Пиридотиенодиазепины, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения

Пиридотиенодиазепины, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым пиридотиенодиазепинам, способу их получения и содержащим их фармацевтическим композициям. Данные пиридотиенодиазепины особенно полезны для лечения патологических состояний или заболеваний, в которые вовлечен один (или более) рецепторов соматостатина.

Соматостатин (SST) был впервые выделен как фактор, ингибирующий секрецию гормона роста (Brazeau P. et al., Science, 1973, 179, 77-79). Это вещество известно в двух формах - соматостатин 14 и соматостатин 28 и широко распространено у животных и у человека. Пептиды данного семейства действуют также как нейротрансмиттеры в мозге (гипоталамус, чувствительные нейроны, кора головного мозга) (Reisine Т. et al., Neuroscience, 1995, 67, 777-790; Reisine et al., Endocrinology, 1995, 16; 427-442) и в эндокринных органах (поджелудочная железа, кишечник, почки, слюнные железы, С клетки щитовидной железы и т.д.). Биологическая активность соматостатина прямо зависит от семейства пяти недавно клонированных рецепторов.

Среди патологических состояний, связанных с соматостатином (Moreau J.P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), могут быть отмечены, например, акромегалия, аденомы гипофиза, которые не секретируют ростовые гормоны, аденомы гипофиза, которые секретируют тиреотропный гормон, болезнь Кушинга, гонадотропиномы и пролактиномы, катаболические побочные эффекты глюкокортикоидов, аденомы гипофиза без эндокринной секреции, инсулин-зависимый диабет, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, гипертиреоз, гигантизм, эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, включая карциноидный синдром, ВИПому, инсулиному, незидиобластому, гиперинсулинемию, глюкагоному, гастриному и синдром Золлингера-Эллисона, СТГ-РФ-ома, а также острое кровотечение при варикозно расширенных сосудах пищевода, желудочно-пищеводный рефлюкс, гастродуоденальный рефлюкс, панкреатит, энтеро-кожная фистула и фистула поджелудочной железы, но также диареи, упорные диареи при синдроме приобретенного иммунодефицита, хроническая секреторная диарея, диарея, связанная с синдромом воспаленного кишечника, нарушения, связанные с гастрин-рилизинг-пептидом, вторичные патологии при трансплантации кишечника, портальная гипертензия, а также кровотечения варикоцелей у больных с циррозом, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение при гастродуоденальной язве, болезнь Крона, системный склероз, синдром сбрасывания, синдром тонкого кишечника, гипотензия, склеродерма и модулярная карцинома щитовидной железы, заболевания, связанные с клеточной гиперпролиферацией, такие как рак, и более конкретно рак молочной железы, рак простаты, рак щитовидной железы, а также рак поджелудочной железы и колоректальный рак, фиброзы и более конкретно фиброз кожи, фиброз центральной нервной системы, а также таковой (фиброз) носа и фиброз, индуцированный химиотерапией, и другие области лечения, такие как, например, сильные головные боли, включая головную боль, связанную с опухолями гипофиза, болью, приступом тревожности, химиотерапией, рубцеванием ран, почечной недостаточностью, возникающей из-за отставленного развития, ожирение и отставленное развитие, связанное с ожирением, отставленное развитие матки, дисплазия скелета, синдром Нунана, синдром остановки дыхания во сне, болезнь Грейвса, поликистозное заболевание яичников, панкреатические псевдокисты и асциты, лейкоз, менингиома, кахексия при раке, торможение Н.pylori, псориаз, остеопороз, а также болезнь Альцгеймера.

Данные диазепины проявляют сродство и селективность в отношении соматостатиновых рецепторов. Клиническое применение природного соматостатина и его пептидных аналогов часто ограничено. Действительно, главной причиной часто является плохая биологическая доступность при пероральном способе введения и низкая избирательность (Robinson, С., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110). Благодаря своей непептидной структуре соединения настоящего изобретения, агонисты или антагонисты соматостатина, кажутся менее подверженными метаболической деградации, чем природный гормон и его пептидные аналоги, и должны, таким образом, иметь большую продолжительность действия. Данные соединения можно выгодно применять для лечения патологических состояний или заболеваний, таких как представленные выше, и в которые вовлечены один (или более) соматостатиновых рецепторов.

Целью настоящего изобретения являются, следовательно, соединения общей формулы I

в рацемической или энантиомерной, или диастереоизомерной форме или их смеси и в которой

R₁ представляет атом водорода или радикал формулы R’₁-NH=C(Y)-;

R’₁ представляет арильный или гетероарильный радикал, причем арильный и гетероарильный радикалы необязательно замещены;

R₂ представляет низший алкил, трифторметил или фенильный радикал, необязательно замещенные;

Х и Y независимо представляют О или S;

R_3а представляет атом водорода, низший алкил, гидроксирадикал или радикал формулы -ОС(O)R’_3а;

R’_3a представляет алкильный радикал, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенный;

R_3b представляет атом водорода или низший алкильный радикал;

R₄ представляет собой радикал формулы - (CH₂)n-CHR’₄R’’₄;

n представляет целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R’₄ и R’’₄ независимо представляют атом водорода, низший алкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, арил, низший арилалкил, гетероарил, низший гетероарилалкил, арилкарбонил или адамантильный радикал, причем данные радикалы необязательно замещены;

А--В представляет -C=N- или -C-N(R₅)-;

R₅ представляет атом водорода, низший алкил, низший алкенил или радикал формулы -С(О)-(CH₂)_pR’₅-;

R’₅ представляет атом водорода, аминорадикал, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, циклоалкил, гетероциклоалкил, гуанидил, необязательно замещенный нитро или цианогруппой, необязательно замещенный арил, гетероарил или радикал формулы -NH-C(О)-(CH₂)_c-NH-C(О)-(CH₂)_d-NH₂;

р представляет целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

с или d независимо представляют целое число 0, 1, 2 или 3;

или соли данных соединений.

Более конкретно целью настоящего изобретения являются соединения общей формулы I, как указано выше, в которых

одинаковые или различные заместители арильного или гетероарильного радикала, представленного R’₁, выбраны из следующих радикалов: низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилсульфонила, гало, трифторметила, трифторметилокси, гидрокси, нитро, циано, арила, арилокси, циклоалкила или гетероциклоалкила;

одинаковые или различные заместители фенильного радикала, представленного R₂, выбраны из: гидрокси, галоида, низшего алкила или низшего алкоксирадикала;

одинаковые или различные заместители алкильного радикала, представленного R’_3a, выбраны из следующих радикалов: циклоалкила; гетероциклоалкила; арила; гетероарила; гуанидила, необязательно замещенного нитро или цианогруппой; радикала формулы NR’’_3аR’’’_3а, в которой R’’_3a и R’’’_3a независимо представляют атом водорода, низший алкил, арил, низший арилалкил, низший гетероарилалкил, алкилкарбонил или алкоксикарбонил;

одинаковые или различные заместители алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, арилкарбонила или адамантильного радикала, независимо представленных R’₄ и R’’₄, выбраны из: гидрокси, гало, трифторметила, низшего алкила или низшего алкокси;

одинаковые или различные заместители арила, представленного R’₅, выбраны из следующих радикалов: алкила или алкоксиалкила, причем данные алкильные или алкоксиалкильные радикалы необязательно замещены окси или аминогруппой.

В определениях, указанных выше, выражение "гало" представляет собой фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно хлор, фтор или бром. Выражение "низший алкил" предпочтительно представляет собой алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, линейный или разветвленный и, в частности, алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, но может также представлять собой пентил, изопентил, гексил или изогексил.

Низшие алкокси радикалы могут соответствовать алкильным радикалам, указанным выше, и могут представлять собой метокси, этокси, пропокси или изопропокси, а также линейный, вторичный или третичный бутокси. Термин "алкилтио" предпочтительно обозначает радикалы, в которых алкильный радикал определен, как указано выше, и представляет собой, например, метилтио, этилтио. Термин "низший алкенил" предпочтительно означает алкенильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой, например, как винил, аллил, бутенил. Термин "алкоксиалкил" предпочтительно обозначает радикал, в котором алкокси и алкил определены, как указано выше.

Термин "циклоалкил" предпочтительно обозначает кольцо циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила. Выражение "гетероциклоалкил" обозначает насыщенный циклоалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. Данный радикал может содержать несколько одинаковых или различных гетероатомов. Предпочтительно гетероатомы выбирают из кислорода, серы или азота. В качестве примеров гетероциклоалкила могут быть отмечены следующие: пирролидиновое, имидазолидиновое, пирразолидиновое, изотиазолидиновое, тиазолидиновое, изоксазолидиновое, оксазолидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое или морфолиновое кольцо.

Выражение "арил" представляет собой ароматический радикал, состоящий из кольца или конденсированных колец, такой как, например, фенильный или нафтильный радикал. Термин "арилокси" предпочтительно обозначает радикалы, в которых арильный радикал определен, как указано выше, такие как, например, фенокси. Выражение "гетероарил" обозначает ароматический радикал, состоящий из кольца или конденсированных колец с по меньшей мере одним кольцом, содержащим один или более одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из серы, азота или кислорода. В качестве примера гетероарильного радикала могут быть отмечены следующие радикалы: тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, изоксалил, изоксазолил, оксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, бензотиенил, бензофурил или индолил.

Низшие арилалкильные радикалы обозначают радикалы, в которых соответственно арильный и низший алкильный радикалы определены, как указано выше, такие как, например, бензил, фенетил или нафтилметил. Низшие гетероарилалкильные радикалы обозначают радикалы, в которых соответственно гетероарильный и низший алкильный радикалы определены, как указано выше, такие как, например, индолилметил, тиенилметил, фурилметил. Термин "низший циклоалкилалкил" обозначает радикалы, в которых соответственно циклоалкильный и низший алкильный радикалы определены, как указано выше.

Термин "алкилсульфонил" предпочтительно обозначает радикалы, в которых алкильный радикал определен, как указано выше. Аналогичным образом, термины "арилкарбонил", "алкоксикарбонил" и "алкилкарбонил" предпочтительно обозначают радикалы, в которых арильный, алкоксильный и алкильный радикалы определены, как указано выше. Термины "низший алкиламино" и "ди (низший алкил)амино" предпочтительно обозначают радикалы, в которых алкильные радикалы определены, как указано выше, такие как, например, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламин или (метил)(этил)амино.

В соответствии с определением различных групп соединение формулы I, как указано выше, может иметь один или более асимметричных углеродов. Изобретение относится к соединениям формулы I, как указано выше, которые могут быть в рацемической, энантиомерной или диастереоизомерной форме или их смеси.

Более конкретной целью настоящего изобретения являются соединения общей формулы I, как указано выше, в которой

R’₁ представляет арильный радикал, необязательно замещенный одним или более заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из следующих радикалов: низший алкокси, трифторметил или нитро;

R₂ представляет низший алкильный радикал или фенильный радикал, необязательно замещенные одной или более группами, одинаковыми или различными, выбранными из гало или низшего алкила;

R_3а представляет атом водорода, гидроксирадикал или радикал формулы -ОС(O)R’_3а;

R’_3a представляет линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или более заместителями, одинаковыми или различными, формулы NR’’_3aR’’’_3a, в которой R’’_3а и R’’’_3a независимо представляют собой атом водорода, низший алкил или алкоксикарбонил;

R_3b представляет атом водорода;

R’₄ и R’’₄ независимо представляют атом водорода, низший алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, арилкарбонил или адамантильный радикал;

А--В представляет -C=N,

и в предпочтительном варианте

R’₁ представляет фенильный радикал, необязательно замещенный одним или более заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из следующих радикалов: низший алкокси, трифторметил или нитро;

R₂ представляет низший алкил или фенильный радикал, необязательно замещенный одной или более группами, одинаковыми или различными, выбранными из: метила, хлора или фтора;

R’_3a представляет линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одной или более аминогруппами;

R’₄ и R’’₄ независимо представляют атом водорода, низший алкил, циклогексил, фенил, пиридил, фенилкарбонил или адамантил;

Более конкретно, целью настоящего изобретения являются соединения, описываемые далее в примерах, в которых А--В представляет -C=N-, в частности соединения, в которых радикалы R₁; R’₁; Y; R₂; R_3а; R_3b; X; n; R’₄; R’’₄ имеют соответственно следующие значения:

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; S; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; фенилкарбонил;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; H; Н; О; 0; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; циклогексил;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 4; Н; Н;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Phe; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Me; Me;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; адамантил;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 1; Н; пиридил;

Н; -; -; Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 4-Cl-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-F-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 4-F-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Me-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; трет-бутил; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; ОН; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; ОС(O)-(СН₂)₆NН₂; Н; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; S; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; фенилкарбонил;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 4; Н; Н;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 0; Н; циклогексил;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; О; 2; Phe;

Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Me; Me;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; адамантил;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; пиридил;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 4-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-F₃С-Рhе; O; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; трет-бутил; H; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; OH; H; O; 1; H; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; -ОС(О)-(CH₂)₆NH₂; H; О; 1; H; Phe.

Более конкретной целью изобретения являются соединения общей формулы I, как указано выше, в которых

R’₁ представляет арильный радикал, необязательно замещенный одним или более заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из следующих радикалов: низший алкокси или нитро;

R₂ представляет фенильный радикал, необязательно замещенный одной или более одинаковыми или различными галогруппами;

R_3а и R_3b представляют атом водорода;

R’₄ и R’’₄ независимо представляют атом водорода, низший алкильный или арильный радикал;

А--В представляет -C=N(R₅)-;

R₅ представляет атом водорода, низший алкенильный радикал или радикал формулы -С(О)-(CH₂)_p-R’₅;

и в предпочтительном варианте

R’₁ представляет фенильный радикал, необязательно замещенный одним или более заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из следующих радикалов: низший алкокси или нитрогруппой;

R₂ представляет низший алкильный или фенильный радикал, необязательно замещенный хлором;

R’₄ и R’’₄ независимо представляют атом водорода, низший алкил или фенил;

R₅ представляет атом водорода, пентенил или радикал формулы -С(О)-R’₅;

R’₅ представляет атом водорода, аминорадикал, циклопентил, индолил, радикал формулы -NH-C(O)-CH₂-NH-C(O)-CH₂-NH₂ или фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, одинаковыми или различными, выбранными из алкила или алкоксиалкила, причем данные алкил и алкоксиалкил необязательно замещены окси и аминогруппой.

Более конкретно целью изобретения являются соединения, описываемые далее в примерах, в которых А--В представляет -С-N(R₅)-, в частности соединения, в которых радикалы R₁; R’₁; Y; R₂; R_3a; R_3b; X; R₅; n; R’₄; R’’₄ имеют соответственно следующие значения:

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; Н; О; 2; Me; Me;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; -CH₂CH=C(Me)₂; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминогексилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминопентилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; индолилметилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминобутилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; пропилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; циклопентилметилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; фенилпропилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; фенилэтилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; 4-(L-аланоилоксиметил)бензилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; 2-Cl-Phe; Н; Н; 4-аминометилфенилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; Phe; Н; Н; NH₂-CH₂-C(O)-NH-CH₂-C(O)-NH-CH₂-C(O)-; О; 2; Me; Me;

Н; -; -; неопентил; Н; Н; аминогексилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; изобутил; Н; Н; аминогексилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

Н; -; -; изобутил; Н; Н; Н; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; Н; О; 4; Н; Н;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; -CH₂CH=C(Me)₂; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминогексилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; пропилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; циклопентилметилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; фенилпропилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; фенилэтилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминобутилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; индолилметилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Н; Н; аминопентилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; Phe; Н; Н; NH₂-CH₂-C(О)-NH-CH₂-C(O)-NH-CH₂-C(O)-; О; 2; Me; Me;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; Phe; Н; Н; аминогексилкарбонил; О; 2; Me; Me;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; неопентил; Н; Н; аминогексилкарбонил; О; 1; Н; Phe;

R’₁-NH-C(Y)-; 2-NO₂-4-MeO-Phe; S; изобутил; Н; Н; аминогексилкарбонил; О; 1; Н; Phe.

Соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, в которой А--В представляет -C=N-, R₁ - атом водорода и R_3a - атом водорода или алкильный радикал, может быть получено взаимодействием соединения формулы (1)

в которой R₂, R_3a, R_3b имеют значение, указанное выше, a R’’ представляет низший алкильный или низший арилалкил, с соединением R₄Z, в котором R₄ имеет значение, указанное выше, a Z представляет отделяемую группу, в присутствии сильного основания для получения соединения формулы (2)

в которой Х представляет атом кислорода, и которое затем может подвергаться реакции с тиатирующим реагентом для получения соединения (2), в котором Х представляет атом серы, соединение (2), в котором Х представляет атом кислорода или серы, подвергают реакции снятия карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I).

При получении соединений (2), в которых Х представляет атом кислорода, соединения формулы (1) подвергают действию сильного основания, такого как, например, гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре около 20°С. Соединение R₄Z затем добавляют к реакционной смеси при температуре около 20°С, затем реакционную смесь нагревают до приблизительно 80°С. Отделяемой группой Z соединения R₄Z может быть, например, мезилат, тозилат или атом галогена (предпочтительно атом хлора или брома). Получение соединений (2), в которых Х представляет собой атом серы, начиная с соединений (2), в которых Х представляет собой атом кислорода, может быть выполнено при температуре около 80°С с тиатирующим агентом, таким как пентасульфид фосфора, в растворителе, таком как пиридин.

Снятие защиты у карбамата, которое не влияет на оставшуюся молекулу, может быть выполнено в соответствии с известными способами снятия защиты (T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 1991). Таким образом, в том случае, когда R’’ представляет собой линейную алкильную группу (такую как этил) или арилалкильную группу (такую как бензил), снятие защиты у карбамата может быть выполнено перемешиванием реакционной смеси при температуре окружающей среды в сильно кислой среде, такой как, например, бромистоводородная кислота (33% в уксусной кислоте). В случае, когда R’’ представляет более затрудненную алкильную группу (такую как трет-бутил), реакция может быть осуществлена в трифторуксусной кислоте в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре около 20°С.

Продукты формулы (1) могут быть получены в соответствии со способом, описанным в патенте FR 2645153 или в соответствии со аналогичными способами.

Определенные продукты формулы R₄Z, в общем, являются коммерчески доступными (например, от фирм Acros или Aldrich); другие могут быть получены из спирта формулы R₄-OH в инертном растворителе, таком как дихлорметан, воздействием, например, тозилхлорида в присутствии триэтиламина или трифенилфосфина и четырехбромистого углерода.

Соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, в которой А--В представляет C=N, R₁ - атом кислорода и R_3a - гидрокси, может быть получено окислением соединения формулы (2), как указано выше, в инертном растворителе для получения соединения формулы (3)

в которой R₂, R_3b, R₄, R’’ и Х имеют значения, указанные выше,

полученное соединение формулы (3) обрабатывают уксусным ангидридом для получения соединения формулы (4)

в которой R₂, R_3b, R₄, R’’ и X имеют значения, указанные выше,

соединение (4) затем омыляют для получения соединения формулы (5)

в которой R₂, R_3b, R₄, R’’ и Х имеют значения, указанные выше,

соединение (5) на конечной стадии подвергают реакции снятия карбаматзащитной группы для получения соответствующего соединения формулы (I), в которой R₁ представляет Н и R_3a - гидроксирадикал.

Окисление соединения (2) на уровне имина диазепина может быть выполнено с помощью органического окисляющего агента, такого как, например, метахлорпероксибензойная кислота, при температуре около 20°С в инертном растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан. Реакция соединения (3) с уксусным ангидридом является типом перегруппировки Полоновского (Gilman N.W. et al., J.Am.Chem.Soc., 1990, 112, 3969-3978), которая может быть выполнена при температуре около 70°С. Реакция омыления соединения (4) может быть осуществлена путем действия неорганического основания, такого как, например, гидроксид натрия или гидроксид лития, в низшем алифатическом спирте (например, метаноле, этаноле) при температуре около 20°С.

Соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, и в которой А--В представляет C=N, R₁ - атом водорода и R_3a - ОС(О)-R'_3a, может быть получено взаимодействием соединения формулы (5), как указано выше, с кислотой формулы R'_3aС(O)ОН, в которой R’_3a имеет значение, указанное выше, с получением соединения формулы (6)

в которой R₂, R'_3a, R_3b, R₄, R’’ и Х имеют значения, указанные выше,

полученное соединение (6) затем подвергают реакции снятия карбаматзащитной группы с получением соответствующего соединения формулы (I), в которой R₁ представляет Н и R_3a – радикал -ОС(О)-R'_3a.

Превращение соединения (5) в соединение (6) осуществляют в условиях, сходных с таковыми реакции эстерификации, известной специалистам в данной области; таким образом, она может быть выполнена при температуре около 20°С в инертном растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан.

Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением, в которой А--В представляет C=N, R₁ - радикал формулы R’₁-NH-C(Y)-, могут быть получены в соответствии со способом, который заключается во взаимодействии соответствующего соединения формулы (I), в которой R₁ представляет атом водорода, с соединением формулы

в которой R’₁ и Y имеют значения, указанные выше, для образования выбранного соединения формулы (I).

Получение соединения формулы (I), в которой R₁ представляет радикал R’₁-NH-С (Y)-, при добавлении соединения формулы (7) к соединению формулы (I), в которой R₁ представляет атом водорода, легко выполнимо при температуре около 20°С в хлорированном растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан. Продукты формулы (7) в основном коммерчески доступны или могут быть получены взаимодействием соответствующего амина с (тио)фосгеном в соответствии со способами, известными специалистам в данной области.

Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением, и в которой А--В представляет C-N(R₅)-, R₁ и R₅ - атомы водорода и R_3a- атом водорода или алкильный радикал, могут быть получены действием мягкого восстанавливающего агента в кислой среде на соединение формулы (2), как указано выше, для получения соединения формулы (8)

в которой R₂, R_3a, R_3b, R₄, X и R’’ имеют значения, указанные выше,

полученное соединение (8) подвергают реакции снятия карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I), в котором R₁ представляет атом водорода.

При восстановлении соединения (2) для получения соединения (8) может быть использован мягкий восстанавливающий агент, такой как цианоборгидрид натрия, в растворителе, таком как низший спиртовой растворитель (например, метанол, этанол), при температуре около 20°С.

Соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, и в которой А--В представляет C-NR₅, R₁ представляет атом водорода, R_3a - атом водорода или алкильные радикалы и R₅ представляет алкенильный радикал, может быть получено взаимодействием соединения формулы (8), как указано выше, с соединением формулы Z’R₅, в которой R₅ имеет значение, указанное выше, a Z’ представляет отделяемую группу, в присутствии сильного неорганического основания в инертном растворителе для получения соединения формулы (9)

в которой R₂, R_3a, R_3b, R₄, X, R’’ и R₅ имеют значения, указанные выше,

полученное соединение (9) подвергают реакции снятия карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I), в котором R₁ представляет атом водорода.

Получение соединения (9), начиная с соединения (8), может быть выполнено с помощью действия гидрида натрия в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре около 60°С.

Отделяемой группой Z в соединении Z'R₅ может быть мезилат, тозилат или атом галогена.

Соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, и в которой А--В представляет C-N(R₅)-, R₁ представляет атом водорода, R_3a - атом водорода или алкильный радикал и R₅ представляет радикал С(О)-(CH₂)_p-R’₅, может быть получено взаимодействием соединения формулы (8), как указано выше, с кислотой формулы R’₅-(СН₂)_р-С(O)ОН, в которой R’₅ и р имеют значения, указанные выше, для получения соответствующего соединения формулы(10)

в которой R₂, R_3a, R_3b, R₄, X, R’’, р и R’₅ имеют значения, указанные выше,

полученное соединение (10) подвергают реакции снятия карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I), в котором R₁ представляет атом водорода.

Реакцию соединения R’₅-(CH₂)_p-C(О)ОН с соединением (8) можно проводить в условиях, сходных с условиями реакций образования пептидной связи. Она может быть выполнена при температуре около 20°С в инертном растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан.

Соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, и в которой А--В представляет -C-N(R₅)-, R₁ - атом водорода и R_3a - гидроксильный радикал, может быть получено восстановлением соединений формулы (4) для получения соединения формулы (11),

в которой R₂, R_3b, R₄, X и R’’ имеют значения, указанные выше,

полученное соединение (11)

- либо подвергают реакции омыления с последующей реакцией снятия карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I), в котором R₁ и R₅ представляют атом водорода;

либо обрабатывают соединениями формулы гало-R₅, в котором R₅ представляет алкенильный радикал, или кислотой

формулы R’₅-(CH₂)_p-C(О)ОН, в которой R’₅ и р имеют значения, указанные выше, для получения соединения формулы (12)

в которой R₂, R_3b, R₄, X и R’’ имеют значения, указанные выше, и R₅ представляет соответственно алкенил или радикал R’₅-(СН₂)_р-С(O)O-,

полученное соединение (12) на конечной стадии подвергают реакции омыления и затем реакции снятия карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I), в котором R₁ представляет атом водорода, a R₅ - алкенил или радикал R’₅-(СН₂)_р-С(O)-.

Соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, в которой А--В представляет -C-N(R₅)-, R₁ - атом водорода и R_3a -радикал -ОС(O)-R_3a, может быть получено восстановлением соединения формулы (6) для получения соединения формулы (13),

в которой R₂, R’_3а, R_3b, R₄, Х и R’’ имеют значения, указанные выше,

полученное соединение (13)

- либо подвергают реакции снятия карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I), в котором R₁ и R₅ представляют атом водорода;

- либо обрабатывают соединением гало-R₅, в котором R₅ представляет алкенил, или кислотой формулы R’₅-(СН₂)_р-С(O)ОН, в которой R’₅ и р имеют значения, указанные выше, для получения соединения формулы (14)

в которой R₂, R’_3а, R_3b, R₄, X и R’’ имеют значения, указанные выше, и R₅ представляет соответственно алкенил или радикал R’₅-(CH₂)_p-C(О)-,

полученное соединение (14) на конечной стадии подвергают реакции снятия карбаматзащитной группы для получения желаемого продукта (I), в котором R₁ представляет атом водорода, a R₅ соответственно - алкенил или радикал R’₅-(CH₂)_p-C(O)-.

Условия присоединения радикала R₅ (отличного от Н) к атому азота диазепинов (11) и (13) идентичны условиям реакции получения соединений (9) и (10). Реакции удаления карбаматзащитной группы (5), (6), (8), (9), (10), (13) и (14) являются такими же, как указано выше; радикал R’’ выбран в соответствии с другими функциями, имеющимися в молекуле, и с целью обеспечения селективного удаления защиты карбаматной группы R’’OC(O)N-.

Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением, в которой А--В представляет -C-N(R₅)- и R₁ представляет радикал формулы R’₁-NH-C(Y)-, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (7) R’₁-NH=C=Y, в которой R’₁ и Y имеют значения, указанные выше, с соответствующим соединением формулы (I), в которой R₁ представляет атом водорода, для получения выбранного соединения формулы (I).

Соединения формулы (2) являются новыми. Целью изобретения являются также продукты формулы (2) в качестве новых промышленных продуктов и в особенности в качестве новых промышленных продуктов, предназначенных для получения соединений формулы (I) в соответствии с изобретением.

Соединения I настоящего изобретения обладают полезными фармакологическими свойствами. Так, было обнаружено, что соединения I настоящего изобретения обладают высоким сродством к одному (или более) рецепторам соматостатина. Их можно применять в качестве избирательных или неизбирательных непептидных агонистов или антагонистов соматостатина.

Соединения настоящего изобретения можно, таким образом, применять для различных терапевтических целей. Их выгодно применять для лечения патологических состояний или заболеваний, как представлено выше, в которые вовлечены один (или более) рецепторов соматостатина.

Иллюстрация фармакологических свойств соединений изобретения будет представлена ниже в экспериментальной части.

Целью настоящей заявки являются также продукты формулы (I) в качестве лекарственных средств, как указано выше, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, а также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из лекарственных средств, как указано выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Фармацевтическая композиция может находиться в твердой форме, например в виде порошков, гранул, таблеток, желатиновых капсул или суппозиториев. Подходящими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидин и воск.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с изобретением, могут быть также представлены в жидкой форме, такой как, например, растворы, эмульсии, суспензии или сиропы. Подходящими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в различных пропорциях в воде с добавленными к ним фармацевтически приемлемыми маслами или жирами. Для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций могут применяться стерильные жидкие композиции и стерильные композиции можно также вводить внутривенно.

Все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют значения, известные специалистам в данной области. Аналогичным образом, все патенты (или заявки на патент), а также другие библиографические справочные материалы включены в качестве ссылок.

Следующие примеры представлены для иллюстрации указанных выше процедур и их ни в коей мере не следует рассматривать в качестве ограничения объема данного изобретения.

Экспериментальная часть

ПРИМЕР 1.

5-(2-Хлорфенил)-1,3,6,7,8,9-гексагидро-1-(2-фенилэтил)-2Н-пиридо[4’,3’: 4,5]тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он

1-ая стадия: Этил

5-(2-хлорфенил-1,3,6,7,8,9