Производные пиперазинилалкилтиопиримидина, содержащие их фармацевтические композиции и способ получения

Производные пиперазинилалкилтиопиримидина, содержащие их фармацевтические композиции и способ получения

Реферат

Изобретение касается новых производных пиперазинилалкилтиопиримидина, фармацевтических композиций, содержащих их, и способа получения активных веществ. Новые вещества могут применяться главным образом для лечения заболеваний, которые возникают благодаря поражениям центральной нервной системы.

Более подробно, изобретение касается нового производного пиперазинилалкилтиопиримидина формулы (I)

где

R¹ представляет атом водорода, С_1-4алкил, С_1-4алканоил или ди(С_1-4алкил)амино(С_1-4алкил),

R² означает атом водорода или бензил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_1-4алкоксигруппы, ди(С_1-4алкил)аминогруппы, гидроксильной группы и атома галогена,

n имеет значение 2, 3 или 4,

и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Из патентной заявки WO 97/16429 известны производные пиперазинилалкилтиопиримидина, отличающиеся тем, что пиперазиновое кольцо замещается фенильной или бензильной группой по атому азота в положении 4. Известные соединения пригодны, главным образом, для лечения расстройств центральной нервной системы и имеют, например, значительную анксиолитическую активность. Важной особенностью известных соединений является то, что они воздействуют на серотониновые рецепторы (5-НТ_2A, 5-НТ_2C). Существенный недостаток известных соединений заключается в том, что соединения, имеющие наибольший анксиолитический эффект, очень быстро метаболизируются в живом организме и имеют нежелательные побочные седативные эффекты. Таким образом, известные соединения имеют низкую биологическую полезность, которая тормозит разработку лекарств, применяющихся в клинической практике.

Целью данного изобретения являлось получение новых соединений, которые эффективны, главным образом, в пределах вышеуказанного биологического действия, более стабильны, чем известные соединения с точки зрения метаболизма, и не имеют побочных седативных эффектов.

Вышеуказанная цель была достигнута благодаря получению новых производных пиперазинилалкилтиопиримидина формулы (I), имеющих анскиолитическую активность. Однако новые соединения не оказывают какого-либо влияния на серотониновые рецепторы и не так быстро метаболизируются.

В описании C_1-4алкил представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторичный бутил, третичный бутил или изопропил. Предпочтительно, чтобы C_1-4алкилом был метил или изопропил.

C_1-4 алкоксигруппа включает главным образом метокси-, этокси-, н-пропокси- или н-бутоксигруппу, предпочтительно, метоксигруппу.

Атом галогена представлен в основном атомом фтора, хлора или брома, предпочтительно, атомом хлора или атомом фтора.

Под C_1-4 алканоилом подразумевают формил, ацетил, н-пропаноил, н-бутаноил и т.д., предпочтительно, ацетил.

Фармацевтически приемлемыми солями присоединения кислот соединений формулы (I) являются соли, образованные фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, включая сульфокислоты. Предпочтительными солями присоединения кислот являются соли, образованные с галогеноводородами, например, хлорводородом или бромводородом, карбонаты, бикарбонаты, сульфаты, фосфаты, ацетаты, фумараты, малеаты, цитраты, аскорбаты и бензолсульфонаты.

Предпочтительная подгруппа соединений данного изобретения состоит из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, где

R¹ представляет атом водорода, диметиламино(С_1-4алкил) или С_1-4алканоил,

R² такой же, как определен в связи с формулой (I),

n имеет значение 2 или 3.

Особенно предпочтительные производные пиперазинилалкилтиопиримидина данного изобретения состоят из соединений формулы (I), где

R¹ представляет атом водорода или диметиламино(С_1-4алкил),

R² означает бензил, замещенный С_1-4алкоксигруппой или атомом фтора,

n имеет значение 2,

и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот.

В значении R² С_1-4алкоксигруппа, соответственно, занимает ортоположение.

Соединения данного изобретения получают путем реакции 2-меркаптопиримидина формулы:

где R² определен выше, или его соли щелочного металла с галогеналкилпиперазином формулы:

где R¹ и n такие, как определены выше, Hlg представляет собой атом галогена, предпочтительно, атом хлора или брома, или его солью присоединения кислоты, и при необходимости, превращения соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или высвобождения его из соли присоединения кислоты.

При необходимости, полученное соединение формулы (I) можно преобразовывать в другое соединение формулы (I). Эти дополнительные преобразования могут осуществляться известным путем. Таким образом, полученное соединение формулы (I), где R¹ представляет атом водорода, можно алкилировать с получением соединения формулы (I), где R¹ означает С_1-4 алкил. Соединения формулы (I), где R¹ представляет диалкиламиноэтил, могут быть получены аналогичным дополнительным преобразованием (алкилированием или ацилированием). Согласно другому примеру дополнительного преобразования, соединение формулы (I), где R² означает алкоксибензил, получают алкилированием соединения формулы (I). где R² является гидроксибензилом. или соединение формулы (I), где R¹ представлен атомом водорода, получают из соответствующего соединения формулы (I), где R¹ является формилом, который удаляется путем гидролиза.

Способ изобретения выполняют в органическом растворителе или смеси растворителей, которые нейтральны к реагентам. Могут использоваться, например, алифатические спирты, такие как метиловый спирт, изопропиловый спирт, диалкиламиды, предпочтительно диметилформамид, вода или их смесь. Реакция между соединениями формулы (II) и (III) осуществляется либо с использованием соли щелочного металла 2-меркаптопиримидина формулы (II) или в присутствии агента, связывающего кислоту. Предпочтительно, чтобы для этих целей использовались карбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонаты натрия или калия, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксиды натрия или калия, гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид кальция. или третичные амины, такие как пиридин, триэтиламин или другие триалкиламины.

Предпочтительно, чтобы кислотосвязывающим агентом был гидроксид калия, карбонат калия или карбонат натрия.

Иногда реакция может ускоряться с помощью катализатора. В качестве катализатора используются, главным образом, галогениды щелочных металлов или галогениды щелочноземельных металлов (например, иодид калия, фторид калия, бромид натрия или хлорид кальция). Предпочтительно, чтобы реакцию выполняли в присутствии катализатора иодида калия.

Реакцию проводят при температуре, варьирующей от комнатной температуры до точки кипения реакционной смеси, в зависимости от реактивности исходных веществ. В водном растворе реакцию проводят при комнатной температуре, в других случаях предпочтительно, чтобы температура реакции была от 60 до 80°С. Время реакции составляет от 2 до 20 часов, в зависимости от реактивности исходных веществ и температуры.

Исходные соединения формул II и III могут использоваться в эквимолярных количествах, или галогеналкилпиперазин формулы III добавляется к реакционной смеси не более чем в 10% избытке. Кислотосвязывающий агент используется в эквимолярном количестве, однако, он может применяться в 10-кратном избытке. Если исходным веществом является соль меркаптосоединения, то обычно необходимо меньшее количество кислотосвязывающего агента. Для каждого моля 2-меркаптопиримидина формулы II обычно используется от 0,1 до 0,2 молей катализатора; предпочтительно проводить реакцию в присутствии 0,1 моля катализатора.

Реакционную смесь обрабатывают известным специалистам способами. Продукт выделяют предпочтительней следующим образом: раствор отделяют от выпавшей неорганической соли путем фильтрации, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, и осадок кристаллизуют из воды или органического растворителя, или выпавший продукт и неорганическую соль фильтруют вместе, и неорганические соли удаляют промывкой водой. В соответствии с другой возможностью реакционную смесь вливают в воду для удаления неорганических солей, затем экстрагируют продукт или фильтруют выпавший продукт. При необходимости продукт очищают известными методами очистки, такими как перекристаллизация или хроматография.

Соединения формулы I могут быть выделены в виде фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, указанных выше, или соединения формулы I, полученные в форме основания, превращают в соль присоединения кислоты с помощью реакции основания с соответствующей кислотой в нейтральном растворителе. Из соли присоединения кислоты основание можно повторно высвобождать и затем превращать в другую соль присоединения кислоты.

Из литературы известны исходные соединения формулы II. Они могут быть получены, как описано в заявке WO 97/16429. Галогеналкилпиперазины формулы III также известны, за исключением соединения, где R¹ представлен изопропилом. Они могут быть получены способом, указанным в US-P 2,851,458. Получение галогенового соединения, где R¹ означает формил, описывается в статье Arzneim. Forsch., 12, 937-942 (1962), а получение галогеннового соединения, где R¹ означает ацетил, описывается в ВЕ-Р 645 602.

Соединения формулы 1 оказывают воздействие на центральную нервную систему и обладают особенно выраженным психотропным действием.

Биологический эффект соединений формулы 1 подтверждается следующими тестами:

1. Приподнятый плюс-лабиринт тест

Тесты проводили на самцах крыс SPRD весом от 220 до 260 г. Каждая группа животных состояла из 8-10 особей. Подлежащее исследованию вещество или растворитель (т.е. дистиллированная вода или 0,4% раствор метилцеллюлозы) перорально вводили животным в объеме 5 мл/кг в виде раствора или суспензии за 60 минут до тестирования.

Приподнятый плюс-лабиринт состоит из двух открытых и двух закрытых 40 см перегородкой ответвлений одинакового размера (50×15 см), расположенных в форме креста. Ответвления одного и того же вида располагаются напротив друг друга. Соединение четырех ответвлений образует центральную квадратную область (15×15 см). Аппарат сделан из дерева, приподнят на высоту 50 см и слабо освещается сверху. Сущность метода состоит в том, что во время исследования животные проводят существенно больше времени в закрытых ответвлениях, чем в открытых ответвлениях благодаря естественной боязни открытого пространства и высоты. Соединения, обладающие анксиолитическим эффектом, могут значительно увеличивать время пребывания в открытых ответвлениях, а также количество выходов в открытые ответвления. Средние значения этих параметров подсчитывались и после статистического анализа определялась минимальная эффективная доза для каждого соединения [Pelow. S., Chopin, P., File, S.E., Briley, M.: Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. J. Neurosci. Methods., 14, 149-167 (1985)].

Полученные результаты показаны в Таблице 1. Диазепам (7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он) использовали в качестве контрольного вещества.

Таблица 1
Соединение (№ образца)	Минимальная эффективная доза в мг/кг, вводимая перорально
1(безилат)	1
1(фумарат)	3
2	1
4	1
5	3
6	0,03
7	<1
8	3
9	3
10	1
12	1
13	1
14	1
16	3
17	1
18	1
19	0,01
26	0,3
диазепам	1

Из таблицы 1 можно видеть, что соединения данного изобретения обладают одним тем же или лучшим - в некоторых случаях на несколько порядков лучшим - анксиолитическим действием, чем таковое для диазепама в этом тесте.

2. Определение спонтанной двигательной активности

Для экспериментов использовали самцов мышей линии NMRI весом от 20 до 25 г. Каждая группа состояла из 10 мышей. Вещество, подлежащее проверке, или растворитель (т.е. 0,4% раствор метил целлюлозы) вводили животным перорально в объеме 20 мл/кг в виде суспензии за 60 минут до тестирования. Этот метод дает основную информацию о влиянии исследуемого вещества на естественную подвижность животных, таким образом, этот метод обнаруживает любой седативный эффект вещества. В случае анксиолитиков величина анксиолитического воздействия зависит от присутствия или отсутствия седативного действия (последнее желательно). Для экспериментов использовали аппарат "цифровой измеритель движения", имеющий 10 измерительных площадей. О передвижении животных свидетельствовало прерывание трех параллельных лучей инфракрасного света на каждой измерительной площади, и эти прерывания записывались аппаратом. Активность одного животного определяли на каждой измерительной площади. Из результатов эксперимента рассчитывали величину ID₅₀ (т.е. доза, продуцирующая 50% ингибирование)[Воrsy, I., Csanyi.E., Lazar. I., Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180-190 (1960); Stille, G., Leuenerer, H. and Eichenberger, E., Farmaco Ed. Pr., 26, 603-625 (1971)]. Полученные данные показаны в Таблице 2. Диазепам использовали в качестве контрольного вещества.

Таблица 2
Соединение (№ образца)	ID50 в мг/кг, принимаемая перорально
1(безилат)	>90
1(фумарат)	>100
2	>100
4	32,8
5	>100
6	>100
7	>100
8	>100
16	>100
17	>100
18	>100
19	>100
26	>100
диазепам	6,9

Из Таблицы 2 можно видеть, что соединения данного изобретения не влияют на двигательную активность мышей даже в дозе, которая в 14 раз выше, чем значение ID₅₀ для диазепама, использованного в качестве контрольного соединения.

В качестве резюме, можно утверждать, что соединения данного изобретения обладают очень значительным анксиолитическим действием, однако, побочный седативный эффект не наблюдается даже в интервале доз, которые на несколько порядков выше анксиолитической дозы.

Результаты вышеописанных исследований предполагают, что анксиолитическое действие новых производных пиперазинилалкилтиопиримидина более предпочтительно, чем такое же действие бензодиазепинов, широко использующихся в терапии, так как эти последние лекарства характеризуются высоким побочным седативным действием.

Далее представлены данные о стабильности соединений изобретения с точки зрения метаболизма.

Таблица 3
Пример соединения	Метаболитическая стабильность у человека (%)	Метаболитическая стабильность у крыс (%)
Пример 1 изобретения	31	69
Пример 6 изобретения	38	57
Пример 16 изобретения	46	50
Пример 36 (WO 97/16429)	3	5

Результаты, представленные в Таблице 3, показывают, что соединения изобретения значительно более стабильны, чем соединения WO 97/16429.

Таким образом, новые производные пиперазинилалкилтиопиримидина формулы I могут использоваться в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях.

Фармацевтические композиции данного изобретения содержат терапевтически активное количество соединения формулы 1 или их фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и один или больше стандартных носителей.

Фармацевтические композиции данного изобретения подходят для перорального, парентерального или ректального введения или для локальной обработки и могут использоваться в твердом или жидком виде.

Твердые фармацевтические композиции, приемлемые для перорального введения, могут быть представлены в виде порошков, капсул, таблеток, таблеток с покрытием, микрокапсул и т.п. и могут включать вяжущие агенты, такие как желатин, сорбитол, поливинилпирролидон и т.д.; наполнители, такие как лактоза, глюкоза, крахмал, фосфат кальция и т.д.; вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и т.д.; увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и т.д. в качестве носителя.

Жидкие фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде растворов, суспензий или эмульсий и могут включать, например, суспендирующие агенты, такие как желатин, карбоксиметилцелллюлоза и т.д.; эмульгаторы, такие как сорбитана моноолеат и т.д.; растворители, такие как вода, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол и т.д.; консерванты, такие как метил-пара-гидроксибензоат и т.д. в качестве носителя.

Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, включают обычно стерильные растворы активного ингредиента.

Лекарственные формы, перечисленные выше, а также другие лекарственные формы известны специалистам, см., например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).

Фармацевтические композиции данного изобретения содержат обычно от 0,1 до 95,0 масс.% соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Обычная доза для взрослых пациентов составляет от 0,1 до 1000 мг соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в день. Вышеуказанная доза может вводиться однократно или в несколько приемов. Реальная доза зависит от многих факторов и определяется врачом.

Фармацевтические композиции данного изобретения приготавливают путем смешивания соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты с одним или несколькими носителями и превращения полученной смеси в фармацевтическую композицию известным специалистам способом. Пригодные методы известны из литературы, например, из Remington's Pharmaceutical Sciences, упомянутой выше.

Предпочтительно, чтобы фармацевтические композиции данного изобретения содержали производное пипиразинилалкилтиопиримидина формулы I, где

R¹ представляет собой атом водорода, диметиламино(С_1-4алкил) или С_1-4алканоил,

R² такой, как определен в связи с формулой I,

n имеет значение 2 или 3.

или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в качестве активного ингредиента.

Особенно предпочтительные фармацевтические композиции данного изобретения включают производное пипиразинилалкилтиопиримидина формулы I, где

R¹ представляет собой атом водорода или диметиламино(С_1-4алкил),

R² представляет собой бензил, замещенный С_1-4алкоксигруппой или атомом фтора,

n имеет значение 2,

или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в качестве активного ингредиента.

Кроме того, изобретение касается способа лечения болезней, который включает применение терапевтически эффективного нетоксичного количества производного пипиразинилалкилтиопиримидина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты к пациентам, страдающим расстройствами центральной нервной системы.

Кроме того, изобретение включает использование производного пипиразинилалкилтиопиримидина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для приготовления фармацевтической композиции, обладающей анксиолитическим действием.

Изобретение далее поясняется с помощью следующих Примеров.

Пример 1.

4,6-Диамино-5-(2-метоксибензил)-2-[2-(1-пиперазинил)этилтио]пиримидин.

5,71 г (19 ммолей) 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина суспендируют в растворе 6,73 г (120 ммолей) гидроксида калия в 120 мл воды и к полученной суспензии добавляют по каплям раствор 4,43 г (20 ммолей) 1-(2-хлорэтил)пиперазина дигидрохлорида в 20 мл воды при 25°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем добавляют 140 мл воды и 200 мл метилового спирта. Смесь нагревают до температуры кипения, затем фильтруют горячей и фильтрат кристаллизуют при 0°С.

Полученное вещество очищают посредством хроматографии через колонку, заполненную 130 г Kieselgel 60, используя смесь метилового спирта и толуола в соотношении 1:1. Продукт повторно кристаллизуют из 100 мл смеси этилового спирта и воды в соотношении 1:1 и высушивают над безводным хлоридом кальция при 80°С при пониженном давлении.

Таким образом получают 4,69 г (60%) названного соединения.

Образование соли фумаровой кислоты (фумарата):

4,64 г (12,4 ммоля) основания суспендируют в 75 мл этилового спирта. Суспензию нагревают до кипения и раствор 1,47 г (12,6 ммолей) фумаровой кислоты добавляют к 60 мл этилового спирта. После кристаллизации при комнатной температуре получают 6,02 г (99%) соли фумаровой кислоты названного соединения.

Т.пл.: 195°С (при разложении).

Анализ: С₂₂Н₃₀N₆O₃S (490,59)

вычислено: С 53,86%, Н 6,16%, N 17,13%, S 6,54%;

найдено: С 53,54%, Н 6,08%, N 16,97%, S 6,55%.

Образование соли бензолсульфокислоты (безилата)

1,0 г (2,67 ммолей) основания суспендируют в 20 мл этилового спирта и в полученную суспензию добавляют по каплям раствор 0,42 г (2,67 ммолей) бензолсульфокислоты в 2 мл этилового спирта при 0°С. Смесь взбалтывают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем фильтруют. Таким образом получают 1,25 г (88%) соль бензолсульфокислоты названного соединения.

Т.пл.: 173-174°С.

Анализ: С₂₄Н₃₂N₆O₄S₂ (532,69)

вычислено: С 54,12%, Н 6,06%, N 15,78%, S 12,04%;

найдено: С 54,01%, Н 6,15%, N 15,59%, S 12,27%.

Пример 2.

4,6-Диамино-5-(2-метоксибензил)-2-[2-(1-пиперазинил)этилтио]пиримидина фумарат.

2,99 г (9,5 ммолей) 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-этоксибензил)пиримидина суспендируют в растворе 3,37 г (60 ммолей) гидроксида калия в 60 мл воды и к полученной суспензии добавляют по каплям раствор 2,22 г (10 ммолей) 1-(2-хлорэтил)пиперазина дигидрохлорида в 10 мл воды при 25°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляют 50 мл воды и 100 мл метилового спирта. Смесь нагревают до температуры кипения, фильтруют горячей и фильтрат кристаллизуют при 0°С. Полученное вещество очищают посредством хроматографии через колонку, заполненную 130 г Kieselgel 60, используя смесь метилового спирта и толуола в соотношении 2:3. Полученный кристаллический продукт повторно кристаллизуют из смеси 20 мл метилового спирта и 20 мл воды для получения 2,20 г вещества, которое является дигидратом основания. Это соединение растворяют в 40 мл этилового спирта при нагревании и полученный раствор добавляют к раствору 0,64 г фумаровой кислоты в 15 мл этилового спирта. После кристаллизации при комнатной температуре получают 2,56 г (53%) названного продукта.

Т.пл.: 187-189°С.

Анализ: C₂₃H₃₂N₆O₅S (504,61)

вычислено: С 54,75%, Н 6,39%, N 16,65%, S 6,35%;

найдено: С 54,72%, Н 6,37%, N 16,93%, S 6,33%.

Пример 3.

4,6-Диамино-2-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропилтио]-5-(2-метоксибензил)-пиримидина тригидрохлорид.

К суспензии 6,0 г (20 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина добавляют 2,76 г (20 ммолей) карбоната калия и 0,33 г (2 ммоля) иодида калия в 100 мл метилового спирта, 5,0 г (20 ммолей) 1-(3-хлорпропил)-4-метилпиперазин дигидрохлорида и реакционную смесь кипятят в течение 20 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, неорганические соли фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, полученное масло кристаллизуют из воды, кристаллическое вещество фильтруют и высушивают. Полученное основание подвергают реакции в этиловом спирте с 3 эквивалентами хлористого водорода, используя изопропанол, содержащий хлористый водород.

Таким образом получают 5,5 г (53,7%) названного продукта.

Т.пл.: выше 280°С.

Анализ: С₂₀Н₃₃Сl₃N₆OS (511,95)

вычислено: С 46,92%, Н 6,50%, N 16,42%, S 6,26%, Cl (ионный) 20,78%;

найдено: С 46,31%, Н 6,54%, N 16.14%, S 6,26%, Cl (ионный) 20,44%.

Пример 4.

4,6-Диамино-2-[2-(4-метил-1-пиперазинил)пропилтио]-5-(2-метоксибензил)-пиримидина тригидрохлорид гидрат.

К суспензии 6,0 г (20 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина добавляют 5,52 г (40 ммолей) карбоната калия и 0,66 г (4 ммоля) иодида калия в 50 мл диметилформамида, 4,71 г (20 ммолей) 1-(2-хлорэтил)-4-метилпиперазин дигидрохлорида, и реакционную смесь встряхивают при 80°С в течение 10 часов. После охлаждения смесь вливают в 100 мл воды, выпавшие кристаллы фильтруют и высушивают. Полученное вещество очищают посредством хроматографии через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь метилового спирта и дихлорметана в соотношении 1:8. Полученное чистое основание подвергают реакции в этиловом спирте с 3 эквивалентами хлористого водорода, используя изопропанол, который содержит хлористый водород. Таким образом получают 6,84 г (65,9%) названного продукта.

Т.пл.: 241-243°С.

Анализ: C₁₉H₃₃Cl₃N₆O₂S (515,94)

вычислено: С 44,23%, Н 6,45%, N 16,29%, S 6,21%, Cl (ионный) 20,61%;

найдено: С 44,32%, Н 6,35%, N 16,37%, S 6,22%, Cl (ионный) 20,92%.

Пример 5.

4,6-Диамино-2-[2-(4-изопропил-1-пиперазинил)этилтио]-5-(2-метоксибензил)-пиримидина тригидрохлорид гидрат.

Смесь 6,0 г (20 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина, 5,52 г (40 ммолей) карбоната калия, 0,66 г (4 ммоля) иодида калия, 5,27 г (20 ммолей) 1-(2-хлорэтил)-4-изопропилпиперазина дигидрохлорида и 150 мл метилового спирта кипятят в течение 20 часов. Реакционную смесь подвергают процедуре, описанной в Примере 3, однако соль образуется из масла, полученного после выпаривания.

Таким образом получают 6,63 г (61,1%) названного продукта.

Т.пл.: 253-255°С.

Анализ: C₂₁H₃₇Cl₃O₂S (543,99)

вычислено: С 46,37%, Н 6,86%, N 15,45%, S 5,89%, Cl (ионный) 19,55%;

найдено: С 45,98%, Н 6,78%, N 15,03%, S 5,76%, Cl (ионный) 19,61%.

Пример 6.

4,6-Диамино-2-[2-/4-(2-диметиламиноэтил)-1-пиперазинил/-этилтио]-5-(2-метоксибензил)пиримидина тетрагидрохлорид дигидрат.

Смесь 1,0 г (3 ммоля) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина, 1,65 г (12 ммолей) карбоната калия, 0,1 г (0,6 ммоля) иодида калия, 1,1 г (3 ммоля) 1-(2-хлорэтил)-4-(2-диметиламино)этилпиперазина тригидрохлорид гидрата и 20 мл метилового спирта подвергают реакции в течение 12 часов при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь подвергают процедуре, описанной в Примере 4, однако на стадии очистки с помощью колоночной хроматографии используют смесь метанола и дихлорметана в соотношении 1:1, и образование соли осуществляют с помощью изопропилового спирта, содержащего 4 эквивалента хлористого водорода. Таким образом получают 0,82 г (41,2%) названного продукта.

Т.пл.: 254-257°С.

Анализ: С₂₂Н₄₃С_l4О₃S (627,51)

вычислено: С 42,11%, Н 6,91%, N 15,62%, S 5,11%, Cl (ионный) 22,60%;

найдено: С 42,75%, Н 6,85%, N 15,38%, S 5,26%, Cl (ионный) 22,18%.

Пример 7.

4,6-Диамино-2-[3-(4-формил-1-пиперазинил)пропилтио]-5-(2-этоксибензил)-пиримидин.

Смесь 3,14 г (10 ммолей) калиевой соли 4,5-диамино-2-меркапто-5-(2-этоксибензил)пиримидина, 2,76 г (20 ммолей) карбоната калия, 0,33 г (2 ммоля) иодида калия, 1,9 г (10 ммолей) 1-формил-4-(3-хлорпропил)пиперазина и 30 мл диметилформамида перемешивают при 80°С в течение 9 часов. Неорганические соединения удаляют фильтрацией, фильтрат выпаривают и полученный продукт очищают посредством хроматографии через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:1. Таким образом получают 1,83 г (42,5%) названного соединения.

Т.пл.: 154-156°С.

Анализ: C₂₁H₃₀N₆O₂S (430,58)

вычислено: С 58,58%, Н 7,02%, N 19,52%, S 7,45%;

найдено: С 58,10%, Н 6,99%, N 19,39%, S 7,33%.

Пример 8.

4,6-Диамино-2-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутилтио]-5-(2-метоксибензил) пиримидина тригидрохлорид гидрат.

Смесь 2,6 г (8,6 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)-пиримидина, 2,4 г (17 ммолей) карбоната калия, 0,15 г (0,9 ммоля) иодида калия, 2,26 г (8,6 ммолей) 1-метил-4-(4-хлорбутил)пиперазина дигидрохлорида и 40 мл диметилформамида подвергают реакции при 140°С в течение 20 часов, как описано в Примере 7. Реакционную смесь подвергают процедурам, как в Примере 7, затем полученное основание растворяют в этиловом спирте и подвергают реакции с изопропиловым спиртом, который содержит 3 эквивалента хлористого водорода.

Таким образом получают 1,85 г (39,5%) названного соединения.

Т.пл.: 202°С.

Анализ: C₂₁H₃₇Cl₃N₆O₂S (543,99)

вычислено: С 46,37%, Н 6,86%, N 15,45%, S 5,89%, Cl (ионный) 19,55%;

найдено: С 46,82%. Н 6,82%, N 15,38%, S 5,74%, Cl (ионный) 19,35%;

Пример 9.

4,6-Диамино-2-[3-(4-формил-1-пиперазинил)пропилтио]-5-(2-метоксибензил)-пиримидин.

Смесь 3,94 г (13 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина, 1,8 г (13 ммолей) карбоната калия, 0,22 г (1,3 ммоля) иодида калия, 2,5 г (13 ммолей) 1-формил-4-(3-хлорпропил)пиперазина и 50 мл диметилформамида подвергают реакции в течение 7 часов, как описано в Примере 7. Продукт, полученный после этапа выпаривания, подвергают кристаллизации с помощью 150 мл ледяной воды, кристаллы фильтруют и высушивают.

Таким образом получают 4,8 г (88,6%) названного соединения.

Т.пл.: 174-176°С.

Анализ: C₂₀H₂₈N₆O₂S (416,55)

вычислено: С 57,67%, Н 6,78%, N 20,18%, S 7,70%;

найдено: С 57,23%, Н 6,81%, N 19,88%, S 7,64%.

Пример 10.

4,6-Диамино-2-[3-(1-пиперазинил)пропилтио]-5-(2-метоксибензил)пиримидина тригидрохлорид.

Способ а)

К суспензии 2,3 г (5,5 ммолей) 4,6-диамино-2-[3-(4-формил-1-пиперазинил)пропилтио]-5-(2-метоксибензил)пиримидина в 20 мл этилового спирта добавляют изопропанол, содержащий 4 эквивалента хлористого водорода, и реакционную смесь кипятят в течение 2,5 часов. После охлаждения твердое вещество фильтруют и промывают диизопропиловым эфиром.

Таким образом получают 1,89 г (66,6%) названного соединения.

Т.пл.: 198°С.

Анализ: C₁₉H₃₁C_l3N₆OS (497,92)

вычислено: С 45,83%. Н 6,28%, N 16,88%, S 6,44%, Cl (ионный) 21,36%;

найдено: С 45,41%, Н 6.34%, N 16,38%, S 6,33%, Cl (ионный) 21,69%.

Способ б)

Смесь 3,0 г (10 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина, 2,76 г (20 ммолей) карбоната калия, 0,33 г (2 ммоля) иодида калия, 2,36 г (10 ммолей) 1-(3-хлорпропил)пиперазина дигидрохлорида и 30 мл диметилформамида подвергают реакции в течение 5 часов, как описано в Примере 7. Продукт, полученный после этапа выпаривания, подвергают кристаллизации из 120 мл ледяной воды и сырой продукт очищают, пропуская через колонку, содержащую Kieselgel 60. Элюат содержит смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:2. Полученное очищенное основание растворяют в этиловом спирте и подвергают реакции с изопропанолом, содержащим 3 эквивалента хлористого водорода, для получения тригидрохлорида.

Таким образом получают 2,1 г (42,2%) названного соединения.

Т.пл.: 197-198°С.

Анализ: C₁₉H₃₁Cl₃N₆OS (497,92)

вычислено: С 45,83%, Н 6,28%, N 16,88%, S 6,44%, Cl (ионный) 21,36%;

найдено: С 45,38%, Н 6,30%, N 16,43%, S 6,32%, Cl (ионный) 21,30%.

Пример 11.

4,6-Диамино-2-[2-(1-пиперазинил)этилтио]-5-(2-бутоксибензил)пиримидина тригидрохлорид гидрат.

0,25 г (11 ммоль) металлического натрия растворяют в 50 мл этилового спирта, затем раствор 3,6 г (10 ммолей) 4,6-диамино-2-[2-(1-пиперазинил)этилтио]-5-(2-гидроксибензил)пиримидина добавляют в 50 мл этилового спирта. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут, затем по каплям добавляют 1,37 г (10 ммоль) н-бутилбромида и этот раствор перемешивают при температуре кипения в течение 12 часов. Смесь охлаждают, фильтруют неорганические соли, фильтрат выпаривают и сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии, пропуская через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:2. Полученное очищенное основание растворяют в этиловом спирте и подвергают реакции с изопропанолом, содержащим 3 эквивалента хлористого водорода, для получения тригидрохлорида.

Таким образом получают 2,54 г (45,2%) названного соединения.

Т.пл.: 180°С.

Анализ: С₂₁Н₃₉Сl_зN₆О₃S (562,01)

вычислено: С 44,88%, Н 6,99%, N 14,95%, S 5,71%, Cl (ионный) 18,92%;

найдено: С 45,00%, Н 7,04%, N 14,81%, S 5,82%, Cl (ионный) 18,76%.

Пример 12.

4,6-Диамино-2-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропилтио]-5-(2-метоксибензил)-пиримидин.

Смесь 2,05 г (10 ммолей) 1-ацетил-4-(3-хлорпропил)пиперазина, 2,85 г (9,5 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина и 10 мл этилового спирта кипятят в течение 2 часов. После охлаждения смесь вливают в 40 мл воды, выпавший продукт фильтруют, промывают водой, сушат и очищают с помощью колоночной хроматографии, пропуская через колонку, заполненную Kieselgel 60. используя смесь метанола и толуола в соотношении 1:9. Полученный сырой продукт перекристаллизуют из метилового спирта. Таким образом получают 1,34 г (33,0%) названного соединения.

Т.пл.: 208-209°С.

Анализ: C₂₁H₃₀N₆O₂S (430,58)

вычислено: С 58,58%, Н 7,02%, N 19,52%, S 7,45%;

найдено: С 58,95%, Н 6,88%, N 19,42%, S 7,51%.

Пример 13.

4,6-Диамино-2-[4-(4-метил-1-пиперазинил)этилтио]-5-(2-этоксибензил)пиримидина тригидрохлорид гидрат.

3,14 г (10 ммоль) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-этоксибензил)пиримидина, 2,76 г (20 ммолей) карбоната калия, 0,33 г (2 ммоля) иодида калия и 2,36 г (10 ммолей) 1-метил-4-(2-хлорэтил)пиперазина дигидрохлорида подвергают реакции в 25 мл метилового спирта, как описано в Примере 3, в течение 28 часов. После выпаривания полученный продукт подвергают кристаллизации с использованием ледяной воды, затем сырой продукт подвергают хроматографии, пропуская через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:2. Полученное чистое основание подвергают реакции с изопропанолом, содержащим 3 эквивалента хлористого водорода, для получения соли. Таким образом получают 1,93 г (36,4%) названного соединения.

Т.пл.: 121°С.

Анализ: С₂₀Н₃₅С₃N₆О₂S (529,964)

вычислено: С 45,33%, Н 6,66%, N 15,86%, S 6,05%, Cl (ионный) 20,07%;

найдено: С 44,99%, Н 6,75%, N 15,78%, S 5,96%, Cl (ионный) 19,57%.

Пример 14.

4,6-Диамино-2-[3-(1-пиперазинил)этилтио]-5-(2-этоксибензил)пиримидина тригидрохлорид тригидрат.

4,73 г (15 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-этоксибензил)пиримидина, 2,08 г (15 ммолей) карбоната калия, 0,25 г (1,5 ммоля) иодида калия и 3,57 г (15 ммолей) 1-(3-хлорпропил)пиперазина дигидрохлорида перемешивают в 50 мл диметилформамида при 120-125°С в течение 20 часов. Реакционную смесь подвергают процедуре, описанной в Примере 7. Полученное масло очищают с помощью хроматографии, пропуская через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:2. Полученное чистое основание подвергают реакции в этиловом спирте с изопропанолом, содержащим 3 эквивалента хлористого водорода, для получения соли.

Таким образом получают 3,92 г (46,17%) названного соединения.

Т.пл.: 116°С.

Анализ: С₂₀Н₃₉Cl₃N₆O₄S (565,995)

вычислено: С 42,44%, Н 6,95%, N 14,85%, S 5,67%, Cl (ионный) 18,79%;

найдено: С 42,46%, Н 7,04%, N 14,74%, S 5,77%, Cl (ионный) 19,60%.

Пример 15.

4,6-Диамино-2-[3-(1-пиперазинил)пропилтио]-5-(3,4,5-триметоксибензил)-пиримидина тригидрохлорид тригидрат.

3,6 г (10 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидина, 2,76 г (20 ммолей) карбоната калия, 0,33 г (2 ммоля) иодида калия и 2,36 г (10 ммолей) 1-(3-хлорпропил)пиперазина дигидрохлорида перемешивают в 30 мл диметилформамида при 60-80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь подвергают процедуре, описанной в Примере 7. Полученное масло очищают с помощью хроматографии, пропуская через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:2. Полученное чистое основание подвергают реакции в этиловом спирте с изопропанолом, содержащим 3 эквивалента хлористого водорода, для получения соли.

Таким образом получают 2,2 г (35,95%) названного соединения.

Т.пл.: 175°С.

Анализ: C₂₁H₄₁Cl₃N₆O₆S (612,021)

вычислено: С 41,21%, Н 6,75%, N 13,73%, S 5,24%, Cl (ионный) 17,38%;

найдено: С 41,99%, Н 6,72%, N 13,78%, S 5,44%, Cl (ионный) 17,32%.

Пример 16.

4,6-Диамино-2-[2-(4-ацетил-1-пиперазинил)этилтио]-5-(2-метоксибензил)-пиримидин.

2,22 г (10 ммолей) 2-хлорэтилпиперазина дигидрохлорида растворяют в 10 мл воды, полученный раствор охлаждают до 0°С, добавляют водный раствор 1,60 г (40 ммолей) охлажденного до -5°С гидроксида натрия, затем по каплям быстро добавляют 1,4 мл (1,57 г, 20 ммолей) хлористого ацетила, поддерживая при этом температуру ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 минут при этой температуре, затем экстрагируют этилацетатом и органическую фазу выпаривают. Полученный таким образом 1,64 г (86%, 8,6 ммолей) 4-ацетил-1-(2-хлорэтил)пиперазина растворяют в 15 мл этилового спирта. Полученный ра