Производные имидазола с бифенилсульфонильным замещением и фармацевтическая композиция на их основе

Производные имидазола с бифенилсульфонильным замещением и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

Изобретение относится к соединениям формулы I

в которой символы имеют следующие значения:

R(1) означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или -С_аН_2а-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(8)R(9);

R(8) и R(9) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3, или 4 С-атомами;

а означает нуль, 1 или 2;

или

R(1) означает –С_bН_2b-гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем гетероарильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(10)R(11);

R(10) и R(11) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

b означает нуль,1 или 2;

или

R(1) означает -С_dН_2d-циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

d означает нуль, 1 или 2;

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, водород, F, Cl, Вr, I, СF₃, -CN, -NO₂, CH₂OR(17), CO-R(6) или O-R(7);

R(17) означает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(6) означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами; OR(30) или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(31)R(32);

R(31) и R(32) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(30) означает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(7) означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(12)R(13);

R(12) и R(13) означают, независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3, или 4 С-атомами;

или

R(7) означает гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(14)R(15);

R(14) и R(15) означают, независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3, или 4 С-атомами;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или -С_gН_2g-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(18)R(19);

R(18) и R(19) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

g означает нуль, 1 или 2;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, -C_lH_2l-гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, причем гетероарильная часть незамещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(20)R(21);

R(20) и R(21) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

l означает нуль, 1 или 2;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, SО_n-R(22);

n означает нуль, 1 или 2;

R(22) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или -С_sС_2s-фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(34)R(35);

R(34) и R(35) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

s означает нуль, 1 или 2;

R(4) означает SO_p-R(16);

p означает нуль, 1 или 2;

R(16) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(26)R(27);

R(26) и R(27) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

а также их физиологически переносимые соли.

Предпочтительны соединения формулы I, в которой

R(1) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -С_aН_2a-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(8)R(9);

R(8) R(9) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

а означает нуль или 1;

или

R(1) означает гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, СН₃, метокси, гидрокси или NR(10)R(11);

R(10) и R(11) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(1) означает -С_dН_2d-циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

d означает нуль или 1;

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, водород, F, Cl, Вr, СF₃, -CN, -NO₂, CH₂OR(17), CO-R(6) или O-R(7);

R(17) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(6) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, OR(30) или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(31)R(32);

R(31) и R(32) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

R(30) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(7) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(12)R(13);

R(12) и R(13) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(7) означает гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Сl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(14)R(15);

R(14) и R(15) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или -С_gН_2g-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(18)R(19);

R(18) и R(19) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

g означает нуль или 1;

или

R(2) и R{3) означают, независимо друг от друга, гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(20)R(21);

R(20) и R(21) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, SO_n-R(22);

n означает нуль, 1 или 2;

R(22) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или C_sH_2s-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(34)R(35);

R(34) и R(35) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

s означает нуль или 1;

R(4) означает SO_pR(16);

р означает нуль, 1 или 2;

R(16) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(26)R(27);

R(26) и R(27) означают, независимо друг от друга, водород или метил, а также их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которой R(1) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(8)R(9);

R(8) и R(9) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(1) означает гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Сl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(10)R(11);

R(10) и R(11) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(1) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, водород, F, Cl, Вr, СF₃, -CN, -NO₂, CO-R(6) или O-R(7);

R(6) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, OR(30) или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(31)R(32);

R(31) и R(32) означают, независимо друг от друга водород или метил;

R(30) означает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(7) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(12)R(13);

R(12) и R(13) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(7) означает гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси гидрокси или NR(14)R(15);

R(14) и R(15) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(18)R(19);

R(18) и R(19) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, СН₃, метокси, гидрокси или NR(20)R(21);

R(20) и R(21) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, SO_n-R(22);

n означает нуль или 2;

R(22) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(34)R(35);

R(34) и R(35) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

R(4) означает SO_n-R(16);

n означает нуль или 2;

R(16) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(26)R(27);

R(26) и R(27) означают, независимо друг от друга, водород или метил,

а также их физиологически переносимые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которой

R(1) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метил или метокси;

или

R(1) означает гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метил или метокси;

или

R(1) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, водород, F, Cl, СF₃, -CN, CO-R(6) или O-R(7);

R(6) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, OR(30) или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метил или метокси;

R(30) означает водород, метил или этил;

R(7) означает водород, с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метил или метокси;

или

R(7) означает гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил или метокси;

или

R(2) и R(3) означают, независимо от друг друга, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метил или метокси;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, гетероарил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метил или метокси;

или

R(2) и R(3) означают, независимо друг от друга, SO_n-R(22);

n означает нуль или 2;

R(22) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, СF₃, метил или метокси;

R(4) означает SO₂-R(16);

R(16) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен остатком из ряда F, Cl, СF₃, метил или метокси;

а также их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны, далее, соединения формулы I, в которых

R(1) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -С_dН_2d-циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами, где d равно нулю, 1 или 2, или -С_аН_2a-фенил, где фенильная часть не замещена или замещена 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Br, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(8)R(9);

R(8) и R(9) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

а означает нуль, 1 или 2;

R(2) означает водород, F, Cl, Br, I, O-R(7) или SО_n-R(22);

R(7) означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Br, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(12)R(13);

R(12) и R(13) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

n означает нуль, 1 или 2;

R(22) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами или -С_sС_2s-фeнил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Br, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(34)R(35);

R(34) и R(35) означают, независимо друг от друга, водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

s означает нуль, 1 или 2;

R(3) означает водород, -CN, или CO-R(6);

R(6) означает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или OR(30);

R(30) означает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

R(4) означает SO_p-R(16),

p означает нуль, 1 или 2;

R(16) означает алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, I, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR(26)R(27);

R(26) и R(27) означают, независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,

а также их физиологически переносимые соли.

Предпочтительны также соединения формулы I, в которой

R(1) означает -С_aН_2a-фенил, причем фенильная часть незамещена или замещена 1 или 2 одинаковыми или разными остатками из ряда F, Cl, Вr, СF₃, метил, метокси, гидрокси или NR (8) R (9);

R(8) и R(9) означают, независимо друг от друга, водород или метил;

а означает нуль или 1;

R(2) означает F, Cl, Вr, или I, в частности d; или

O(R7);

R(7) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(3) означает CO-R(6);

R(6) означает водород;

R(4) означает SO₂R(16) с R(16) равным алкилу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,

а также их физиологически переносимые соли.

Предпочтительны, в частности, соединения формулы 1, в которых R(4) означает SO₂R(16), где R(16), обозначает равным алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, в частности метил, и R(1), R(2) и R(3) имеют значения, указанные выше, а также их физиологически переносимые соли.

Предпочтительны, далее, соединения формулы I, в которых статки R(1), (2), (3) и (4) имеют значения, указанные выше, и бифенильный заместитель предпочтительно имеет такие же связи, как в формуле Iа или Ib, предпочтительно Iа,

а также их физиологически приемлемые соли.

Алкильные остатки и алкиленовые остатки могут быть неразветвленными или разветвленными. Это справедливо также для алкиленовых остатков формул C_аH_2a, C_bH_2b, C_dH_2d, С_gН_2g и C_lH_2l. Алкильные остатки и алкиленовые остатки могут быть также разветвленными и неразветвленными, если они замещены или содержатся в других остатках, например в алкоксиостатке, или в меркаптоалкильном остатке, или во фторированном алкильном остатке.

Под циклоалкилом подразумеваются также алкилзамещенные кольца.

Примерами алкильных остатков с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами являются: метил, этил, н-пропил, н-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, изопропил, изобутил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил. Полученные из этих остатков двухвалентные остатки, например метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,6-гексилен и т.д. являются примерами алкиленовых остатков.

Циклоалкильными остатками с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами являются, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, которые, однако, могут быть также замещены, например, алкилом с 1, 2, 3 или 4 С-атомами. В качестве примера замещенных циклоалкильных остатков можно назвать 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклопентил.

Под гетероарилом с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами следует понимать, в частности, остатки, производные из фенила или нафтила, в которых одна или несколько СН-групп заменены на N и/или в которых, по меньшей мере, две соседние СН-группы (при образовании пятизвенного ароматического кольца) заменены на S, NH или О. Далее, один или оба атома места конденсации бициклических остатков (как, например, в индолициниле) могут быть N-атомами.

В качестве гетероарила могут иметь место, в частности, фуранил тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил. В качестве N-содержащих гетероциклов с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами могут иметь место, в частности, ароматические системы 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или 5-ил, 1,2,4-триазол-1, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или 5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или 5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8- 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил.

Особенно предпочтительны N-содержащие гетероциклы пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.

Тиеил означает как 2-, так и 3-тиенил. Фурил означает 2- и 3-фурил.

Монозамещенные фенильные остатки могут быть замещены в 2-, 3- или 4-положении, бизамещенные - в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-положении, тризамещенные - в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-положении. Это действительно для N-содержащих гетероциклов или тиофеновых остатков.

Ди- или тризамещенные остатки могут иметь одинаковые или различные заместители.

Если соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных или основных групп или один или несколько основных гетероциклов, то предметом изобретения являются также соответствующие, физиологически и токсикологически приемлемые соли, в особенности фармацевтически пригодные соли. Так, например, соединения формулы I, содержащие кислотные группы, например, одну или несколько СООН-групп, могут использоваться, например, в виде солей щелочных металлов, предпочтительно солей натрия или калия, или в виде солей щелочно-земельных металлов, например солей кальция или магния, или аммонийных солей, например аммиачных солей или солей органических аминов или аминокислот. Соединения формулы I, которые содержат одну или несколько основных, т.е. протонируемых групп, или содержат одно или несколько основных гетероциклов, могут также применяться в виде своих физиологически приемлемых солей присоединения кислот, с органическими или неорганическими кислотами, например, в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеинатов, фумаратов, малатов, глюконатов и т.д. Если соединения формулы I одновременно содержат в молекуле кислотные и основные группы, то к изобретению относятся, наряду с перечисленными видами солей, также внутренние соли, так называемые бетаины. Соли можно получить из соединений формулы I обычными способами путем соединения с кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем средстве или также из других солей с помощью анионного обмена.

Под физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) следует понимать, например, органические и неорганические соли, которые описаны, например, в Remington’s Pharmaceutical Sciences (17. Auflage, Seite 1418 (1985)). Благодаря физической и химической стабильности и растворимости для кислотных групп среди других предпочтительными являются соли натрия, калия, кальция и аммонийные соли; для основных групп среди других предпочтительными являются соли соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот или сульфоновых кислот, как, например, уксусной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты.

Соединения формулы I могут находиться при соответствующем замещении в стереоизомерных формах. Если соединения формулы I содержат один или несколько центров асимметрии, то они могут, независимо друг от друга, иметь s-конфигурацию или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные стереоизомеры, например энантиомеры или диастереомеры, и смеси двух или более стереоизомерных форм, например энантиомеры и/или диастереомеры в любых соотношениях. Энантиомеры, таким обрзом, являются предметом изобретения, например, в чисто энантиомерной форме, как в виде левовращающихся, так и правовращающихся антиподов, а также в виде смесей обоих энантиомеров в различных соотношениях или в виде рацематов. При наличии цис-транс-изомерии предметом изобретения является как цис-форма, так и транс-форма и смесь этих форм. Получение отдельных стереоизомеров можно осуществлять при желании путем разделения смеси обычными методами или, например, путем стереоселективного синтеза. При наличии подвижных атомов водорода данное изобретение включает также таутомерные формы соединений формулы I.

Изобретение относится также к способу получения соединений формулы I, а также их физиологически приемлемых солей, отличающемуся тем, что соединение формулы II

где остатки имеют указанное выше значение, и которое можно получить известным само по себе способом, аналогично J.Med.Chem. 1995, 38, 2357, подвергают взаимодействию с помощью бромциана.

Реакцию проводят преимущественно в биполярном апротонном растворителе, который стабилен в отношении бромциана, например ацетонитриле, DMA, TMU или NMP с сильным вспомогательным основанием, которое является малонуклеофильным, как, например, К₂СО₃ или Сs₂СО₃. В качестве температуры реакции может рассматриваться температура от 0°С до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно температура 60-120°С.

Введение заместителя R(4) осуществляют предпочтительно на стадии производного толуола III,

причем Hal означает в соответствии с реакцией Сузуки удаляемую группу, предпочтительно бром или иод. Введение SО₂-алкильного остатка путем хлорсульфонирования описано, к примеру, в J.Med.Chem. 1997, 40, 2017 или J.Org.Chem. (1991), 56 (16), 4974-6.

Все реакции по синтезу соединений формулы I специалисту само по себе известны и могут проводиться в стандартных условиях в соответствии с литературными данными или аналогично им, как описано, например, в Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttgart, или Organic Reaktions, John Viley&Sons, New York. В зависимости от условий отдельного синтеза соединений формулы I во избежание побочных реакций может быть предпочтительным или необходимым временное блокирование определенных функциональных групп путем введения защитных групп, с последующим их высвобождением, или функциональные группы используют сначала в виде предварительных стадий, из которых на последующем этапе образуются желаемые функциональные группы. Такая стратегия синтеза и пригодные для отдельных случаев защитные группы или предварительные стадии специалисту известны. Полученные соединения формулы I можно очистить при необходимости с помощью обычных методов очистки, например, с помощью перекристаллизации или хроматографии. Исходные вещества для получения соединений формулы можно приобрести на рынке или изготовить согласно или аналогично методикам, известным из литературных источников.

Далее, изобретение относится к применению соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, вызванных ишемическими состояниями;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения и профилактики сердечного инфаркта;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики грудной жабы;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний сердца;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферийной и центральной нервной системы и кровоизлияния в мозг;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферийных органов и конечностей;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения шоковых состояний;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для применения при хирургических операциях и трансплантациях органов;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для консервирования и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения болезней, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной; и таким образом, их применение для получения антиатеросклеротического средства, средства против осложнений при диабете, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, как, например, фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гиперплазия простаты;

а также применения соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли для получения лекарственного средства для лечения нарушений дыхательных импульсов;

а также фармацевтической композиции, отличающейся эффективным количеством соединения формулы I и/или его физиологически переносимой соли.

Соединения формулы I согласно изобретению пригодны для использования в качестве ингибиторов натрий зависимого бикарбонат/хлоридного обмена (NCBE) или натрий/бикарбонатного обмена.

Соединения, подобные соединениям формулы I согласно изобретению, известны из патентных описаний США 5482957 и 5604251. Однако они не обладают сульфонилцианамидными боковыми цепями, которые всегда содержатся согласно данному изобретению. Производные имидазола в качестве антагонистов ангиотензина II описываются также в заявках WO 9523792, WO 9523791, патенте США US 5391732, заявке ЕР-А 648763. Известные соединения являются антагонистами рецепторов ангиотензина II субтипа ATI, действие которого в присутствии соединений I согласно изобретению отсутствует или проявляется лишь в незначительной степени.

В более поздней европейской заявке ЕР-А 855392 предлагают производные имидазола с бифенилсульфонилцианамидной боковой цепью в качестве NCBE-ингибиторов.

Описанные в данном изобретении новые производные имидазола с бифенилсульфонилцианамидной боковой цепью имеют особый заместитель R(4) на бифенильном фрагменте и отличаются высокой эффективностью при ингибировании клеточного Na⁺-зависимого бикарбонат/хлоридного обмена, а также улучшенной биодоступностью.

Соединения формулы I согласно изобретению обладают очень хорошими антиаритмическими свойствами, которые важны, например, для лечения заболеваний, возникающих в результате кислородной недостаточности. Соединения формулы I вследствие своих фармакологических свойств с большим успехом могут использоваться в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиозащитной компонентой для профилактики инфарктов и лечения инфарктов, а также для лечения грудной жабы, причем они также превентивно ингибируют или сильно снижают патофизиологические процессы при возникновении ишемически индуцированных нарушений, в частности при возникновении сердечных аритмий, индуцированных ишемией.

Из-за своих защитных действий по отношению к патологическим гипоксическим и ишемическим ситуациям соединения формулы I согласно изобретению вследствие ингибирования клеточного, Na⁺-зависимого механизма обмена Сl^-/НСО

-

3

(NCBE) или натрий/бикарбонатного обмена используют в качестве лекарственного средства для лечения всех острых или хронических, индуцированных ишемией нарушений или заболеваний, первично или вторично вызванных ишемией. Они защищают органы, страдающие острой или хронической кислородной недостаточностью, благодаря снижению или предотвращению вызванных ишемией нарушений и пригодны, таким образом, в качестве лекарственного средства, например при тромбозах, спазмах сосудов, атеросклерозах или при оперативных вмешательствах (например, при трансплантациях органов почек и печени, причем соединения могут применяться как для защиты органов в доноре перед и во время изъятия, для защиты изъятых органов, например, при лечении или их хранении в физиологических растворах, так и при переносе в организм принимающего или при хроническом или остром отказе почек.

Соединения формулы I также являются ценными, оказывающими защитное действие лекарственными средствами при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например на сердце, а также на периферийных сосудах. Благодаря защитному действию в отношении ишемических нарушений соединения пригодны для использования также в качестве лекарственного средства для лечения ишемий нервной системы, в частности ЦНС, причем они пригодны, например, для лечения кровоизлияний в мозг или отека мозга. Кроме того, соединения формулы I согласно изобретению также пригодны для лечения форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

Кроме того, соединения формулы I согласно изобретению отличаются сильным ингибирующим действием на пролиферации клеток, например пролиферацию клеток фибробластов и пролиферацию гладких мускульных клеток сосудов и злокачественных клеток кровеносных или лимфатических сосудов. Поэтому соединения формулы I могут рассматриваться в качестве лечебного средства для заболеваний, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной, и поэтому могут найти применение в качестве средства против атеросклероза, средства против поздних диабетических осложнений, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, как, например, фиброзы легких, фиброзы печени или фиброзы почек, гипертрофия органов и/или гиперплазия органов, в частности при гиперплазии простаты или гипертрофии простаты.

Было показано, что ингибиторы Nа⁺-зависимого Сl^-/НСО

-

3

-обмена (NCBE-ингибиторы) или натрий/бикарбонатного обмена могут стимулировать дыхание благодаря повышению хемостабильности хеморецепторов дыхания. Эти хеморецепторы в заметной степени ответственны за поддержание нормальной дыхательной деятельности. Они активируются в теле благодаря гипоксии, снижению рН и повышению СO₂ (гиперкапния) и регулируют объем дыхания в минуту. Во сне дыхание особенно подвержено нарушениям и в высокой степени зависит от активности хеморецепторов. Улучшение дыхательных импульсов с помощью стимуляции хеморецепторов веществами, которые ингибируют Na⁺-зависимый Сl^-/НСO

-

3

-обмен, приводит к улучшению дыхания при следующих клинических состояниях и заболеваниях: нарушенный центральный дыхательный аппарат (например, центральные остановки дыхания во сне, внезапная смерть ребенка, послеоперационная гипоксия), нарушения дыхания, обусловленные мускульными усилиями, нарушения дыхания после длительного искусственного дыхания, нарушения дыхания при адаптации в горах, обструктивные и смешанные формы остановки дыхания во сне, острые и хронические болезни легких с гипоксией и гиперкапнией.

Соединения формулы I согласно изобретению и их физиологически переносимые соли можно использовать на животном, предпочтительно на млекопитающем и, в частности, на людях, в качестве лекарственного средства, используемого индивидуально, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических композиций. Предметом данного изобретения являются также соединения формулы I и их физиологически переносимые соли для применения в качестве лекарственного средства, их применения в терапии и профилактике указанных картин заболеваний и получение лекарственных средств на их основе. Далее, предметом данного изобретения являются фармацевтические композиции, которые в качестве активного ингредиента содержат эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения формулы I и/или одной его физиологически переносимой соли наряду с обычными, фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции содержат обычно 0,1-99 весовых процентов, предпочтительно 0,5-95 весовых процентов соединений формулы I и/или их физиологически переносимых солей. Изготовление фармацевтических композиций осуществляют известными способами. Для этого соединения формулы I и/или их физиологически переносимые соли вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими галеновыми носителями и/или вспомогательными веществами и, если желательно, в комбинации с другими лекарственными биологически активными веществами переводят в пригодную форму для введения или дозировочную форму, которую затем можно применять в медицине человека или в ветеринарии.

Лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I) и/или его физиологически переносимые соли, можно при этом принимать орально, внутримышечно, внутривенно, ректально или с помощью ингаляции, причем предпочтительная форма приема зависит от той или иной картины проявления заболевания. Соединения формулы I могут применяться либо индивидуально, либо вместе с галеновыми вспомогательными веществами, как в ветеринарии, так и в медицине человека.

Какие вспомогательные вещества пригодны для желательных рецептур лекарственных средств, специалисту известно на основании его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами для суппозиториев, таблетированными вспомогательными веществами и другими носителями биологически активных веществ можно использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, корректоры вкусовых ощущений, консерванты, агенты растворения или красители.

Для оральной формы применения активные соединения смешивают с соответствующими добавками, как, например, носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и с помощью обычных методов переводят в соответствующие формы применения, как, например, таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут быть использованы, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. При этом композицию можно получать как в виде сухого, так и в виде мокрого гранулята. В качестве масляных носителей и растворителей можно рассматривать, например, растительные или животные масла, как, например, подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, по желанию, с обычными для этого веществами, как, например, агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества приводятся в состояние раствора. В качестве растворителей можно рассматривать: воду, физиологический раствор поваренной соли, спирты, например этанол, пропанол, глицерин. Параллельно также растворы сахаров, как, к примеру, растворы глюкозы или маннита, также смесь различных названных растворителей.

В качестве фармацевтических препаративных форм для введения в форме аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии биологически активного вещества формулы I в фармацевтически приемлемом растворителе, как, например, этанол или вода, или в смеси таких растворителей.

Препаративная форма, при необходимости, может также содержать еще и другие вспомогательные