Производные имидазола с бифенилсульфонильным замещением и фармацевтическая композиция на их основе

Производные имидазола с бифенилсульфонильным замещением и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

Данное изобретение относится к соединениям формулы I

в которой символы имеют следующие значения:

R(1) - водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или С_аН_2а-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(8) R(9);

R(8) и R(9) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

а - нуль, 1 или 2;

или

R(1) - -С_bН_2b-гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем гетероарильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR (10) R (11);

R(10) и R(11) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

b - нуль, 1 или 2;

или

R(1) - -С_dН_2d-циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

d - нуль, 1 или 2;

R(2) и R(3) независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, СF₃, -CN, -NO₂, CH₂OR(17), CO-R(6), O-R(7), O-(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(17) или NR(50) R(51);

R(17) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(6) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, OR(30) или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(31) R(32);

R(31) и R(32) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(30) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(50) и R(51) независимо друг от друга -(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-O-R(52);

R(52) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(7) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(12) R(13);

R(12) и R(13) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

или

R(7) - гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(14)R(15);

R(14) и R(15) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или С_gН_2g-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR (18) R (19);

R(18) и R(19) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

g - нуль, 1 или 2;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга -С_iH_2i-гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем гетероарильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(20) R(21);

R(20) и R(21) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

i - нуль, 1 или 2;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга SO_n-R(22);

n - нуль, 1 или 2;

R(22) - алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или С_sС_2s-фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(34) R(35);

R(34) и R(35) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

s - нуль, 1 или 2;

R(4) и R(5) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, F, Cl, Br, I, СF₃, -CN, -NO₂, SO_p-R(16), CO-R(23), O-R(24) или O-(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(33);

р - нуль, 1 или 2;

R(16) - алкил c 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(26) R(27);

R(26) и R(27) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(23) - водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или OR(25);

R(25) - водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(24) - водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(28)R(29);

R(28) и R(29) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(33) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

так же как и их физиологически приемлемые соли;

при условии, что по меньшей мере один из остатков R(2) или R(3) означает О-(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(17) или NR(50) R(51).

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых означают:

R(1) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или С_aН_2a-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(8)R(9);

R(8) и R(9) независимо друг от друга водород или метил;

а - нуль или 1;

или

R(1) - гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метокси-, гидроксигрупп или NR(10) R(11);

R(10) и R(11) независимо друг от друга водород или метил;

или R(1) - -С_dН_2d-циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

d - нуль или 1;

R(2) и R(3) независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, СF₃, -CN, -NO₂, CH₂OR(17), CO-R(6), O-R(7), О-(алкилен с 2 или 3 С-атомами)-OR(17) или NR(50)R(51);

R(17) - водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(6) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, OR(30) или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(31)R(32);

R(31) и R(32) независимо друг от друга водород или метил;

R(30) - водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(7) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(12) R(13);

R(12) и R(13) независимо друг от друга водород или метил;

или

R(7) - гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(14)R(15);

R(14) и R(15) независимо друг от друга водород или метил;

R(50) и R(51) независимо друг от друга -(алкилен с 2 или 3 С-атомами)-OR(52);

R(52) - водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или С_gН_2g-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(18) R(19);

R(18) и R(19) независимо друг от друга водород или метил;

g - нуль или 1;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(20) R(21);

R(20) и R(21) независимо друг от друга водород или метил;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга SO_n-R(22);

n - нуль, 1 или 2;

R(22) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или С_sН_2s-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(34) R(35);

R(34) и R(35) независимо друг от друга водород или метил;

s - нуль или 1;

R(4) и R(5) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, Br, СF₃, -CN, -NO₂, SO_p-R(16), CO-R(23), O-R(24) или О-(алкилен с 2 или 3 С-атомами)-OR(33);

р - нуль, 1 или 2;

R(16) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(26)R(27);

R(26) и R(27) независимо друг от друга водород или метил;

R(23) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или OR(25);

R(25) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(24) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп и NR(28) R(29);

R(28) и R(29) независимо друг от друга водород или метил;

R(33) - водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

так же как и их физиологически приемлемые соли;

при условии, что по меньшей мере один из остатков R(2) или R(3) означает O-(алкилен с 2 или 3 С-атомами)-OR(17) или NR(50) R(51).

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых означают:

R(1) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(8)R(9);

R(8) и R(9) независимо друг от друга водород или метил,

или

R(1) - гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(10) R(11);

R(10) и R(11) независимо друг от друга водород или метил;

или

R(1) - циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

R(2) и R(3) независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, СF₃, -CN, -NO₂, CO-R(6), O-R(7), O-CH₂-CH₂-O-R (17) или NR(50) R(51);

R(6) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, OR(30) или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Br, CF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(31) R(32);

R(31) и R(32) независимо друг от друга водород или метил;

R(30) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(7) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Br, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(12) R(13);

R(12) и R(13) независимо друг от друга водород или метил;

или

R(7) - гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(14) R(15);

R(14) и R(15) независимо друг от друга водород или метил;

R(17) - метил или этил;

R(50) и R(51) независимо друг от друга -CH₂-CH₂-O-R(52);

R(52) - метил или этил;

или R(2) и R(3) независимо друг от друга алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Сl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(18) R(19);

R(18) и R(19) независимо друг от друга водород или метил;

или R(2) и R(3) независимо друг от друга гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, СН₃, метокси-, гидроксигрупп или NR(20) R(21);

R(20) и R(21) независимо друг от друга водород или метил;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга SO_n-R(22);

n - нуль или 2;

R(22) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(34) R(35);

R(34) и R(35) независимо друг от друга водород или метил;

R(4) и R(5) независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, СF₃, -CN, -NO₂, SO_p-R(16), CO-R(23), O-R(24) или O-CH₂-CH₂-O-R (33);

p - нуль или 2;

R(23) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или OR (25);

R(25) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(24) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(28)R(29);

R(28) и R(29) независимо друг от друга водород или метил;

R(16) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(26)R(27);

R(26) и R(27) независимо друг от друга водород или метил;

R(33) - метил или этил;

так же как и их физиологически приемлемые соли;

при условии, что по меньшей мере один из остатков R(2) или R(3) означает O-CH₂-CH₂-O-R (17) или NR(50) R(51).

Совершенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых означают:

R(1) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метила или метоксигруппы;

или

R(1) - гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метила или метоксигруппы;

или

R(1) - циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

R(2) и R(3) независимо друг от друга водород, F, Cl, СF₃, -CN, CO-R(6), O-R(7), O-СН₂-СН₂-O-СН₃ или NR (50) R (51);

R(6) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, OR(30) или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Сl, СF₃, метила или метоксигруппы;

R(30) - водород, метил или этил;

R(7) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, CF₃, метила или метоксигруппы;

или

R(7) - гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила или метоксигруппы;

R(50) и R(51)

-СН₂-СН₂-O-СН₃;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метила или метоксигруппы;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метила или метоксигруппы;

или

R(2) и R(3) независимо друг от друга SO_n-R(22);

n - нуль или 2;

R(22) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, СF₃, метила или метоксигруппы;

R(4) и R(5) независимо друг от друга водород, метил, F, Cl, СF₃, -CN, SO₂-R(16), CO-R(23), O-R(24) или O-CH₂-CH₂-O-СН₃;

R(16) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метила или метоксигруппы;

R(23) - водород, метил или OR (25);

R(25) - водород, метил или этил;

R(24) - водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метила или метоксигруппы;

так же как и их физиологически приемлемые соли;

при условии, что по меньшей мере один из остатков R(2) или R(3) означает О-СН₂-СН₂-О-СН₃ или NR(50) R(51).

Предпочтительными далее являются соединения, в которых означают:

R(1) - алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, C_dH_2d-циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами с d, равным нулю, 1 или 2 или С_aН_2a-фенил,

причем фенильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метокси, гидроксигрупп или NR(8) R(9);

R(8) и R(9) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

а - нуль, 1 или 2;

R(2)-О-(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(17) или NR(50) R(51);

R(17) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(50) и R(51) независимо друг от друга -(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(52);

R(52) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(3) - водород, -CN или CO-R(6);

R(6) - водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или OR(30);

R(30) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(4) - водород, Cl, F, Br, I, SO_p-R(16) или O-СН₂-СН₂-O-R(33);

p - нуль, 1 или 2;

R(16) - алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Br, I, СF₃, метила, метокси-, гидроксигрупп или NR(26) R(27);

R(26) и R(27) независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(33) - метил или этил;

R(5) - водород;

так же как и их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительными являются также соединения, в которых означают:

R(1) - С_aН_2a-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метила, метокси, гидроксигрупп или NR (8) R (9);

R(8) и R(9) независимо друг от друга водород или метил;

а - нуль или 1;

R(2) - O-(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами) -OR (17) или NR(50)R(51);

R(17) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в частности, метил;

R(50) и R(51) независимо друг от друга -(алкилен с 2, 3 или 4 С-атомами)-OR(52);

R(52) - алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в частности, метил;

R(3) - CO-R(6);

R(6) - водород;

R(4) - SO₂-R(16) с R(16), равным алкилу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в частности, метилу, или О-СН₂-СН₂-О-СН₃;

R(5) - водород;

так же как и их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительными особенно являются соединения формулы I, в которых R(2) означает O-СН₂-СН₂-O-R (17) или NR(50) R(51) с R(17), равным алкилу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в частности, метилу, и R(50) и R(51), равными -CH₂-CH₂-O-R(52) с R(52), равным алкилу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в частности, метилу; и R(1), R(3), R(4) и R(5), как определены выше, так же как и их физиологически приемлемые соли.

Дополнительно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых остатки R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) имеют значения, определенные выше, и бифенильный заместитель присоединен как в формуле Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih или Ii, предпочтительно как в формуле Ii

так же как и их физиологически приемлемые соли.

Дополнительно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых остатки R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) имеют значения, определенные выше, и остатки R(4) и R(5) соединены с бифенильным заместителем, как в формуле Ij

так же как и их физиологически приемлемые соли.

Алкильные остатки и алкиленовые остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к алкиленовым остаткам формул C_aH_2a, С_bН_2b, C_dH_2d, C_gH_2g и C_iH_2i. Алкильные остатки и алкиленовые остатки могут также быть линейными или разветвленными, если они замещены или содержатся в других остатках, например, в алкоксигруппе или алкилмеркаптогруппе или во фторированном алкильном остатке.

Под циклоалкилом понимают также алкилзамещенные циклы.

Примерами алкильных остатков с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами являются: метил, этил, н-пропил, н-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил. Произведенные от этих остатков двухвалентные остатки, например, метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,6-гексилен и т.д. являются примерами алкиленовых остатков.

Циклоалкильными остатками с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами являются, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, которые могут быть замещены, например, алкилом с 1, 2, 3 или 4 С-атомами. В качестве примеров замещенных циклоалкильных остатков должны быть названы 4-метилциклогексил и 2, 3-диметилциклопентил.

Под гетероарилом с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами понимают, в частности, остатки, произведенные от фенила или нафтила, в которых одна или более СН-групп заменены на N и/или по меньшей мере две соседние СН-группы (с образованием пятичленного ароматического цикла) могут быть заменены на S, NH или О. Далее один или оба атома места конденсации бициклических остатков (как в индолизиниле) могут являться N-атомами.

Гетероарилами являются, в частности, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалил, хиназолинил, циннолинил. N-содержащими гетероциклами с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами являются, в частности, ароматические системы 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или 5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1, 2,3-оксадиазол-4- или 5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или 5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или 5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или 5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил.

Особенно предпочтительными являются N-содержащие гетероциклы пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил. Тиенил является как 2-, так и 3-тиенилом. Фурил является 2- и 3-фурилом.

Монозамещенные фенильные остатки могут быть замещены во 2-, 3- или 4-положении, дизамещенные в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-положениях, тризамещенные в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-положениях. Соответственно имеются в виду аналогично также N-содержащие гетероциклы или тиофеновые остатки.

При ди- или тризамещениях одного остатка заместители могут быть одинаковыми или различными.

Если соединения формулы I содержат одну или более кислотных или основных групп или один или более основных гетерециклов, то предметом изобретения являются также соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, в частности, фармацевтически применимые соли. Так соединения формулы I, которые содержат кислотные группы, например, одну или более СООН-групп, могут быть использованы, например, в виде солей щелочных металлов, предпочтительно солей натрия или калия, или в виде солей щелочноземельных металлов, например, солей кальция или магния, или в виде солей аммония, например, в виде солей с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. Соединения формулы I, которые содержат одну или более основных, то есть способных к протонированию групп, или один или более основных гетероциклических циклов, могут применяться также в виде их физиологически приемлемых аддитивных солей с кислотами, с неорганическими или органическими кислотами, например, в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеатов, фумаратов, малатов, глюконатов и т.д.

Если соединения формулы I содержат одновременно кислотные и основные группы в молекуле, к изобретению относятся наряду с защитными солевыми формами также внутренние соли, так называемые бетаины. Соли могут быть получены из соединений формулы I обычными способами, например, путем смешивания с кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе, или путем обмена анионами с другими солями.

Под физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) понимают, например, органические и неорганические соли, которые описаны в Remington’s Pharmaceutical Sciense (17 издание, стр.1418 (1985)). Вследствие физической и химической устойчивости и растворимости кислотных групп предпочтительны соли натрия, калия, кальция и аммония; для основных групп среди прочих предпочтительны соли соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот или сульфоновых кислот, как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота и пара-толуолсульфоновая кислота.

Соединения формулы I при соответствующем замещении могут быть представлены в стереоизомерных формах. Если соединения формулы I содержат один или более асимметричных центров, то они могут независимо друг от друга иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные стереоизомеры, например, энантиомеры или диастереомеры, и смеси двух или более стереоизомерных форм, например, энантиомеров и/или диастереомеров, в любых отношениях. Предметом изобретения являются, например, также энантиомеры в энантиомерночистых формах, как лево-, так и правовращающих антиподов, а также в форме смесей обоих энантиомеров в различных отношениях или в форме рацемических смесей. При наличии цис/транс-изомерии предметом изобретения являются как цис-форма, так и транс-форма и смеси этих форм. Получение отдельных стереоизомеров может быть осуществлено в случае необходимости путем разделения смеси обычными способами или, например, путем стереоселективного синтеза. При наличии подвижных атомов водорода предлагаемое изобретение охватывает также все таутомерные формы соединений формулы I.

Данное изобретение относится также к способу получения соединений формулы I, а также их физиологически приемлемых солей, который отличается тем, что соединение формулы II

где остатки определены выше и которые могут быть получены аналогично известному способу по J. Med. Chem. 1995, 38, подвергают взаимодействию с бромцианом. Реакцию предпочтительно ведут в диполярном апротонном растворителе, который устойчив по отношению к бромциану, например, ацетонитриле, диметилацетамиде (ДМА), тетраметилмочевине (ТММ) или N-метилпирролидоне (НМП), с сильным вспомогательным основанием, которое является слабо нуклеофильным, как, например, К₂СО₃ или Сs₂СО₃. В качестве температуры реакции рассматривают температуру от 0°С до температуры кипения использованного растворителя, предпочтительно температуру от 60°С до 120°С.

Введение заместителей R(2) или R(3), обозначающих алкоксиалкоксигруппу, удается путем нуклеофильного ароматического замещения соединений формулы II с R(2), обозначающим нуклеофильную удаляемую группу, предпочтительно F, Cl или Вr, и R(3), обозначающим формил, или соединений формулы II с R(3), обозначающим нуклеофильную удаляемую группу, предпочтительно F, Cl или Вr, и R(2), обозначающим формил. В качестве нуклеофила предпочтительно используют щелочную соль соответствующего спирта, предпочтительно натриевую, калиевую или цезиевую соль, в соответствующем спирте в качестве растворителя. Температура реакции является температурой между 0°С и температурой кипения спирта, предпочтительна температура между 40°С и температурой кипения спирта.

Введение заместителей R(2) или R(3), обозначающих бис(алкоксиаллил)аминогруппу, удается путем нуклеофильного ароматического замещения соединений формулы II с (R2), обозначающим нуклеофильную удаляемую группу, предпочтительно F, Cl или Вr, и R(3), обозначающим формил, или соединений формулы II с R(3), обозначающим нуклеофильную удаляемую группу, предпочтительно F, Cl или Вr, и R(2), обозначающим фирмил. В качестве нуклеофила используют соответствующий бис(алкоксиаллил)амин сам по себе или щелочную соль соответствующего амина, предпочтительно литиевую, натриевую, калиевую или цезиевую соль, в диполярном апротонном растворителе. В качестве растворителя при этом речь идет о тетрагидрофуране (ТГФ), диметилформамиде (ДМФА), тетраметилмочевине (ТММ), N-метилпирролидоне и триамиде гексаметилфосфорной кислоты. Температура реакции является температурой между 0°С и температурой кипения растворителя, предпочтительна температура между 40°С и температурой кипения растворителя.

Введение заместителей R(4) предпочтительно осуществляют на стадии толуольного производного III

где Hal означает применимую в реакции Сузуки удаляемую группу, предпочтительно бром или иод. Введение SO₂-алкильного остатка осуществляют хлорсульфонированием, описанным, например, в J. Med. Chem. 1997, 402017 или J. Org. Chem. (1991), 56 (16) 4974-6.

Все реакции синтеза соединений формулы I известны специалистам и могут быть проведены по или аналогично литературным описаниям, описанным, например, в Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttgart или Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. В отдельных случаях при синтезе соединений формулы I может быть предпочтительным или необходимым для уменьшения побочных реакций блокирование определенных функциональных групп путем введения защитных групп и последующее освобождение функциональных групп в виде предварительной стадии, из которых на последующих стадиях получают желаемые функциональные группы. Такая стратегия синтеза и подходящие для каждого отдельного случая защитные группы или предварительные стадии известны специалистам. Полученные соединения формулы I в случае необходимости могут быть очищены обычными способами очистки, например, путем перекристаллизации или хроматографии. Исходные соединения для получения соединений формулы I коммерчески доступны или могут быть получены аналогично описанным в литературе способам.

Дополнительно данное изобретение относится к применению соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых ишемическим состоянием;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения или профилактики инфаркта миокарда;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения или профилактики стенокардии;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения или профилактики ишемических состояний сердца;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения или профилактики ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и острых приступов;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения или профилактики ишемических состояний периферических органов и конечностей;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения шоковых состояний;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для введения при хирургических операциях и трансплантациях органов;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для консервирования и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения заболеваний, при которых разрастание клеток представляет собой первичную или вторичную причину; и таким образом их применение для приготовления антиатеросклеротических средств, средства против диабетических поздних осложнений, раковых заболеваний, фибротических заболеваний, таких как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гиперплазия предстательной железы;

так же как и применение соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли для приготовления медикамента для лечения нарушенного дыхательного импульса;

так же как и фармацевтическая готовая препаративная форма, отличающаяся эффективным содержанием соединения формулы I и/или его физиологически приемлемой соли.

Предложенные соединения формулы I применимы в качестве ингибиторов натрий-зависимого бикарбонат/хлоридного обмена (НХБО) или натрий/бикарбонатных симпортеров.

Предложенные соединения формулы I подобны соединениям, известным из патентных описаний US 5482957 и 5604251. Однако они не содержат всегда присутствующей согласно изобретению сульфонилцианамидной боковой цепи. Производные имидазола описаны в качестве антагонистов ангиотензина II также в заявках WO 9523792, WO 9523791, US 5391732, ЕР-А 648763. Известные соединения являются антагонистами рецепторов ангиотензина II подтипа AT1, такая активность у предлагаемых соединений I отсутствует или проявляется лишь в незначительной степени.

В более поздней европейской патентной заявке ЕР-А 855392 предложены производные имидазола с бифенилсульфонилцианамидной боковой цепью в качестве ингибитора НХБО.

Описанные в настоящем изобретении новые производные имидазола с бифенилсульфонилцианамидной боковой цепью содержат специальный заместитель R(2) и/или R(3) в имидазольном кольце и проявляют поэтому более высокую активность в ингибировании клеточного Nа⁺-зависимого бикарбонат/хлоридного обмена, так же как и улучшенную биосовместимость.

Предложенные соединения формулы (I) проявляют очень хорошие антиаритмические свойства, которые являются важными, например, при лечении заболеваний, которые возникают при явлениях кислородной недостаточности. Соединения формулы (I) вследствие их фармакологических свойств широко применимы в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиозащитным компонентом для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, так же как и для лечения стенокардии, причем они также превентивно ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении индуцированных ишемией нарушений, в частности, при появлении индуцированной ишемии сердечной аритмии.

Благодаря их защитному действию от патологических гипоксических и ишемических явлений предложенные соединения формулы (I) могут применяться вследствие ингибирования механизма клеточного Nа⁺-зависимого Сl^-/НСО

-

3

-обмена (НХБО) или натрий/бикарбонатных симпортеров в качестве лекарственного средства для лечения всех острых или хронических вызванных ишемией нарушений или вторично индуцированных заболеваний. Они защищают подвергнутые острой или хронической кислородной недостаточности органы путем уменьшения или затруднения индуцированных ишемией нарушений и применимы таким образом в качестве лекарственного средства, например, при тромбозах, спазмах сосудов, атеросклерозе или при оперативных вмешательствах (например, при трансплантации органов почек и печени, причем соединения могут быть использованы как для защиты органов у донора перед или во время изъятия для защиты изъятого органа, например, при обработке или при хранении в физиологическом растворе, так же как и при перенесении в организм реципиента) или хронической или острой почечной недостаточности.

Соединения формулы (I) равным образом являются ценными, протективно действующими лекарственными средствами при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, а также на периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием в отношении индуцированных ишемией нарушений эти соединения пригодны также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности, ЦНС, причем они применимы, например, для лечения острых приступов или отека мозга. Сверх этого предложенные соединения формулы (I) применимы для лечения форм шоков, как, например, аллергический, кардиогенный, гиповолемический и бактериальный шоки.

Кроме этого, предложенные соединения формулы (I) проявляют сильное ингибирующее действие на разрастание клеток, например, разрастание клеток фибробласта и разрастание клеток гладких мускулов и клеток мезангия. Поэтому соединения формулы (I) имеют значение как ценные терапевтические средства для лечения заболеваний, при которых разрастание клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и могут поэтому применяться в качестве антиатеросклеротических средств, средств против диабетических поздних осложнений, раковых заболеваний, фибротических заболеваний, таких как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофии и/или гиперплазии органов, в частности, гиперплазии предстательной железы или гипертрофии предстательной железы.

Предложенные соединения формулы I, так же как и их физиологически приемлемые соли пригодны для лечения и/или профилактики инфаркта миокарда, стенокардии, заболеваний, вызываемых ишемическим состоянием, нарушенного импульса дыхания, ишемических состояний сердца, ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и острых приступов, ишемических состояний периферических органов и конечностей, заболеваний, при которых разрастание клеток представляет собой первичную или вторичную причину или при лечении шоковых состояний, или для введения при хирургических операциях и трансплантациях органов или для консервирования и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий.

Показано, что ингибиторы Na⁺-зависимого Сl^-/НСО

-

3

-обмена (ингибиторы НХБО) или натрий/бикарбонатные симпортеры могут стимулировать дыхание путем увеличения чувствительности к химическим препаратам дыхательных хеморецепторов. Эти рецепторы в значительной мере ответственны за поддержание упорядоченной д