Оксазоло- и тиазоло-[4,5-с] -хинолин-4-амины, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ стимулирования цитокинетического биосинтеза

Оксазоло- и тиазоло-[4,5-с] -хинолин-4-амины, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и способ стимулирования цитокинетического биосинтеза

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к оксазоло-, тиазоло- и селеназоло[4,5-с]хинолин-, тетрагидрохинолин-4-аминам и их аналогам, а также к промежуточным соединениям, используемым для синтеза этих продуктов. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, состоящим из указанных выше соединений, а также к применению этих соединений в качестве иммуномодуляторов и для стимулирования цитокинетического биосинтеза, включая биосинтез интерферона-α и(или) биосинтез фактора-α некроза опухоли.

Предпосылки к созданию изобретения и аналоги

В первом отчете по синтезу 1Н-имидазо[4,5-с]хинолиновой циклической системы Васkman и др., I. Org. Сhеm. 15, 1278-1284 (1950), сообщили о синтезе 1-(6-метокси-8-хинолинил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина и о возможном использовании этого соединения в качестве антималярийного препарата. В дальнейшем сообщалось о синтезе различных замещенных 1Н-имидазо[4,5-с]хинолинов. Например, Jаin и др., J. Меd. Сhеm. 11, 87-92 (1968), синтезировали соединение 1-[2-(4-пиперидил)этил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин в качестве возможного противосудорожного и сердечно-сосудистого средства. Кроме того, Баранов и др., Сhет.Аbs. 85, 94362 (1976), и Веrеnуi и др., J. Неtеrосусlic Сhеm. 18, 1537-1540 (1981), также сообщали о синтезе некоторых 2-оксоимидазо[4,5-с]хинолинов.

На основании выше перечисленных работ было установлено, что 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины и 1- и 2-замещенные производные этих соединений являются эффективными антивирусными средствами, бронхолитическими средствами и иммуномодуляторами. Такие соединения описаны в патентах США №№ 4689338, 4698348, 4929624, 5037986, 5266675, 5268376, 5346905, 5389640, 5605899, 5352784, 5446153 и 5482936. Shen и др. в патентах США №№ 4038396 и 4131677 описывают некоторые оксазоло- и тиазолопиридины, обладающие антивоспалительными, обезболивающими и жаропонижающими свойствами.

Краткое изложение существа изобретения

Оксазоло- и тиазоло[4,5-с]хинолин-4-амины формулы I:

отличающиеся тем, что

заместитель R₁ выбран из группы, состоящей из атомов кислорода и серы;

заместитель R₂ выбран из группы, состоящей из

- атома водорода;

- алкила;

- алкил-ОН (гидроксиалкила);

- алкил-Х-алкила;

- алкил-O-С(O)-N(R₅)₂;

- морфолинила, пирролидинила;

- алкил-Х-арильного радикала;

- алкенил-Х-арильного радикала;

каждый из заместителей R₃ и R₄ независимо представляет собой атом водорода или взятые вместе заместители R₃ и R₄ образуют конденсированную ароматическую или [1,5]нафтиридиновую систему;

Х представляет собой -O- или простую связь;

R₅ представляет собой атом водорода,

а также фармацевтически приемлемые соли на основе этих соединений.

Вторым предметом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективные количества соединения общей формулы I(а) и фармацевтически приемлемый наполнитель.

Фармацевтические композиции, для стимулирования образования цитокина в человеческих клетках, содержащие терапевтически эффективное количество соединения общей формулы I(а):

где заместитель R₁ выбран из группы, состоящей из атомов кислорода и серы;

заместитель R₂ выбран из группы, состоящей из

- атома водорода;

- алкила;

- алкил-ОН (гидроксиалкила);

- алкил-Х-алкила;

- алкил-O-С(O)-N(R₅)₂;

- морфолинила, пирролидинила;

- алкил-Х-арильного радикала;

- алкенил-Х-арильного радикала;

каждый из заместителей R₃ и R₄ независимо представляет собой атом водорода или взятые вместе заместители R₃ и R₄ образуют конденсированную ароматическую или [1,5]нафтиридиновую систему;

Х представляет собой -O- или простую связь;

R₅ представляет собой атом водорода,

а также фармацевтически приемлемые соли на основе этих соединений.

В изобретении описаны также фармацевтически приемлемые соли на основе соединений I(а).

Соединения общей формулы I(а) способны стимулировать цитокинетический биосинтез в организме животных и, в частности, в организме человека. Цитокинез, который может быть стимулирован указанными в изобретении соединениями, включает в себя, но не ограничен только этими примерами, биосинтез интерферонов, в частности интерферона-α и фактора-α некроза опухоли. В связи с этим в изобретении описан также способ стимулирования цитокинетического биосинтеза в животном путем введения в организм животных эффективного количества композиции, содержащей в своем составе соединение формулы I(а). Благодаря своей способности стимулировать цитокинетический биосинтез приведенные в изобретении соединения являются эффективными препаратами для лечения различных заболеваний, включая вирусные заболевания и различные опухоли. Кроме того, изобретение предоставляет способ лечения таких заболеваний путем введения в организм терапевтически эффективных количеств композиции, в состав которой входит соединение формулы I(а).

Еще одним предметом настоящего изобретения являются промежуточные соединения общей формулы II

отличающиеся тем, что

заместитель R₁ выбран из группы, состоящей из атомов кислорода и серы;

заместитель R₂ выбран из группы, состоящей из

- алкила;

- алкила-ОН;

- алкил-Х-алкила;

- алкил-Х-арила;

- морфолинила;

каждый из заместителей R₃ и R₄ независимо представляет собой атом водорода или взятые вместе заместители R₃ и R₄ образуют конденсированную ароматическую или [1,5]нафтиридиновую систему;

Х представляет собой -O- или простую связь.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение включает в себя соединения общей формулы I, фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I(а), и терапевтические способы использования соединений формулы I(а), а также промежуточные соединения общей формулы II, которые используются для синтеза соединений формул I и Iа.

Применяемые в данном описании термины “алкил” и “алкенил” относятся к линейной или разветвленной углеводородной группе или к циклической группе (например, циклоалкил и циклоалкенил), которая содержит от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 10 и наиболее предпочтительно от 1 до 8, углеродных атомов, если не указано иначе. Типичными алкильными группами являются, например, метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, н-пентильная, н-гексильная, н-гептильная, н-октильная и другие подобные группы. Примерами циклических групп являются циклопропильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогексенильная и адамантильная группы. В тех случаях, когда используется суффикс “алк”, например для “алкокси” и для других подобных случаев, он имеет такое же значение.

Термин “арил” (“арильный радикал”) относится к карбоциклическому ароматическому циклу или циклической системе. Арильная группа предпочтительно представляет собой шестичленное кольцо, такое как фенильная группа, или ароматическую полициклическую систему, такую как нафтильная группа. Наиболее предпочтительной арильной группой является фенильная группа, которая может быть незамещенной или замещенной одним или большим количеством заместителей, как это указано ниже. Другими примерами арильных групп являются бифенильная, флуоренильная и инденильная группировки.

Подходящие гетероарильные группы включают в себя фурильную, тиенильную, пиридильную, хинолинильную, тетразолильную, имидазольную группировки и т.п. В тех случаях, когда заместители R₃ и R₄ используются вместе и образуют пяти- или шестичленные гетероароматические циклы, в качестве гетероатома используют азот, кислород или серу, а цикл может содержать один или большее количество таких атомов. Предпочтительно в качестве гетероатома используют азот или серу. Предпочтительные гетероароматические циклы, образованные с участием R₃ и R₄, проиллюстрированы следующими формулами, в которых две линии указывают место, в котором происходит их конденсация.

Термины “гетероциклический” и “гетероциклический радикал” относятся к неароматическим циклам или циклическим системам, содержащим один или большее количество гетероатомов (например, O, S, N). К примерам гетероциклических групп относятся пирролидинильная, тетрагидрофуранильная, морфолинильная, пиперидиновая, пиперазиновая, тиазолидинильная, имидазолидильная и другие подобные группы.

Все указанные выше циклы или циклические системы могут быть незамещенными или содержать один или большее количество заместителей, выбранных из группы, состоящей из таких радикалов, как алкильный, алкоксильный, алкилтиорадикал, гидроксильный, галоидный атом, галоидоалкильный, полигалоидоалкильный, пергалоидоалкильный (например, трифторметильный), трифторалкоксильный (например, трифторметоксильный), нитрильный, аминорадикал, алкиламинный, диалкиламинный, алкилкарбонильный, алкенилкарбонильный, арилкарбонильный, гетероарилкарбонильный, арильный, арилалкильный, гетероарильный, гетероарилалкильный, гетероциклильный, гетероциклоалкильный, нитрильный и алкоксикарбонильный. Предпочтительными заместителями являются С_1-4 алкильный, С_1-4 алкоксильный, галоидный атом, аминный, алкиламинный, диалкиламинный, гидроксильный, С_1-4алкоксиметильный и трифторметильный радикалы.

Термин “галоидо” относится к галоидному атому, такому, например, как фтор, хлор, бром или иод.

Настоящее изобретение включает в себя описанные здесь соединения в любой их фармацевтически приемлемой форме, включая изомеры, такие как диастереомеры и энантиомеры, соли, сольваты, различные полиморфные состояния и т.п.

Как отмечалось выше, соединения, имеющие формулу I и I(а), способны образовывать “фармацевтически приемлемые соли”. Фармацевтически приемлемые соли соединений I и I(а) включают соли, полученные из таких нетоксичных неорганических кислот как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, иодистоводородная, фтористоводородная, фосфористая кислоты, а также соли, полученные из таких нетоксичных органических кислот, как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные жирные кислоты, гидроксиалкановые кислоты, диалкановые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.д. Таким образом такие соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, первичные и вторичные кислые фосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, соли пробковой кислоты, себацинаты, фумараты, малеаты, соли миндальной кислоты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, гидроксинафтоаты, ксинофоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, соли лимонной кислоты, лактаты, малеаты, тартраты, метансульфонаты и т.д. Также предлагаются соли аминокислот, такие как аргинаты и глюконаты, галактуронаты (см., например, Веrgе и др., “Фармацевтические соли”, J. Рhаrm. Sci. 1977; 66:1).

Соли соединений получали с помощью обычных способов при взаимодействии свободного основания с необходимым количеством выбранной кислоты. Соединения в виде свободного основания могут быть получены обработкой солевой формы этих соединений основанием и в результате последующего выделения свободного основания с помощью обычных способов.

Предпочтительными соединениями I и I(а) являются такие соединения, в которых заместитель R₁ представляет собой атом кислорода или серы. Предпочтительными заместителями R₂ являются алкильный и алкоксиалкильный заместитель, причем особенно предпочтительными являются заместители с С_1-4 алкильной группой.

Предпочтительно, чтобы заместители R₃ и R₄ использовались вместе, образуя конденсированный бензольный или пиридиновый цикл, который может быть замещенным или незамещенным.

Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы III или IV

в которой заместитель R₂ выбирается, как определено выше, а заместитель R представляет собой атом водорода, алкильную, алкоксильную, алкилтиольную, гидроксильную, галоидную, галоидоалкильную, полигалоидоалкильную, пергалоидоалкильную (например, трифторметильную), трифторалкоксильную (например, трифторметоксильную), нитрильную, аминную, алкиламинную, диалкиламинную, алкилкарбонильную, алкенилкарбонильную, арилкарбонильную, гетероарилкарбонильную, арильную, арилалкильную, гетероарильную, гетероарилалкильную, гетероциклильную, гетероциклоалкильную, нитрильную и алкоксикарбонильную группу.

Примерами этих соединений являются:

2-метилтиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

тиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-этилтиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-пропилтиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-пентилтиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-бутилтиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-(1-метилэтил)тиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-(2-фенил-1-этенил)тиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-(2-фенил-1-этил)тиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-(4-аминотиазоло[4,5-с]хинолин-2-ил)-1,1-диметилэтилкарбамат;

2-(этоксиметил)тиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-(метоксиметил)тиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-(2-метилпропил)тиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-бензилтиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

8-метил-2-пропилтиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

(4-аминотиазоло[4,5-с]хинолин-2-ил)метанол;

2-метилоксазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-этилоксазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-бутилоксазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-пропилтиазоло[4,5-с]хинолин-4,8-диамин;

2-пропилоксазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

8-бром-2-пропилтиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

7-метил-2-пропилтиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-бутил-7-метилоксазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

7-метил-2-пропилоксазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

7-фтор-2-пропилоксазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

7-фтор-2-пропилтиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-пропил-7-(трифторметил)тиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-(4-морфолино)тиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-(1-пирролидино)тиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

2-бутилтиазоло[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин;

2-пропилтиазоло[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин;

7-хлор-2-пропилтиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин;

7-метокси-2-пропилтиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин

и фармацевтически приемлемые соли на основе этих соединений, особенно солянокислые соли на основе этих соединений.

Получение соединений

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемой 1, в которой заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ выбираются, как определено выше.

На стадии (1) процесса по схеме Iа соединение V обрабатывают карбоновой кислотой или эквивалентным ей соединением, в результате чего получают соединение формулы VI. Подходящими заменителями карбоновой кислоты являются ангидриды кислот, хлорангидриды, ортоэфиры и 1,1-диалкоксиалконоаты. Карбоновую кислоту или ее заменитель выбирают таким образом, чтобы получить требуемый заместитель R₂ в соединении VI. Например, при использовании триэтилортоформиата будет получаться соединение VI, в котором заместителем R₂ является атом водорода, а при использовании уксусного ангидрида будет получаться соединение VI, в котором заместитель R₂ представляет собой метильную группу. Реакция может протекать в отсутствие растворителя в присутствии кислоты, такой, например, как полифосфорная кислота, или предпочтительно в присутствии карбоновой кислоты общей формулы R₂С(O)OН. Реакцию проводят при достаточном нагревании, которое необходимо для отгонки спирта или воды, образующихся в качестве побочного продукта. Соединение V является доступным соединением или может быть получено обычными способами (см., например, Васhmаn и др., Journal of the Аmеriсаn Сhеmiсаl Sосiеty, 69, стр.365-371 (1947); Аmbrogi и др., Synthesis, стр.656-658 (1992); Аdler и др., Journal of the Chemical Societly, стр.1794-1797 (1960); Sus и др., Justus Liebis Аnnаlеn dеr Сhеmiе, 583, стр.150-160 (1953), и Sus и др., Justus Liebigs Аnnаlеn dеr Сhеmiе, 593, стр.91-126 (1955).

На стадии (2) реакции по схеме Iа проводят окисление соединения VI, в результате чего получают N-оксид, имеющий формулу II. Окисление проводят под действием обычных окислителей, способных образовывать N-оксиды. Предпочтительные условия проведения реакции заключаются в обработке раствора соединения VI в хлороформе 3-хлорпербензойной кислотой при комнатной температуре. Окисление можно также проводить, используя надуксусную кислоту в подходящем растворителе, таком, например, как этил- или метилацетат.

На стадии (3) процесса по схеме I проводят аминирование N-оксида (II), в результате чего получают соединение формулы I. Стадия (3) включает в себя (i) реакцию соединения (II) с ацилирующим агентом и (ii) последующую обработку полученного продукта аминирующим агентом. Фаза (i) стадии (3) заключается в обработке N-оксида формулы II ацилирующим агентом. Подходящими ацилирующими агентами являются хлорангидриды алкил- или арилсульфоновой кислот (например, бензолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид). Арилсульфонилхлориды являются предпочтительными ацилирующими агентами. Наиболее предпочтительным из них является пара-толуолсульфонилхлорид. Фаза (ii) стадии (3) заключается во взаимодействии продукта, образовавшегося на фазе (i), с избытком аминирующего агента. Подходящими аминирующими агентами являются аммиак (например, в форме гидроксида аммония) и аммонийные соли (например, карбонат аммония, бикарбонат аммония, фосфат аммония). Предпочтительным является использование гидроксида аммония. Реакцию предпочтительно проводить, растворяя или диспергируя N-оксид формулы II в инертном растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, добавляя к раствору или суспензии аминирующий агент и после этого медленно добавляя ацилирующий агент. Образовавшийся продукт или фармацевтически приемлемая соль на его основе могут быть выделены из реакционной смеси обычными способами.

Согласно другому способу стадию (3) можно проводить, (i) обрабатывая N-оксид формулы II изоцианатом, а затем (ii) проводя гидролиз полученного продукта. Фаза (i) включает в себя реакцию N-оксида с изоцианатом, в котором изоцианатная группа связана с карбонильной группой. Предпочтительными изоцианатами являются трихлорацетилизоцианат и ароилизоцианаты, такие, например, как бензоилизоцианат. Реакцию изоцианата с N-оксидом проводят в практически безводных условиях, добавляя изоцианат к раствору N-оксида в инертном растворителе, таком как дихлорметан. Фаза (ii) заключается в гидролизе продукта, образующегося на фазе (i). Гидролиз осуществляют с помощью обычных способов, таких как нагревание в присутствии воды или низшего спирта в присутствии катализатора, такого как низший алкоксид щелочного металла или аммония.

Схема I реакции

Приведенные в изобретении соединения, в которых заместителем R₁ является атом кислорода или серы, а заместители R₃ и R₄ образуют ароматическое кольцо, можно получить в соответствии со схемой II, в которой природа заместителей R и R₂ выбирается, как определено выше.

На стадии (1) реакции по схеме II, проводят реакцию 3-аминохинолин-4-ола или 3-аминохинолин-4-тиола (соединение VII) с карбоновой кислотой или эквивалентным ей соединением, в результате чего получают оксазоло- или тиазоло[4,5-с]хинолин, имеющий формулу VIII. Подходящими заменителями карбоновой кислоты являются ангидриды кислот, хлорангидриды кислот, ортоэфиры и 1,1-диалкоксиалконоаты. Карбоновую кислоту или ее заменитель выбирают таким образом, чтобы получить требуемый заместитель R₂ в соединении VIII. Например, при использовании триэтилортоформиата будет получаться соединение VIII, в котором заместителем R₂ является атом водорода, а при использовании уксусного ангидрида будет получаться соединение VIII, в котором заместитель R₂ представляет собой метильную группу. Реакция может протекать в отсутствие растворителя, в присутствии кислоты, такой, например, как полифосфорная кислота, или предпочтительно в присутствии карбоновой кислоты общей формулы R₂С(O)OН. Реакцию проводят при достаточном нагревании, которое необходимо для отгонки спирта или воды, образующихся в качестве побочного продукта. 3-Аминохинолин-4-ол или 3-аминохинолин-4-тиол (соединение VII) являются доступными продуктами или могут быть получены известными способами.

На стадии (2) реакции по схеме II происходит окисление оксазоло- или тиазоло[4,5-с]хинолина (VIII), приводящее к образованию оксазоло- или тиазоло[4,5-с]хинолин-5N-оксида (соединение IX), являющегося предшественником соединения II. Окисление проводят под действием обычных окислителей, способных образовывать N-оксиды. Предпочтительные условия проведения реакции заключаются в обработке раствора соединения VIII в хлороформе 3-хлорпербензойной кислотой при комнатной температуре. Окисление можно проводить также, используя надуксусную кислоту в подходящем растворителе, таком, например, как этил- или метилацетат.

На стадии (3) реакции по схеме II проводят аминирование N-оксида (IX) до оксазоло[4,5-с]хинолин-4-амина (соединение III) или тиазоло[4,5-с]хинолин-4-амина (соединение IV); оба эти соединения являются производными соединения I. Стадия (3) включает в себя (i) реакцию соединения (IX) с ацилирующим агентом и (ii) последующую обработку полученного продукта аминирующим агентом. Фаза (i) стадии (3) заключается в обработке N-оксида формулы IX ацилирующим агентом. Подходящими ацилирующими агентами являются хлорангидриды алкил- или арилсульфоновой кислоты (например, бензолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид). Арилсульфонилхлориды являются предпочтительными ацилирующими агентами. Наиболее предпочтительным из них является пара-толуолсульфонилхлорид. Фаза (ii) стадии (3) заключается во взаимодействии продукта, образовавшегося на фазе (i), с избытком аминирующего агента. Подходящими аминирующими агентами являются аммиак (например, в форме гидроксида аммония) и аммонийные соли (например, карбонат аммония, бикарбонат аммония, фосфат аммония). Предпочтительно использование гидроксида аммония. Реакцию предпочтительно проводить, растворяя или диспергируя N-оксид (соединение IX) в инертном растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, добавляя к раствору или суспензии аминирующий агент и после этого медленно добавляя ацилирующий агент. Образовавшийся продукт или фармацевтически приемлемая соль на его основе может быть выделена из реакционной смеси обычными способами.

Согласно другому способу стадию (3) можно проводить, (i) обрабатывая N-оксид формулы IX изоцианатом и затем (ii) проводя гидролиз полученного продукта. Фаза (i) включает в себя реакцию N-оксида с изоцианатом, в котором изоцианатная группа связана с карбонильной группой. Предпочтительными изоцианатами являются трихлорацетилизоцианат и ароилизоцианаты, такие, например, как бензоилизоцианат. Реакцию изоцианата с N-оксидом проводят в отсутствие воды, добавляя изоцианат к раствору N-оксида в инертном растворителе, таком как дихлорметан. Фаза (ii) заключается в гидролизе продукта, образующегося на фазе (i). Гидролиз осуществляют с помощью обычных способов, таких как нагревание в присутствии воды или низшего спирта в присутствии катализатора, такого как низший алкоксид щелочного металла или аммония.

Схема II реакции

Приведенные в изобретении соединения, в которых заместителем R₁ является атом серы, можно получить в соответствии со схемой III, в которой заместители R₂, R₃ и R₄ выбираются, как определено выше.

На стадии (1) реакции по схеме III соединение формулы Х обрабатывают галоидоацильным соединением общей формулы R₂С(O)Z, в котором заместитель R₂ выбирается, как определено выше, а Z - атом хлора или брома. В результате такой обработки получают амид формулы XI. Реакцию можно проводить в присутствии третичного амина, добавляя с контролируемой скоростью (например, по каплям) галоидацильное соединение к раствору или суспензии соединения Х в подходящем растворителе, таком как пиридин или дихлорметан.

На стадии (2) реакции по схеме III амид формулы XI реагирует с пятисернистым фосфором с образованием соединения XII. Для протекания реакции пятисернистый фосфор добавляют к раствору или суспензии соединения XI в соответствующем растворителе, например в пиридине, и нагревают полученную смесь.

Стадии (3) и (4) реакции по схеме III можно проводить таким же образом, как и стадии (2) и (3) реакции, протекающие по схеме I. В результате получают соответственно N-оксид формулы XIII, являющийся предшественником соединения II, и соединение XIV, являющееся предшественником соединения I.

Схема III реакции

Приведенные в изобретении соединения, в которых заместителем R₁ является атом серы, а заместители R₃ и R₄ образуют замещенное ароматическое кольцо, можно получить в соответствии со схемой IV реакции, в которой заместители R и R₂ выбираются, как определено выше.

На стадии (1) реакции по схеме IV соединение формулы XV обрабатывают галоидоацильным соединением общей формулы R₂С(O)Z, в котором заместитель R₂ выбирается, как определено выше, а Z - атом хлора или брома. В результате такой обработки получают N-(4-гидроксихинолин-3-ил)амид формулы XVI. Реакцию можно проводить, добавляя с контролируемой скоростью (например, по каплям) галоидацильное соединение к раствору или суспензии соединения XV в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, причем реакцию проводят в присутствии третичного амина.

На стадии (2) реакции по схеме IV N-(4-гидроксихинолин-3-ил)амид формулы XVI реагирует с пятисернистым фосфором с образованием тиазоло[4,5-с]хинолина (соединение XVII). Для протекания реакции пятисернистый фосфор добавляют к раствору или суспензии соединения XVI в соответствующем растворителе, например в пиридине, и нагревают полученную смесь.

Стадии (3) и (4) реакции по схеме IV можно проводить таким же образом, как и стадии (2) и (3) реакции по схеме II. В результате получают соответственно тиазоло[4,5-с]хинолин-5N-оксид формулы XVIII, являющийся предшественником соединения II, и тиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин (соединение IV), являющееся предшественником соединения I.

Схема IV реакции

Заместители в положение 2 могут быть введены за счет взаимодействия соединения XIX

в котором заместитель R₁ представляет собой атом кислорода или серы, а заместитель R выбирается, как определено выше, с соответствующим литирующим агентом, таким как диизопропиламид лития и н-бутиллитий, в полярном апротонном растворителе. В результате этого взаимодействия происходит образование соединения, имеющего литированную 2-метильную группу. После этого полученное литийсодержащее соединение может реагировать с соответствующим реагентом, содержащим функциональную группу, способную замещать литированную 2-метильную группу. Примерами подходящих реагентов являются галогениды, такие как йодистый метил или хлорметилметиловый эфир, альдегиды, такие как бензальдегид, и кетоны, такие как ацетон. Полученные соединения в дальнейшем могут быть подвергнуты окислению и аминированию с помощью способов, описанных выше при синтезе соединений III и IV.

Некоторые соединения общей формулы I могут быть получены непосредственно из других соединений I. Например, нитрирование 2-пропилтиазоло[4,5-с]хинолин-4-амина приводит к образованию 8-нитро-2-пропилтиазоло[4,5-с]хинолин-4-амина, а восстановление этого нитросоединения дает 2-пропилтиазоло[4,5-с]хинолин-4,8-диамин.

Фармацевтические композиции и биологическая активность

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат терапевтически эффективные количества соединения I(а) вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.

Используемый в данном описании термин “терапевтически эффективное количество” означает количество соединения, достаточное для стимулирования желаемого терапевтического эффекта, такого как цитокинетический биосинтез, противоопухолевая активность и(или) противовирусная активность. Точное количество активного соединения, используемого в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, будет изменяться в широких пределах в зависимости от различных факторов, таких как физическая и химическая природа соединения, а также природа наполнителя композиции, предписанная дозировка и, кроме того, от тяжести заболевания. Тем не менее полагают, что предлагаемая в изобретении композиция содержит достаточное количество активного ингредиента, чтобы обеспечить дозу от 100 нг на 1 кг веса пациента до приблизительно 50 мг/кг, предпочтительно от 10 мкг/кг до 5 мг/кг веса пациента. Фармацевтические композиции можно использовать в любом виде, а именно в виде таблеток, лепешек, составов для парентерального введения, сиропов, кремов, мазей, аэрозолей, различного рода пластырей и т.п. Используемая форма дозировки будет также зависеть от характеристик состава, который нужно вводить в организм. Например, некоторые соединения I(а), особенно такие соединения, в которых в качестве заместителя R₁ используют атом серы, обладают относительно низкой оральной биодоступностью и быстро подвергаются метаболизму при попадании в кровь. Эти свойства делают такие соединения особенно эффективными для лечения таких болезней, при которых желательно локальное введение соединения, модифицирующего иммунную реакцию. К числу таких болезней относятся астма, базалиома, внутриэпителиальные цервикальные новообразования и т.д.

Показано, что приведенные в изобретении соединения способствуют образованию некоторых цитокинов в опытах, выполненных в соответствии с приведенными ниже Способами испытания. Эти результаты свидетельствуют о том, что такие соединения могут быть эффективными в качестве модификаторов иммунной реакции, которые способны модулировать иммунную реакцию различными способами, и тем самым могут быть эффективными препаратами для излечения различных расстройств.

Цитокины, которые образуются при введении в организм описанных в изобретении соединений, обычно включают интерферон-α (IFN-α ) и(или) фактор-α некроза опухоли (ТNF-α ), а также некоторые интерлейкины (IL). Цитокинины, чей биосинтез может быть стимулирован описанными в изобретении соединениями, включают IFN-α , ТNF-α , IL-1,6, 10 и 12, а также различные другие цитокины. Цитокины ингибируют образование вирусов и рост опухолевых клеток, что делает описанные в изобретении соединения эффективными веществами для лечения опухолей и вирусных заболеваний.

Помимо способности стимулировать образование цитокинов описанные в изобретении соединения воздействуют на другие аспекты врожденной иммунной реакции. Например, при введении цитокинов может быть стимулирована активность природных “клеток-убийц”. Эти соединения могут также активировать макрофаги, которые, в свою очередь, стимулируют выделение оксида азота и образование дополнительных цитокинов. Кроме того, эти соединения способны вызвать разрастание и дифференциацию В-лимфоцитов и тем самым могут быть полезны для созревания in vitro дендритных клеток.

Соединения, описываемые в настоящем изобретении, оказывают также влияние на приобретенную иммунную реакцию. Например, хотя полагают, что они не оказывают непосредственного влияния на Т-клетки или продуцирование Т-лимфоцитных цитокинов, эти соединения опосредованно через цитокин Т-фага-помощника типа 1 (Тh1) влияют на образование IFN-γ , в то время как за счет цитокина Т-фага-помощника типа 2 (Тh2) происходит ингибирование образования IL-4, IL-5 и IL-13. Этот факт указывает на то, что эти соединения эффективны при лечении болезней, при которых желательно повышение роли Тh1 и уменьшение роли Тh2. Учитывая способность соединений Iа ингибировать иммунную реакцию Тh2, можно ожидать, что эти соединения будут эффективны при лечении атопии, например аллергических дерматитов, астмы, аллергии, аллергических ринитов и красной волчанки; для усиления клеточного иммунитета, а возможно также для лечения рецидивирующих грибковых заболеваний и хламидоза.

Модифицирующее влияние соединений на иммунную реакцию делает их полезными препаратами для лечения различных заболеваний. Обладая способностью стимулировать цитокины, такие как INF-α и(или) ТNF-α , эти соединения особенно полезны для лечения вирусных заболеваний и опухолей. Такая иммуномодулирующая активность позволяет считать, что описанные в данном изобретении соединения полезны для лечения, помимо прочего, таких болезней, как вирусные заболевания, например остроконечные кондиломы, простые бородавки, подошвенные бородавки, гепатит В, гепатит С, герпесы простого типа I и II, контагиозный моллюск, ВИЧ, вирусы цитомегалии и ветряной оспы, цервикальная внутриэпителиальная неоплазия, вирусная папиллома человека и связанные с ней новообразования; грибковые заболевания, например аспергиллез, криптококковый менингит; раковые заболевания, например, базально-клеточный рак, лейкемия волосяных клеток, саркома Капоши, рак почки, плоскоклеточный рак, миелогенная лейкемия, множественная миеломная болезнь, меланома, лимфома не по Ходжкину, кожная лимфома Т-клеток и другие раковые образования; паразитарные болезни, например, пневмония, криптоспоридоз, гистоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомная инфекция, лейшманиоз и бактериальные заразные болезни, например туберкулез, микобактериальный авиум. Помимо лечения приведенных выше заболеваний описанные в настоящем изобретении соединения могут использоваться также для лечения таких заболеваний, как экзема, эозинофилия, основной тромбоцитоз, лепра, множественный склероз, синдром Оммена, ревматоидный артрит, красная волчанка, дисковидная волчанка, болезнь Боуена, папулез Боуена; эти соединения могут ускорять или стимулировать заживление ран, включая хронические раны.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ стимулирования цитокинетического биосинтеза в живом организме, заключающийся во введении в организм животного эффективного количества соединения Iа. Количество соединения, эффективное для стимулирования цитокинетического биосинтеза, - это количество, достаточное для того, чтобы один или более типов клеток, таких как моноциты, макрофаги, дендритные клетки и В-клетки, могли образовать один или большее количество цитокинов, таких, например, как IFN-α , TNF-α , IL-1, 6, 10 и 12, в количестве, превышающем фоновое количество этих цитокинов. Точное количество будет меняться в зависимости от различных факторов, но ожидается, что доза соединения будет находиться в пределах от 100 нг на 1 кг веса пациента до 50 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 10 мкг/кг до 5 мг/кг. Изобретение предлагает также способ лечения вирусной инфекции в организме животного, заключающийся во введении эффективного количества соединения Iа в организм животного. Эффективное количество для лечения или предотвращения вирусной инфекции - это такое количество, которое приводит к уменьшению одного или большего количества признаков вирусной инфекции, таких как вирусное повреждение, вирусная нагрузка, скорость образования вируса и гибели вирусов, по сравнению с ситуацией, наблюдаемой у контрольных животных. Точное количество будет меняться в зависимости от различных факторов, но ожидается, что доза соединения будет находиться в пределах от 100 нг/кг до 50 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 10 мкг/кг до 5 мг/кг.

Приведенные в настоящем изобретении соединения могут быть введены в организм в виде единственного терапевтического агента или могут составлять часть терапевтического препарата в комбинации с одним или несколькими другими агентами. Примеры подходящих агентов, которые могут быть использованы в комбинации с приведенными в настоящем изобретении соединениями, модифицирующими иммунную реакцию, являются, помимо прочих веществ, анальгетики, антибактериальные вещества, противогрибковы