Тиенопиримидины, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая действием ингибиторов фосфодиэстеразы v

Тиенопиримидины, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая действием ингибиторов фосфодиэстеразы v

Реферат

 

Изобретение относится к новым тиенопиримидинам формулы I, их фармацевтически приемлемым солям, обладающим действием ингибиторов фосфодиэстеразы V, которые могут быть использованы для борьбы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и для лечения и/или терапии нарушения потенции, для получения фармацевтической композиции в форме, пригодной для лечения. Изобретение также относится к способу получения тиенопиримидинов формулы I и их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтической композиции на их основе. В тиенопиримидинах формулы I R¹ и R² оба вместе обозначают алкилен с 3-5 С-атомами, R³ и R⁴ каждый независимо - Н, А, ОА или Hal; R³ и R⁴ вместе обозначают также алкилен с 3-5 С-атомами, -О-СН₂-СН₂-, -О-СН₂-О- или -О-СН₂-СН₂-О-; Х - однозамещенный заместителем R⁷, R⁵ либо R⁶; R⁵ - линейный либо разветвленный алкилен с 1-10 С-атомами; R⁶ - циклоалкилалкилен с 6-12 С-атомами; R⁷ - СООН, СООА, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ или CN; А - алкил с 1-6 С-атомами; Hal - F, Cl, Br или I; m = 1 или 2; n = 1, 2 или 3. Способ получения соединений формулы I, а также их солей заключается во взаимодействии соединения формулы II, где R¹, R² и X имеют указанные выше значения, a L - Сl, Br, ОН, SCH₃ или реакционноспособная этерифицированная ОН-группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы III, где R³, R⁴ и n имеют указанные выше значения, с последующим при необходимости превращением в полученных соединениях формулы I одного остатка X в другой остаток X, например, путем гидролиза сложноэфирной группы до СООН-группы, или путем превращения СООН-группы в амид либо в цианогруппу, и/или переводом соединения формулы I в одну из его фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно соединение формулы I и /или одну из его физиологически приемлемых солей. 3 с. и 4 з. п. ф-лы.

Таблицы5

Формула изобретения

1. Соединения формулы I

где R¹ и R² оба вместе - алкилен с 3-5 С-атомами;

R³ и R⁴ каждый независимо - Н, А, ОА или Hal, R³ и R⁴ оба вместе - также алкилен с 3-5 С-атомами, -O-СН₂-СН₂-, -О-СН₂-О- или -O-СН₂-СН₂-O-;

Х - однозамещенный заместителем R⁷, R⁵ либо R⁶, где R⁵ - линейный либо разветвленный алкилен с 1-10 С-атомами, R⁶ - циклоалкилалкилен с 6-12 С-атомами, R⁷ - СООН, СООА, CONH₂, CONHA, CON(А)₂ или CN;

А - алкил с 1-6 С-атомами;

Hal - F, С1, Вr или I;

m = 1 или 2;

n = 1, 2 или 3,

а также их физиологически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п.1:

(а)3-[4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]пропионовая кислота;

(б)4-[4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]масляная кислота;

(в)7-[4-(3,4-метилендиоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]гептановая кислота;

(г)7-[4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]гептановая кислота;

(д)5-[4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]валериановая кислота;

(е)2-{4-[4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-[1]-бензотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]циклогексил-1-ил}уксусная кислота;

а также их физиологически приемлемые соли.

3. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их солей, отличающийся тем, что

а) соединение формулы II

где R¹, R² и X имеют указанные выше значения;

L - С1, Вr, ОН, SСН₃ или реакционноспособная этерифицированная ОН-группа,

подвергают взаимодействию с соединением формулы III

где R³, R⁴ и n имеют указанные выше значения,

с последующим при необходимости превращением в полученных соединениях формулы I одного остатка X в другой остаток X, например путем гидролиза сложноэфирной группы до СООН-группы, или путем превращения СООН-группы в амид либо в цианогруппу, и/или переводом соединения формулы I в одну из его фармацевтически приемлемых солей.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая действием ингибиторов фосфодиэстеразы V, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1 и /или одну из его физиологически приемлемых солей.

5. Соединения формулы I по п.1 или их физиологически приемлемые соли, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы V, для борьбы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и для лечения и/или терапии нарушений потенции.

6. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы V в форме, пригодной для лечения.

7. Соединения формулы I по п.1 и/или их физиологически приемлемые соли, предназначенные для получения фармацевтической композиции по п.4.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28