PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Замещенные производные пурина, способы их получения и фармацевтический препарат

Патент 2228335

Авторы

Классы МПК

Замещенные производные пурина, способы их получения и фармацевтический препарат

Реферат

 

Изобретение относится к новым соединениям формул I и Ia во всех их стереоизомерных формах или их смесях во всех соотношениях и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора витронектина. Соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов резорбции костей остеокластами, роста опухоли или метастазирования опухоли и т.д. Изобретение также относится к способам получения соединений формул I и Ia и к фармацевтической композиции на их основе. В соединениях формул I и Ia обозначают: Х - водород, NR6R6', фтор, хлор, бром, OR6, SR6, гидрокси-(C1-C6)-алкил-NH, (гидрокси-(C1-C6)алкил)2N, амино-(C1-C6)алкил-NH, (амино-(C1-C6)алкил)2N, гидрокси-(C1-C6)алкил-O, гидрокси-(C1-C6)алкил-S или NH-CO-R6; Y - водород, G - остаток формулы II

-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (II);

W - остаток формулы III

-B-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s -(CR1R3)k-(CR1R2)t–D-E (III);

Ga - остаток формулы IIа

-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t–D-E (IIa);

Wa - остаток формулы IIIa

-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CRaR2)q–R4 (IIIa);

А, А’ - независимо друг от друга прямая связь, -C(O)NH- или NH-, RI, R2 - независимо друг от друга водород, фтор, хлор, циано, нитро, (C1-C10)алкил, (C3-C14)циклоалкил, (C3-C14)циклоалкил-(C1-C8)алкил, (C5-C14)арил, (C1-C8)арил-(C1-C8)алкил, R6-O-R7, R6-S(O)p-R7 или R6R6’N-R7, R3 - независимо друг от друга водород, фтор, хлор, циано, нитро, (C1-C18)алкил, (C3-C14)циклоалкил, (C3-C14)циклоалкил-(C1-C8)алкил, (C5-C14)арил, (C5-C14)арил-(C1-C8)-алкил, R6-O-R7, R6R6’N-R7, R6C(O)-O-R7, R6C(O)R7, R6OC(O)R7, R6N(R6’)C(O)OR7, R6S-(O)pN(R5)R7, R6(O)C(O)N(R5) R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R6’)C(O)N(R5)R7, R6N(R6’)S(O)pN(R5)R7, R6S(O)pR7, R6SC(O)N(R5)R7, R6N(R6’)C(O)R7 или R6N(R6’)S(O)pR7, причем алкил может быть однократно или многократно ненасыщенным и при этом алкил или арил может быть однократно или многократно замещен фтором, хлором, бромом, циано, R6R6’N-R7, нитро, R6OC(O)R7, R6C(O)R7, R6N(R6’)C(O)-R7, R6N(R6’)S(O)pR7, R6 или R6-O-R7; R4 означает C(O)R8; R6, R6’, R5 независимо друг от друга - водород, (C1-С10)алкил, (C3-С14)циклоалкил, (C3-С14)циклоалкил-(C1-С8)алкил, (C5-С14)арил, (C5-С14)арил-(C1-С8)алкил, R7 независимо друг от друга -(C1-С4) алкилен или прямая связь; R8 - гидрокси, (C1-С8)алкокси, (C5-С14)арил-(C1-С8)алкокси, (C5-С14)арилокси, (C1-С8)алкилкарбонилокси-(C1-C4)алкокси, (C5-С14)арил-(C1-С8)алкилкарбонилокси-(C1-С8)алкокси, NR6R6’, (ди-((C1-С8)алкил)амино)карбонилметилокси, (ди((C5-С14)арил-(C1-С8)алкил)амино)карбонилметилокси, В означает простую связь, NH, CONH, пиперидинил, S или имидазол; D - прямая связь, -NR6-, -C(O)-NR6-, -NR6-C(O)-, -S(O)u-NR6-, -NR6C(O)-NR6-, -NR6-C(S)NR6-, -NR6-S(O)u-NR6-, -NR6-C-(O)O, -NR6-N=CR6-, -NR6-S(O)u, -(С5-С14)арил-СО-, -(C5-C14)-арил-S(O)u, -N=CR6- или -R6C=N-, или -R6С=N-NR6-, причем обозначающие D двухвалентные остатки через свободную связь на правой стороне связаны с группой Е, и Е означает водород, -NH-CH(=NH), -C(=NH)-NH2 или 5,6-членный ароматический или неароматический остаток, необязательно содержащий 1 или 2 атома азота, возможно замещенный оксогруппой, остатком R5 или R3, или возможно конденсированный с фенильной группой в виде бензимидазольного остатка, n - нуль, один, два, три, четыре или пять; m - нуль, один, два, три, четыре или пять; i - нуль или один; р - независимо друг от друга нуль, один или два; q - нуль, один или два; r - нуль, один, два, три, четыре, пять или шесть; s - нуль, один, два, три, четыре или пять; t - нуль, один, два, три, четыре или пять; k - нуль или один; u - один или два; во всех их стереоизомерных формах или их смесях во всех соотношениях и их фармацевтически приемлемые соли. 6 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формул I и Iа

где X, Y, W, Wa, G и Ga имеют указанные ниже значения,

их физиологически приемлемые соли и пролекарственные средства, их получение, их применение и содержащие их фармацевтические препараты.

Соединения формулы I представляют ценные активные вещества лекарственных средств. В частности, они являются антагонистами витронектинового рецептора и применяются для лечения и профилактики заболеваний, которые основываются на взаимодействии между витронектиновыми рецепторами и их лигандами при клеточно-клеточных и клеточно-матричных процессах взаимодействия или которые могут препятствовать этому взаимодействию, облегчать его или устранять. Изобретение относится, между прочим, к применению соединений формулы I, их физиологически приемлемых солей и фармацевтических препаратов, содержащих такие соединения, в качестве лекарственных средств для предотвращения, смягчения или лечения заболеваний, которые, по меньшей мере, частично, обусловлены нежелательной степенью резорбции костей, ангиогенеза или пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов, или для лечения и профилактики стремятся влиять на эти процессы. В частности, соединения формулы I применяют в качестве ингибиторов резорбции костей, ингибиторов роста опухоли и метастазирования опухоли, ингибиторов воспаления, для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, например, артериосклероза или остаточного эноза, или для лечения и профилактики нефропатий и ретинопатий, как, например, диабетической ретинопатии.

Соединения по изобретению формул I и Iа ингибируют резорбцию костей остеокластами. Заболевания костей, против которых можно применять соединения формулы I, представляют прежде всего остеопороз, гиперкальциемия, остеопения, например, вызванная метастазами, заболевания зубов, гиперпаратиреоз, периартикулярная эрозия при ревматоидном артрите и болезнь Педжета. Далее, соединения формулы I можно применять для смягчения, предотвращения или лечения заболеваний костей, которые вызваны лечением глюкокортикоидами, стероидами или кортикостероидами или недостатком половых гормонов. Все эти заболевания отличаются потерей кости, которая вызвана неравновесием между построением кости и разрушением костной ткани.

Кости человека подвергаются непрерывному динамическому процессу перестройки, который включает резорбцию кости и построение кости. Эти процессы управляются специализирующимися на этом типами клеток. Построение кости вызвано отложением костной матрицы остеокластами, резорбция кости вызвана разрушением костной ткани остеокластами. Большинство заболеваний костей основываются на нарушенном равновесии между образованием кости и резорбцией кости. Остеопороз отличается потерей костной матрицы. Активированные остеокласты представляют многоядерные клетки с диаметром от 400 мкм, которые разрушают костную матрицу. Активированные остеокласты отлагаются на поверхности костной матрицы и выделяют протеолитические энзимы и кислоты в так называемую "зону уплотнения", область между их клеточной мембраной и костной матрицей. Кислое окружение и протеазы приводят к деструкции кости.

Исследования показали, что отложением остеокластов на костях управляют интегриновые рецепторы на поверхности клеток остеокластов. Интегрины представляют суперсемейство рецепторов, к которым принадлежат, между прочим, фибриногеновый рецептор IIb3 на тромбоцитах и рецептор витронектина v 3. Рецептор витронектина v3 представляет гликопротеин с постоянной мембраной, который экспримируется на поверхности ряда клеток, как клетки эндотелия, клетки гладкой мускулатуры сосудов, остеокласты и клетки опухоли. Рецептор витронектина v3, который экспримируется на мембране остеокластов, управляет процессом отложения на костях и резорбцией костей, следовательно способствует остеопорозу. При этом v3 связывается с протеинами костной матрицы, как остеопонтин, костный сиалопротеин и тромбоспонин, которые содержат мотив трипептида Arg-Gly-Asp (или RGD).

Horton и сотр. описывают RGD-пептиды и антивитронектиновый рецептор-антитело (23С6), которые ингибируют разрушение зуба остеокластами и миграцию остеокластов (Horton et al., Exp. Cell Res., 1991, 195, 368). Sato и др. описывают в J. Cell Biol., 1990, 111, 1713, эхистатин, RCD-пептид из змеиного яда, как потенциальный ингибитор резорбции костей в тканевой культуре и как ингибитор прикрепления остеокластов к костям. Fischer et al. (Endocrinology, 1993, 132, 1411) смогли показать на крысе, что эхистатин тормозит резорбцию костей также in vivo. Wayne et al. (J. Clin. Invest., 1997, 99, 2284) смогли показать на крысе in vivo ингибирование резорбции костей антагонистами витронектинового рецептора.

Витронектиновый рецептор v3 на человеческих клетках гладкой мускулатуры аорты стимулирует перемещение этих клеток в неоинтиму, что приводит, наконец, к артериосклерозу и к рестенозу после ангиопластики (Brown et al., Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815).

Brooks et al. (Cell, 1994, 79, 1157; J. Clin. Invest., 96 (1995), 1815), а также Mitjans et al., J. Cell Science, 1995, 108, 2825) показали, что антитела против v3 или v3-антагонистов могут вызывать уменьшение опухолей, причем они индуцируют апоптоз клеток кровеносных сосудов во время ангиогенеза. Cheresh et al. (Science, 1995, 270, 1500) описывают анти-v3-антитело или v3-антагонисты, которые ингибируют bFGF-индуцированные процессы ангиогенеза в глазу крысы, что приносит терапевтическую пользу при лечении ретинопатий.

Из ЕР-А-O 528586 и ЕР-А-O 528587 известны аминоалкильные или гетероциклические замещенные производные фенилаланина, из WO 95/32710 известны арильные производные в качестве ингибиторов резорбции костей остеокластами. В WO 95/28426 описаны RGD-пептиды как ингибиторы резорбции костей, ангиогенеза и рестеноза. В WO 96/00574 и WO 96/26190 описывают, среди прочего, бензодиазепины как антагонисты витронектинового рецептора или антагонисты интегринового рецептора. В WO 96/00730 описаны матрицы антагонистов фибриногенового рецептора, особенно бензодиазепины, которые связаны с содержащим азот 5-членным кольцом, в качестве антагонистов витронектинового рецептора. В ЕР-А-O 531883 описаны конденсированные 5-членные гетероциклы, которые тормозят связывание фибриногена тромбоцитами.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формул I и Iа

где X - водород, NR6R6’, фтор, хлор, бром, OR6, SR6, гидрокси-(C1-C6)алкил-NH, (гидрокси-(C1-C6)алкил)2N, (амино-(C1-C6)алкил-NH, (амино-(C1-C6)алкил)2N, гидрокси-(C1-C6)-алкил-O, гидрокси-(С1-С6)алкил-S или NH-CO-R6;

Y - R6, фтор, хлор, бром, циано, NR6R6’, OR6, SR6 или гидрокси-(C1-C6)алкил-NH;

G - остаток формулы II

-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (II)

W - остаток формулы III

-В-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (III)

Ga - остаток формулы IIа

-(CR1R2)r-A’-(CR1R2)s-(CR1R3)k-(CR1R2)t-D-E (IIa)

Wa - остаток формулы IIIa

-B-(CR1R2)n-A-(CR1R2)m-(CR1R3)i-(CR1R2)q-R4 (IIIa)

A, A’ независимо друг от друга обозначают прямую связь, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -С(О)-, -NR5-, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, (С5-С14)-арилен, причем в арильном остатке от 1 до 5 атомов углерода могут быть замещены от 1 до 5 гетероатомами, (С2-С4)алкинилен, (С2-С4)алкенилен или двухвалентный остаток от 3- до 7-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, которое может содержать один или два гетероатома, как, например, азот, серу или кислород и которое может быть замещено однократно или двукратно остатками из ряда =O, =S или R3;

R1, R2 независимо друг от друга обозначают водород, фтор, хлор, циано, нитро, (C1-C10)-алкил, (С3-С14)-циклоалкил, (С3-C14)циклоалкил-(C1-C8)алкил, (C5-C14)арил, (C5-С14)арил-(C1-C8)-алкил, R6-O-R7, R6-S(O)p-R7 или R6R6’N-R7;

R3 независимо друг от друга водород, фтор, хлор, циано, нитро, (C1-C18)алкил, (С3-С14)циклоалкил, (С3-С14)циклоалкил-(C1-C8)алкил, (С5-С14)арил, (C5-С14)арил-(C1-C8)алкил, R6-O-R7, R6R6’N-R7, R6C(O)-O-R7, R6C(O)R7, R6OC(O)R7, R6N(R6’)С(O)OR7, R6S-(O)pN(R5)R7, R6OC(O)N(R5)R7, R6C(O)N(R5)R7, R6N(R6’)С(O)N(R5)R7, R6N(R6’)S(O)pN(R5)R7, R6S(O)pR7, R6SC(O)N(R5)R7, R6N(R6’)С(O)R7 или R6N(R6’)S(O)pR7, причем алкил может быть однократно или многократно ненасыщенным и при этом алкил или арил может быть однократно или многократно замещен фтором, хлором, бромом, циано, R6R6’NR7, нитро, R6OC(O)R7, R6C(O)R7, R6N(R6’)С(О)-R7, R6N(R6’)S(O)pR7, R6 или R6-O-R7;

R4 обозначает C(O)R8, C(S)R8, S(O)pR8, P(O)R8R8’ или остаток от 4- до 8-членного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, который содержит 1,2,3 или 4 гетероатома из ряда N, О, S, как, например, тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиадиазолил;

R5 - независимо друг от друга водород, (C1-С10)алкил, (С3-С14)-циклоалкил, (С3-С14)-циклоалкил(С1-С8)-алкил, (C5-C14)арил или (С5-С14)арил-(C1-C8)алкил;

R6, R6’ - независимо друг от друга водород, (C1-C18)алкил, (С3-С14)-циклоалкил, (С3-С14)-циклоалкил-(C1-C8)алкил, (С5-С14)-арил, где от 1 до 5 атомов углерода могут быть замещены гетероатомами, как N, О, S, или (C5-C14)арил-(C1-C8)алкил, где в арильной части от 1 до 5 атомов углерода могут быть замещены гетероат омами, как N, О, S, или R6 и R6’ образуют вместе с соединяющими их атомами циклическую систему, предпочтительно от 4- до 8-членную циклическую систему, которая, в случае необходимости, может содержать также дополнительные гетероатомы, предпочтительно один, два или три дополнительных гетероатома из ряда N, О, S, и которая может быть насыщенной или ненасыщенной, предпочтительно насыщенной, как, например, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, пиперидин, пирролидин;

R7 - независимо друг от друга (C1-C4)алкилен или прямую связь;

R8, R8’ - независимо друг от друга гидрокси, (C1-C8)алкокси, (C5-C14)арил-(С1-С8)алкокси, (C5-C14)арилокси, (C1-C8)алкилкарбонилокси- (C1-C4)алкокси, (C5-C14)арил-(C1-C8)алкилкарбонилокси-(C1-C8)алкокси, NR6R6’, (ди-((C1-C8)алкил)амино)карбонилметилокси, (ди((C5-C14)арил(C1-C8)алкил)амино)карбонилметилокси, (C5-C14)ариламино, остаток аминокислоты, N-((C1-C4)алкил)пиперидин-4-илокси, 2-метилсульфонилэтокси, 1,3-тиазол-2-илметилокси, 3-пиридилметилокси, 2-(ди((C1-C4)алкил)амино)этокси или остаток Q-(CH3)3N+-CH2-CH2O-, где Q- обозначает физиологически приемлемый анион;

В - -О-, -S-, -NR5-, -NR5-C(O)-, -C(O)-NR5-, прямая связь или двухвалентный остаток от 3- до 7-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, которое может содержать один или два гетероатома, как, например, азот, сера или кислород, и которое может быть замещено однократно или двукратно остатками из ряда =O, =S и R3;

D обозначает прямую связь, -NR6-, -C(O)-NR6-, -NR6-C-(O)-, -S(O)u-NR6-, -NR6-C(O)-NR6-, -NR6-C(S)-NR6-, -NR6-S(O)u-NR6-, -NR6-C(O)O-, -NR6-N=CR6-, -NR6-S(O)u-, -(C5-C14)арил-CO-, -(С5-С14)арил-S(O)u-, -N=CR6-, -R6C=N- или –R6C=N-NR6-, при этом обозначающие D двухвалентные остатки через свободную связь по правой стороне связаны с группой E;

E - водород, R6-C(=NR6)-NR6-, R6R6’N-C(=NR6)-, R6R6’N-C-(=N-R6)-NR6- или остаток от 4- до 11-членной, моноциклической или полициклической, ароматической или неароматической циклической системы, которая, в случае необходимости, может содержать 1,2,3 или 4 гетероатома из ряда N, О и S и может быть, в случае необходимости, однократно, двукратно или трехкратно замещена остатками из ряда R3, R5, =O, =S и R6R6’N-C(=NR6)-, как, например, следующие остатки:

, , , ,

, , , ,

, , ,

,,

, ,

,,

, , ,

, , , ,

, , , ,

, ;

n - нуль, один, два, три, четыре или пять;

m - нуль, один, два, три, четыре или пять;

i - нуль или один;

р - независимо друг от друга нуль, один или два;

q - нуль, один или два;

r - нуль, один, два, три, четыре, пять или шесть;

s - нуль, один, два, три, четыре или пять;

t - нуль, один, два, три, четыре или пять;

k - нуль или один;

u - один или два;

v - нуль, один, два или три;

во всех их стереоизомерных формах и смесях во всех отношениях и их физиологически приемлемые соли, а также их пролекарственные формы,

причем вместо показанного в формулах I и Iа остатка пурина может иметь место также остаток 3-деаза-пурина, остаток 7-деаза-пурина или остаток 7-деаза-8-аза-пурина.

Все остатки и индексы, которые могут неоднократно встречаться в соединениях формул I и Iа, например, появляющиеся в остатках G и W радикалы R1, R2 и R3 и встречающиеся в них радикалы R5, R6, R6’, R7 и индексы, а также все другие остатки и индексы, для которых это действительно, могут иметь соответственно независимо друг от друга указанные значения. Они могут быть одинаковыми или различными. Гетероатомы могут быть также в гетероциклах или заместители в остатках, которые могут неоднократно иметь место, независимо друг от друга имеют указанные значения и могут быть одинаковыми или различными.

Появляющиеся в заместителях алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными, насыщенными или однократно или многократно ненасыщенными. Это действительно также, если они включают заместители или в качестве заместителей появляются другие остатки, например, в остатках алкокси, алкоксикарбонильных или алкильных остатках. Это справедливо соответственно и для двухвалентных алкиленовых остатков.

Примерами подходящих остатков (С1-С18)алкила являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, децил, ундецил, додецил, тридецил, гексадецил, октадецил, н-изомеры этих остатков, изопропил, изобутил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил, 2,3,4-триметилгексил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил. Предпочтительными алкильными остатками являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Ненасыщенные алкильные остатки представляют собой, например, алкенильные остатки, как винил, 1-пропенил, аллил, бутенил, 3-метил-2-бутенил, или алкинильные остатки, как этинил, 1-пропинил или пропаргил. Алкениленовые остатки и алкиниленовые остатки могут быть линейными или разветвленными. Примерами алкениленовых остатков являются винилен или пропенилен, для остатков алкинилена - этинилен или пропинилен.

Остатки циклоалкила могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими. Моноциклические циклоалкильные остатки представляют предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, далее, например, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил или циклотетрадецил, которые, однако, все могут быть также замещены, например, (C1-C4)алкилом. В качестве примеров замещенных циклоалкильных остатков следует назвать 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклопентил.

Бициклические и трициклические циклоалкильные остатки могут быть не замещены или могут быть замещены в любых подходящих положениях одной или несколькими оксогруппами и/или одной или несколькими одинаковыми или различными группами (C1-C4)алкила, например, метильной группой или изопропильной группой, предпочтительно метильной группой. Свободная связь бициклического или трициклического остатка может находиться в любом положении молекулы, следовательно, остаток может быть связан через головной атом мостика или через атом в мостике. Свободная связь может находиться также в любом стереохимическом положении, например, в экзо-положении или в эндо-положении.

Примеры основной части бициклических систем представляют норборнан (=бицикло[2.2.1]гептан), бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.1]октан. Примером замещенной оксогруппой системы является камфора (=1,7,7-триметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан).

Примеры основной части трициклических систем представляют твистан (=трицикло[4.4.0.03,8]декан), адамантан (=трицикло[3.3.1.13,7]декан), норадамантан (=трицикло[3.3.1.03,7]нонан), трицикло[2.2.1.02,6]гептан, трицикло[5.3.2.04,9]додекан, трицикло[5.4.0.02,9]ундекан или трицикло[5.5.1.03,11]тридекан.

(С5-С14)арил охватывает гетероциклические остатки (C5-С14)арила, в которых атомы углерода в кольце замещены гетероатомами, как азот, кислород или сера, и карбоциклические остатки (C6-C14)арила. Примерами карбоциклических остатков арила являются фенил, нафтил, бифенилил, антрил или флуоренил, при этом предпочитают 1-нафтил, 2-нафтил и особенно фенил. Остатки арила, особенно остатки фенила, могут быть замещены однократно или многократно, предпочтительно однократно, двукратно или трехкратно, одинаковыми или различными остатками из ряда (C1-C8)алкил, особенно (C1-C4)алкил, (C1-C8)-алкокси, особенно (С1-С4)алкокси, галоген, как фтор, хлор и бром, нитро, амино, трифторметил, гидрокси, метилендиокси, циан, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C1-C4)алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензил, бензилокси, (R9O)2P(O)-, (R9O)2-Р(O)-O- или тетразолил, причем R9 обозначает водород, (C1-С10)алкил, (С6-С14)арил или (C6-C14)арил-(C1-C8)алкил. Это действительно для соответствующих остатков арилена.

В монозамещенных остатках фенила заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении или 4-положении, причем предпочитают 3-положение и 4-положение. Если фенил замещен двукратно, заместители могут находиться в 1,2-, 1,3- или 1,4-положении друг к другу. Что касается места связывания, заместители могут находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. Предпочтительно, в двукратно замещенных остатках фенила оба заместителя расположены в 3-положении и 4-положении относительно места связывания.

Арильные или ариленовые группы могут представлять также моноциклические или полициклические ароматические системы, где 1,2,3,4 или 5 атомов углерода в кольце замещены гетероатомами, как, например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, -карболинил или бенз-аннелированное, циклопента-, циклогекса- или циклогепта-аннелированное производное этих остатков. Эти гетероциклы могут быть замещены одинаковыми заместителями, как вышеназванные карбоциклические арильные системы.

В ряду этих арильных групп и соответствующих ариленовых групп предпочтительны моноциклические или бициклические ароматические системы с 1, 2 или 3 гетероатомами из ряда N, О, S, которые не замещены или могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями из ряда (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, фтор, хлор, нитро, амино, трифторметил, гидрокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензилокси и бензил.

При этом особенно предпочтительны моноциклические или бициклические ароматические от 5- до 10-циклические системы с 1-3 гетероатомами из ряда N, О, S, которые могут быть замещены 1-2 заместителями из ряда (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси, фенил, фенокси, бензил и бензилокси.

Примеры насыщенных и ненасыщенных колец, предпочтительно от 3- до 7-членных насыщенных или ненасыщенных колец, которые могут содержать один или два гетероатома, как, например, азот, серу или кислород, и могут быть замещены, в случае необходимости, однократно или двукратно через =O, =S или R3, представляют собой циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, тетрагидропиран, 1,4-диоксациклогексан, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, пиперидин, пирролидин, дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол, 1,3-диоксолан, 1,2-дитиолан, 2,3-дигидрофуран, 2,5-дигидрофуран, тетрагидрофуран, 2,3-дигидротиофен, 2,5-дигидротиофен, 2-имидазолин, 3-имидазолин, 4-имидазолин, 2-оксазолин, 3-оксазолин, 4-оксазолин, 2-тиазолин, 3-тиазолин, 4-тиазолин, тиазолидин, -тиапиран, -пиран, -пиран.

Указанный R8 и/или R8’ остаток аминокислоты получают обычным путем для химии пептидов, удаляя от аминогруппы аминокислоты атом водорода. При этом через полученную свободную связь на аминогруппе остаток аминокислоты связывают затем, например, с СО-группой в группе CO-R8. Аминокислоты могут быть природными или неприродными. Предпочитают -аминокислоты. Аминокислоты могут существовать в различных стереохимических формах, например, как D- или L-аминокислоты, и в единой стереохимической форме или в форме смесей стереоизомеров. В качестве аминокислот следует назвать, например, (ср. Houben-Weyl, Методы органической химии, том XV/1 и 2, издание Георг Тиме, Штуттгарт, 1974):

Aad, Abu, Abu, ABz, 2ABz, Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, Aib, Ala, Ala, Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Нyр, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, Lys, Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, Рro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val,

трет-бутилглицин (Tbg), неопентилглицин (Npg), циклогексилглицин (Chg), циклогексилаланин (Cha), 2-тиенилаланин (Thia), 2,2-дифениламиноуксусная кислота, 2-(п-толил)-2-фениламиноуксусная кислота, 2-(п-хлорфенил)аминоуксусная кислота;

далее:

пирролидин-2-карбоновая кислота; пиперидин-2-карбоновая кислота; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; октагидроиндол-2-карбоновая кислота; декагидрохинолин-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.2]октан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.4]нонан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота; спиро(бицикло[2.2.1]гептан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; спиро(бицикло[2.2.2]октан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; 2-азатрицикло[4.3.0.16,9]декан-3-карбоновая кислота; декагидроциклогепта[b]пиррол-2-карбоновая кислота; декагидроциклоокта[с]пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроизоиндол-1-карбоновая кислота; 2,3,3а,4,6а-гексагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота; 2,3,3а,4,5,7а-гексагидроиндол-2-карбоновая кислота; тетрагидротиазол-4-карбоновая кислота; изоксазолидин-3-карбоновая кислота; пиразолидин-3-карбоновая кислота; гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота; все в случае необходимости могут быть замещены (см. следующие формулы):

; ; ; ;

; ; ;

; ; ;

; ; ;

; ; ;

; ; ; ;

; ; ; ;

.

Лежащие в основе вышеназванных остатков гетероциклы известны, например, из патентов US-A-4 344 949; US-А-4-374 847; US-А-4 350 704; ЕР-А 29 488; ЕР-А 31 741; ЕР-А 46 953; ЕР-А 49 605; ЕР-А 49 658; ЕР-А 50 800; ЕР-А 51 020; ЕР-А 52 870; ЕР-А 79 022; ЕР-А 84 164; ЕР-А 89 637; ЕР-А 90 341; ЕР-А 90 362; ЕР-А 105 102; ЕР-А 109 020; ЕР-А 111 873; ЕР-А 271 865 и ЕР-А 344 682.

Далее, аминокислоты могут быть представлены в виде эфиров или амидов, как, например, метиловый эфир, этиловый эфир, изопропиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, бензиловый эфир, незамещенный амид, метиламид, этиламид, семикарбазид или -амино(С2-С8)алкиламид.

Функциональные группы аминокислот могут быть защищены. Пригодными защитными группами являются группы, как, например, уретановые защитные группы, карбоксильные защитные группы и защитные группы боковых цепей, описанные у Hubbuch, Kontakte (Merk), 1979, №3, s. 14-23, и у Bullesbach, Kontakte (Merk), 1980, №1, s. 23-35. Особенно следует назвать Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Воc, Ddz, Врос, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, трет-бутил, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Соединения по изобретению формул I и Ia существуют, в случае необходимости, как E/Z-изомеры. Как чистые Е-изомеры и чистые Z-изомеры, так и смеси E/Z-изомеров во всех отношениях представляют предмет настоящего изобретения. Соединения формул I и Iа могут содержать оптически активные атомы углерода, которые независимо друг от друга могут иметь R- или S-конфигурации. Они могут существовать в форме чистых энантиомеров или чистых диастереомеров, или в форме смесей энантиомеров, например, в форме рацематов или смесей диастереомеров. Как чистые энантиомеры и смеси энантиомеров во всех отношениях, так и диастереомеры и смеси диастереомеров во всех отношениях представляют предмет настоящего изобретения. Диастереомеры, включая E/Z-изомеры, можно разделять, например, хроматографией на отдельные изомеры. Рацематы можно, например, хроматографией разделять на хиральные фазы или расщеплением рацемата на оба энантиомера. При наличии подвижных атомов водорода настоящее изобретение включает также таутомерные формы соединений формул I и Iа.

Физиологически переносимые соли соединений формул I и Iа представляют собой предпочтительно фармацевтически применяемые или нетоксичные, физиологически используемые соли.

Из соединений формул I и Iа, которые содержат кислые группы, например, карбокси, получают такие соли, например, соли щелочного металла или щелочноземельного металла, как, например, соли натрия, соли калия, соли магния и соли кальция, а также соли с физиологически приемлемыми ионами четвертичного аммония и кислые аддитивные соли с аммиаком и физиологически приемлемыми органическими аминами, как, например, триэтиламин, этаноламин или трис-(2-гидроксиэтил)амин.

Соединения формул I и Iа, которые содержат основные группы, например, одну или несколько аминогрупп, амидиногрупп или гуанидиногрупп, образуют кислые аддитивные соли, например, с неорганическими кислотами, как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или с органическими карбоновыми кислотами и сульфокислотами, как уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфокислота или п-толуолсульфокислота.

Физиологически приемлемый анион Q-, который содержится в соединениях формул I и Iа, если R8 и/или R8’ обозначает остаток 2-триметиламмоний-этокси, представляет предпочтительно одновалентный анион или эквивалент многовалентного аниона нетоксичной, физиологически применяемой, особенно также фармацевтически применяемой, неорганической или органической кислоты, например, анион или эквивалент аниона одной из вышеназванных кислот, применяемых для образования кислых аддитивных солей. Следовательно, Q- может обозначать, например, один из анионов (или эквивалент аниона) из ряда хлорид, сульфат, фосфат, ацетат, цитрат, бензоат, малеат, фумарат, тартрат, метансульфонат и п-толуолсульфонат.

Соли можно получать обычными, известными специалисту, способами из соединений формул I и Iа, например, реакцией соединений формулы I и Iа с неорганической или органической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе, или также катионообменом или анионообменом из других солей. Настоящее изобретение включает также все соли соединений формул I и Iа, которые из-за ограниченной физиологической переносимости непригодны непосредственно для применения в лекарственных средствах, но используются, например, как промежуточные продукты для осуществления других химических модификаций соединений формул I и Iа как исходный материал для получения физиологически приемлемых солей.