном артрите, септическом артрите, изъязвлении роговицы, аномальном заживлении ран, заболевании костной системы, протеинурии, аневризмы аорты, дегенеративном истощении хрящевой ткани после травматического повреждения сустава, заболевании нервной системы, сопровождающемся демиелинизацией, циррозе печени, гломерулонефрите, преждевременном разрыве плодных оболочек, воспалительном заболевании кишечника или парадонтозе.

8. Способ по п.7, где подвергаемое воздействию состояние патологического изменения, опосредуемого действием металлопротеиназ матрикса, имеет место при возрастной дегенерации сетчатки, диабетической ретинопатии, пролиферативной витреоретинопатии, ретинопатии недоношенных, воспалении глазного яблока, сухом кератоконъюнктивите, миопии, опухоли глаза, ангиогенезе/реваскуляризации глаза и отторжении трансплантанта роговицы.

9. Способ торможения патологических изменений, опосредованных TNF--превращающим ферментом (ТАСЕ), у нуждающегося в нем млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Способ по п.10, где подвергаемое воздействию состояние патологического изменения имеет место при ревматоидном артрите, отторжении трансплантанта, кахексии, анорексии, воспалении, лихорадке, устойчивости к инсулину, септическом шоке, застойной сердечной недостаточности, воспалительном заболевании центральной нервной системы, воспалительном заболевании кишечника или ВИЧ-инфекции.

11. Фармацевтическая композиция, ингибирующая металлопротеиназы матрикса и TNF--превращающий фермент (ТАСЕ), включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтический носитель.

Приоритет по пунктам: 06.10.1997 по пп.1-7, 10, 12; 06.04.1998 по пп.8-9, 11.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80,