Гетероалкиламинозамещенные бициклические азотсодержащие гетероциклы в качестве ингибиторов протеинкиназы р38

Гетероалкиламинозамещенные бициклические азотсодержащие гетероциклы в качестве ингибиторов протеинкиназы р38

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к бициклическим азотсодержащим гетероциклам. Объектом изобретения являются некоторые гетероалкиламинозамещенные дигидропиримидо[4,5-d]пиримидиноновые производные, их содержащие фармацевтические препараты, способы их применения в качестве терапевтических средств и способы их получения.

Митогенактивированные протеинкиназы (MAP киназы) относятся к семейству пролиннаправленных серин/треонин киназ, которые активируют свои субстраты путем двойного фосфорилирования. Киназы активируются различными сигналами, включая пищевой и осмотический стресс, УФ-излучение, факторы роста, эндотоксин и воспалительные цитокины. Одна группа MAP киназ представляет собой группу р38 киназ, которая включает различные изоформы (например, р38α, р39β и р38γ). Так же, как и другие киназы, р38α киназы ответственны за фосфорилирование и активацию факторов транскрипции и они сами активируются физическим и химическим стрессами, противовоспалительными цитокинами и бактериальными липополисахаридами. Еще более важно то, что, как было показано, продукты фосфорилирования посредством р38 являются медиаторами продукции воспалительных цитокинов, включая TNF (фактор, вызывающий некроз опухолевых тканей), IL-1 (интерлейкин-1) и циклооксигеназу-2. Каждый из этих цитокинов вовлекается в участие в различных болезненных состояниях и условиях. Так, например, TNF-α является цитокином, продуцируемым в основном активированными моноцитами и макрофагами. Его избыточное и нерегулируемое образование играет важную роль в патогенезе ревматоидного артрита. Совсем недавно было показано, что ингибирование продуцирования TNF может найти широкое применение для лечения воспаления, воспалительного заболевания кишечника, рассеянного склероза и астмы.

TNF причастно и к воздействию вирусных инфекций, таких как ВИЧ, вирус гриппа, вирус герпеса, включая среди прочего вирус простого герпеса типа 1 (ВПГ-1), вирус простого герпеса типа 2 (ВПГ-2), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус ветряной оспы (ВВО), вирус Эпштейна-Барра, вирус герпеса типа б (ГВЧ-6) человека, вирус герпеса типа 7 (ГВЧ-7) человека, вирус герпеса типа 8 (ГВЧ-8) человека, инфекционный бульбарный паралич и ринотрахеит.

Подобным образом IL-1 продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и играет роль во многих патофизиологических реакциях, включая ревматоидный артрит, лихорадку и снижение резорбции костной ткани. Ингибирование этих цитокинов ингибиторами р38 киназы эффективно при подавлении, ослаблении и смягчении многих из этих болезненных состояний. По одному из объектов настоящего изобретения предлагаются соединения, отвечающие формуле

в которой подстрочный символ n обозначает целое число от 0 до 3;

R¹ обозначает ацил, гетероалкил, необязательно замещенный арилгетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероалкилкарбонил, гетерозамещенный циклоалкил, гетерозамещенный циклоалкилалкил, гетерозамещенный циклоалкилалкенил, гетерозамещенный циклоалкилалкинил, гетероалкилзамещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклилспироциклоалкил, -(алкилен)-С(O)-R¹¹ или -(гетероалкилен)-С(O)-R¹¹;

где R¹¹ обозначает алкил, галоалкил, амино-, монозамещенную амино-, дизамещенную аминогруппу, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, гидроксил или алкокси;

R² каждый в каждом случае независимо обозначает алкил, гало, гетероалкил или винил;

R³ обозначает водородный атом, алкил, гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный циклоалкил, циклоалкенил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, галоалкил, цианоалкил, гетерозамещенный циклоалкил, гетерозамещенный циклоалкилалкил, гетероалкилзамещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -(алкилен)-С(O)R³¹ или -(гетероалкилен)-С(O)R³¹, где

R³¹ обозначает алкил, галоалкил, гидроксил, алкокси-, амино-, монозамещенную амино-, дизамещенную аминогруппу, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероаралкил, а

R⁴ обозначает водородный атом, алкил или -(алкилен)-С(O)R³¹,

а также их индивидуальные изомеры, рацемические и нерацемические смеси изомеров и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы I и их вышеупомянутые соли являются ингибиторами протеинкиназ и in vivo проявляют неожиданно высокую активность против р38. Интерес представляет то, что соединения формулы I не проявляют активности против тирозинкиназ р56^lck Т-клеток при уровне ниже примерно 10 мкМ. Такие соединения могут быть эффективными при лечении заболеваний, опосредованных противовоспалительными цитокинами, такими, как TNF и IL-1.

Среди используемых в настоящем описании понятий

"алкил" означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, например метил, этил, н-пропил, 2-пропил, трет-бутил, пентил;

"алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, например метилен, этилен, пропилен,2-метилпропилен, пентилен;

"алкенилен" означает линейный или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до десяти углеродных атомов и также содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, например -СН=СН-, -СН₂СН=СН-, -С(СН₃)=СН-, -СН₂СН=СНСН₂- и т.п.;

"алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, включающий по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, пропенил; "алкинил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, включающий по меньшей мере одну тройную связь, например этинил, пропинил;

понятие "необязательно замещенный циклоалкил" относится к насыщенному одновалентному циклическому углеводородному радикалу, содержащему от трех до семи кольцевых углеродных атомов;

циклоалкил может быть необязательно независимо замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, необязательно замещенного фенила или -C(O)R (где R обозначает водородный атом, алкил, галоалкил, амино-, монозамещенную амино-, дизамещенную амино-, гидрокси-, алкоксигруппу или необязательно замещенный фенил); более конкретно понятие "циклоалкил" охватывает, например, циклопропил, циклогексил, фенилциклогексил, 4-карбоксициклогексил, 2-карбоксамидоциклогексил, 2-диметиламинокарбонилциклогексил;

"необязательно замещенный циклоалкилалкил" означает радикал -R^aR^b, где R^a обозначает алкиленовую группу, а R^b обозначает необязательно замещенную циклоалкильную группу, как она представлена в настоящем описании, например циклопропилметил, циклогексилпропил, 3-циклогексил-2-метилпропил;

"ацил" означает группу -C(O)R', где R' обозначает водородный атом, алкил, галоалкил, гетероалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил;

"алкокси", "арилокси", "аралкилокси" или "гетероаралкилокси" означает радикал -OR, где R обозначает соответственно алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, как они представлены в настоящем описании, например метокси, фенокси, пиридин-2-илметилокси, бензилокси;

"гало" или "атом галогена" означает атом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно фтора или хлора; "галоалкил" означает алкил, замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными атомами галогена, например -СН₂Cl, -CF₃, -СН₂CF₃, -СН₂CCl₃, и далее охватывает те алкильные группы, такие, как перфторалкил, в которых все водородные атомы замещены атомами фтора;

"гидроксиалкил" означает алкильный радикал, как он представлен в настоящем описании, замещенный одной или несколькими, предпочтительно одной, двумя или тремя, гидроксильными группами, при условии, что один и тот же углеродный атом не несет больше одной гидроксильной группы; типичными примерами являются 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)этил, 2-гидрокси-1,1-диметилэтил, 2-(гидроксиметил)пропил, 1,1-(дигидроксиметил)этил, 1-метил-2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксипропил, 1-гидроксиметил-2-метилпропил, 1-гидроксиметилбутил, 1-гидроксиметилпентил, 1-гидроксиметил-3-метилбутил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 1-(гидроксиметил)этил, 2,3-(дигидрокси)-1-метилпропил, 2,3-(дигидрокси)-1,1-диметилпропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксипропил и 1-(гидроксиметил)пропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил;

"монозамещенная аминогруппа" означает радикал -NHR, где R обозначает алкильную, гетероалкильную, галоалкильную или необязательно замещенную циклоалкильную, циклоалкилалкильную, арильную, аралкильную, аралкенильную, гетероарильную, гетероаралкильную, гетероаралкенильную, гетероциклильную или гетероциклилалкильную группу, например метиламино-, этиламино-, фениламино-, бензиламиногруппу;

"дизамещенная аминогруппа" означает радикал -NRR', где каждый из R и R' независимо друг от друга обозначает алкил, гетероалкил, галоалкил, циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероаралкенил, гетероциклил или гетероциклилалкил, или R и R' совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо; типичные примеры включают диметиламино-, метилэтиламино-, ди(1-метилэтил)аминогруппы, пиперазин-1-ил;

"необязательно замещенный арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 кольцевых атомов, каждый из которых независимо замещен одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, галоалкила, гетероалкила, гало, нитро-, цианогрупп, метилендиокси, этилендиокси, циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного гетероарила, галоалкокси, необязательно замещенного фенокси, необязательно замещенного гетероарилокси, -COR (где R обозначает алкил или необязательно замещенный фенил), -(CR'R'')_n-COOR (где n обозначает целое число от 0 до 5, каждый из R' и R" независимо обозначает водородный атом или алкил, а R обозначает водородный атом, алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкилалкил) и -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (где n обозначает целое число от 0 до 5, каждый из R' и R'' независимо обозначает водородный атом или алкил, а каждый из R^a и R^b независимо друг от друга обозначает водородный атом, алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкилалкил или R^a и R^b совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо); примеры включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные;

"необязательно замещенный аралкил" означает радикал -R^aR^b, где R^a обозначает алкиленовую группу, а R^b обозначает необязательно замещенную арильную группу, как она представлена в настоящем описании, например бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил;

"необязательно замещенный аралкенил" означает радикал -R^aR^b, где R^a обозначает алкениленовую группу, а R^b обозначает необязательно замещенную арильную группу, как она представлена в настоящем описании, например 3-фенил-2-пропенил;

"необязательно замещенный арилгетероалкил" означает радикал -R^aR^b, где R^a обозначает гетероалкиленовую группу, а R^b обозначает необязательно замещенную арильную группу, как она представлена в настоящем описании, например 2-гидрокси-2-фенилэтил, 2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтил;

"необязательно замещенный фенил" означает фенильное кольцо, которое необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, алкокси, гидроксила, галоалкила, гетероалкила, гало, нитро-, цианогрупп, метилендиокси,этилендиокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, -COR (где R обозначает алкил или необязательно замещенный фенил), -(CR'R'')_n-COOR (где n обозначает целое число от 0 до 5, каждый из R' и R'' независимо обозначает водородный атом или алкил, a R обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил) и -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (где n обозначает целое число от 0 до 5, каждый из R' и R'' независимо обозначает водородный атом или алкил, а каждый из R^a и R^b независимо друг от друга обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил или R^a и R^b совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо);

"необязательно замещенный гетероарил" означает одновалентный моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 кольцевых атомов, у которого имеется по меньшей мере одно ароматическое кольцо, включающее одно, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, причем остальные кольцевые атомы приходятся на С и необходимо иметь в виду, что место присоединения гетероарильного радикала обычно находится в ароматическом кольце; это гетероарильное кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, галоалкила, гетероалкила, гало, нитро-, цианогрупп, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, -COR (где R обозначает алкил или необязательно замещенный фенил), -(CR'R'')_n-COOR (где n обозначает целое число от 0 до 5, каждый из R' и R'' независимо обозначает водородный атом или алкил, а R обозначает водородный атом, алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкилалкил), -NR^aR^b (где каждый из R^a и R^b независимо друг от друга обозначает водородный атом, алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкилалкил) и -(CR'R'')_n-CONR^cR^d (где n обозначает целое число от 0 до 5, каждый из R' и R'' независимо обозначает водородный атом или алкил, а каждый из R^c и R^d независимо друг от друга обозначает водородный атом, алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкилалкил или R^c и R^d совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо); примеры включают, хотя ими их список не ограничен, пиридил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензотиенил и их производные;

"необязательно замещенный гетероаралкил" означает радикал -R^aR^b, где R^a обозначает алкиленовую группу, а R^b обозначает гетероарильную группу, как она представлена в настоящем описании, например пиридин-3-илметил, 3-(бензофуран-2-ил)пропил и т.п.;

"необязательно замещенный гетероаралкенил" означает радикал -R^aR^b, где R^a обозначает алкениленовую группу, а R^b обозначает необязательно замещенную гетероарильную группу, как она представлена в настоящем описании, например 3-(пиридин-3-ил)пропен-2-ил и т.п.;

"необязательно замещенный гетероциклил" означает насыщенный или ненасыщенный неароматический циклический радикал, содержащий от 3 до 8 кольцевых атомов, в котором один или два кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из N, О или S(O)_n (где n обозначает целое число от 0 до 2), причем остальные кольцевые атомы приходятся на С, где один или два атома С могут, но необязательно, быть замещенными карбонильной группой; это гетероциклическое кольцо может быть необязательно независимо замещено одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, галоалкила, гетероалкила, гало, нитро-, цианоалкила, гидроксила, алкокси, амино-, монозамещенной амино-, дизамещенной аминогрупп, необязательно замещенного аралкила, -(CR'R'')_n-COR (где n обозначает целое число от 0 до 5, а R обозначает алкил или необязательно замещенный фенил), -(CR'R'')_n-COOR (где n обозначает целое число от 0 до 5, R' и R'' каждый независимо обозначает водородный атом или алкил, а R обозначает водородный атом, алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкилалкил), -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (где n обозначает целое число от 0 до 5, R' и R'' каждый независимо обозначает водородный атом или алкил, а каждый из R^a и R^b независимо друг от друга обозначает водородный атом, алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный циклоалкилалкил или R^a и R^b совместно с азотным атомом, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо) и -S(O)_nR^d [где n обозначает целое число от 0 до 2, a R^d обозначает водородный атом (при условии, что n обозначает 0), алкил, галоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, амино-, монозамещенную амино-, дизамещенную аминогруппу или гидроксиалкил]; более конкретно понятие "гетероциклил" охватывает тетрагидропиранил, пиперидино, N-метилпиперидин-3-ил, пиперазино, N-метилпирролидин-3-ил, 3-пирролидино, 2-оксопирролидин-1-ил, морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил, пирролинил, имидазолинил, 2-оксоимидазолинил и их замещенные производные, подобные 1-(фенилметил)пиперидин-4-илу, 1-(аминокарбонилметил)пиперидин-4-илу, 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-илу, 1-(гидроксиэтил)пиперидин-4-илу, 1-(2,3-дигидроксипропил)пиперидин-4-илу, 1-(2-цианоэтил)пиперидин-4-илу, 1-(1-цианометил)пиперидин-4-илу, 1-(аминокарбонилметил)пиперидин-4-илу, 1-(этоксикарбонил)пиперидин-4-илу, 1-(2-трифторэтил)пиперидин-4-илу, пиперидин-4-илу, 1-метилпиперидин-3-илу и 1-метилпиперидин-4-илу;

"необязательно замещенный гетероциклилалкил" означает радикал -R^aR^b, где R^a обозначает алкиленовую группу, а R^b обозначает гетероциклическую группу, как она представлена в настоящем описании, например тетрагидропиран-2-илметил, 4-метилпиперазин-1-илэтил, 3-пиперидинилметил, 1-(диметиламинокарбонилметил)пиперидин-4-илметил, 1-(2-метоксикарбонилэтил)пиперидин-4-илметил, 1-(2-трифторэтил)пиперидинил-4-илметил, 1-(цианометил)пиперидинил-4-илметил, 1-(аминокарбонилметил)пиперидинил-4-илметил, 1-(гидроксикарбонилметил)пиперидинил-4-илметил, 2-(пиперидин-1-ил)этил, 3-(пиперидин-1-ил)пропил, 2-(морфолин-1-ил)этил, 3-(морфолин-1-ил)пропил, 2-(2-оксоимидазолидон-1-ил)этил, 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил и пирролидин-1-илэтил;

"гетероалкил" означает алкильный радикал, как он представлен в настоящем описании, с одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n обозначает целое число от 0 до 2), у которых R^a обозначает водородный атом, алкил, галоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, карбоксамидогруппу или моно- или диалкилкарбамоил; R^b обозначает водородный атом, алкил, галоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероаралкил; R^c обозначает водородный атом, алкил, галоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, алкилсульфонил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, карбоксамидогруппу или моно- или диалкилкарбамоил; R^d обозначает водородный атом (при условии, что n обозначает 0), алкил, галоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, амино-, монозамещенную амино-, дизамещенную аминогруппу или гидроксиалкил; когда R^a обозначает только водородный атом, понятие "гетероалкил" распространяется на подгруппу, которая подпадает под приведенное в дальнейшем понятие "гидроксиалкил"; примеры включают 2-метоксиэтил, бензилоксиметил, тиофен-2-илтиометил, 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 3-амино-2,2-диметилпропил, 3-диметиламинопропил, 3-метилкарбониламинопропил, 3-амино-2-гидроксипропил, 2-этокси-1-этоксиметилэтил, 2-диэтиламиноэтил, 2-метилтиоэтил, 3-диметиламиноэтил, 3-диметиламино-2,2-диметилпропил и 2-гидроксиэтил;

"гетероалкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, с одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n обозначает целое число от 0 до 2), у которых R^a, R^b, R^c и R^d имеют такие же значения, как указанные в настоящем описании для гетероалкильного радикала; примеры включают, хотя ими их список не ограничен, 2-гидроксиэтан-1,1-диил, 2-гидроксипропан-1,1-диил и т.п.;

"гетерозамещенный циклоалкил" означает циклоалкильный радикал, который необязательно независимо замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидроксила, гидроксиимино- (=NOH), алкокси-, амино-, монозамещенной амино-, дизамещенной амино-, оксогрупп (=O), -OC(O)R^a (где R^a обозначает водородный атом, алкил, галоалкил, амино-, монозамещенную амино-, дизамещенную аминогруппу, гидроксил, алкокси или необязательно замещенный фенил), -OR^b (где R^b обозначает гидроксиалкил, галоалкил, алкенил или алкоксиалкил), -SO_nR^c [где n обозначает целое число от 0 до 2, a R^c обозначает водородный атом (при условии, что n обозначает 0), алкил, галоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, амино-, монозамещенную амино-, дизамещенную аминогруппу или гидроксиалкил] и -NS(O)₂R^d (где R^d обозначает алкил, галоалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, амино-, монозамещенную амино-, дизамещенную аминогруппу или гидроксиалкил); примеры включают, в частности, хотя ими их список не ограничен, 4-гидроксициклогексил, 2-аминоциклогексил, (2-метоксиэтокси)циклогексил, 4-оксоциклогексил, 4-(метансульфониламино)циклогексил, аллилоксициклогексил и т.п.;

"гетероалкилзамещенный циклоалкил" означает циклоалкильный радикал, который может быть необязательно замещенным одним, двумя или тремя гетероалкильными группами, как они представлены в настоящем описании; примеры включают 1-гидроксиметилциклопент-1-ил, 2-гидроксиметилциклогекс-2-ил;

"гетероциклилспироциклоалкил" означает спирорадикал, включающий циклоалкильное кольцо и гетероциклическое кольцо, каждое из которых содержит от 5 до 8 кольцевых атомов, причем оба кольца содержат всего один общий углеродный атом, и необходимо иметь в виду, что гетероциклилспироциклоалкильный радикал присоединен через циклоалкильное кольцо; спирорадикал образуется, когда два водородных атома при одном и том же углеродном атоме циклоалкильного радикала замещены гетероциклильной группой, как она представлена в настоящем описании, и могут быть необязательно замещенными алкилом, гидроксилом, гидроксиалкилом или оксогруппой; примеры включают 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил, 1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-ил, 2,4-дион-1,3-диазаспиро[4,5]декан-8-ил, 1,5-диоксаспиро[5,5]ундекан-9-ил, (3-гидроксиметил-3-метил)-1,5-диоксаспиро[5,5]ундекан-9-ил;

понятие "уходящая группа" применяют в том значении, которое обычно ассоциируется с ней в химии органического синтеза, т.е. в значении атома или группы, способной к замещению нуклеофилом и охватывающей группу гало (такую, как атом хлора, брома, иода), алкенсульфонилокси, аренсульфонилокси, алкилкарбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, мезилокси, тозилокси, трифторметансульфонилокси, арилокси (например, 2,4-динитрофенокси), метокси, N,O-диметилгидроксиламиногруппу и т.п.;

понятие "изомерия" применимо к соединениям, которые отвечают одинаковым химическим формулам, но характеризуются разными свойствами или последовательностью связей между атомами, или расположением атомов в пространстве; изомеры, которые разнятся расположением атомов в пространстве, носят название "стереоизомеров"; стереоизомеры, которые не являются зеркальными копиями друг друга, называют "диастереоизомерами", а стереоизомеры, которые являются совмещающимися зеркальными копиями друг друга, называют "энантиомерами" или иногда оптическими изомерами;

углеродный атом, связанный с четырьмя неодинаковыми заместителями, называют "хиральным центром";

понятие "хиральный изомер" применимо к соединению с по меньшей мере одним хиральным центром; у него имеются две энантиомерные формы с противоположной хиральностью и он может существовать либо в виде индивидуального энантиомера, либо в виде смеси энантиомеров; смесь, включающая равные количества индивидуальных энантиомерных форм с противоположной хиральностью, называют "рацемической смесью"; у соединения, которое располагает более чем одним хиральным центром, имеются 2^n-1 энантиомерных пар, где n обозначает число хиральных центров; соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать либо в виде индивидуального диастереомера, либо в виде смеси диастереомеров, называемой "диастереомерной смесью"; при наличии одного хирального центра стереоизомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией (R или S) такого хирального центра; абсолютной конфигурацией называют расположение в пространстве заместителей, связанных с хиральным центром; имеющиеся в виду заместители, связанные с хиральным центром, располагают в определенном порядке в соответствии с Правилом последовательности Кана, Инголда и Прелога [см. работы Cahn и др. Angew. Chem. Inter., издание 1966 г., 5, 385; список опечаток на с.511; Cahn и др. Angew. Chem., 1966, 78, 413; Cahn и Ingold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn и др. Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116];

понятие "геометрические изомеры" применимо к диастереомерам, которые обязаны своим существованием заторможенному вращению вокруг двойных связей; эти конфигурации различают добавлением к их названиям приставок цис- и транс- или Z и Е, которые указывают на то, что группы находятся на той же или противоположной стороне плоскости сравнения, которую можно называть общей для стереоизомеров, например двойной связи в молекуле или с целью обозначить положения заместителей в кольцах относительно друг друга в соответствии с Правилом Кана, Инголда и Прелога;

"фармацевтически приемлемый наполнитель" означает наполнитель, который может быть использован при приготовлении фармацевтической композиции, которая в общем безвредна, нетоксична и ни с биологической, ни с какой-либо иной точки зрения не является нежелательной, и охватывает наполнители, которые приемлемы для применения в ветеринарии, равно как для применения человеком с фармацевтическими целями;

понятие "фармацевтически приемлемый наполнитель", используемое в настоящем описании и формуле изобретения, охватывает как один, так и больше одного такого наполнителя;

"фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая фармацевтически приемлема и которая обладает целевой фармацевтической активностью исходного соединения; такие соли включают:

(1) кислотно-аддитивные соли, полученные с использованием минеральных кислот, таких, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или полученные с использованием органических кислот, таких, как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсульфокислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п., и

(2) соли, образующиеся, когда кислотный протон, содержащийся в исходном соединении, либо замещается металлическим ионом, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или алюминиевым ионом, либо образует координационную связь с органическим основанием, таким, как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.;

"пролекарства" означает любые соединения, которые, когда такие пролекарства вводят в организм млекопитающего субъекта, in vivo выделяют активное исходное лекарственное вещество, соответствующее формуле (I);

пролекарства соединений формулы (I) готовят модификацией функциональных групп, имеющихся у соединений формулы (I), таким образом, чтобы модифицирующие группы были способны in vivo отщепляться с выделением исходного соединения; пролекарства включают соединения формулы (I), у которых гидроксильная, амино- или сульфгидрильная группа [в соединениях формулы (I)] связана с любой группой, которая in vivo способна отщепляться с восстановлением соответственно свободной гидроксильной, амино- или сульфгидрильной группы; примеры пролекарств включают, хотя ими их список не ограничен, сложные эфиры (в частности, ацетатные, формиатные и бензоатные производные), карбаматы (в частности, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксильных функциональных групп в соединениях формулы (I) и т.п.; понятие "защитная группа" относится к группировке атомов, которая, когда она связана с реакционноспособной группой в молекуле, маскирует, уменьшает или подавляет эту реакционную способность; примеры защитных групп можно найти в работах T.W. Greene and P.O. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, издание 2-ое, 1991), и Harrison, Harrison и др., Compendium of Synthetic Organic Methods, тома 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996); типичные аминозащитные группы включают формильную, ацетильную, трифторацетильную, бензильную, бензилоксикарбонильную (БЗК), трет-бутоксикарбонильную (БОК), триметилсилильную (ТМС), 2-триметилсилилэтансульфонильную (СЭС), тритильную и замещенную тритильную группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (ФМОК), нитровератрилоксикарбонил (НВОК) и т.п.; типичные гидроксилзащитные группы включают те, у которых гидроксильная группа либо ацилирована, либо алкилирована, такие, как остатки бензилового и тритилового эфиров, равно как и остатки алифатических эфиров, тетрагидропираниловых эфиров, триалкилсилиловых эфиров и аллиловых эфиров;

"лечение" или "излечение" заболевания включает:

(1) профилактику заболевания, то есть предотвращение развития клинических симптомов заболевания у млекопитающих, которые могут подвергаться воздействию или оказаться предрасположенными к заболеванию, но еще не подвержены и не проявляют симптомов заболевания;

(2) ингибирование заболевания, т.е. задержку или ослабление развития заболевания или его клинических симптомов, или

(3) ослабление заболевания, т.е. мероприятие, вызывающее регрессию заболевания или его клинических симптомов;

"терапевтически эффективное количество" означает то количество соединения, которого, когда его вводят в организм млекопитающего для лечения заболевания, достаточно для эффекта такого лечения заболевания; "терапевтически эффективное количество" обычно варьируется в зависимости от соединения, болезненного состояния, при котором проводят лечение, серьезности заболевания, при котором проводят лечение, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути введения в организм, мнения оказывающего помощь практикующего врача и других факторов.

По одному из объектов настоящего изобретения предлагаются соединения, отвечающие формуле

В основном варианте соединений формулы (I) R¹ обозначает ацил, гетероалкил, необязательно замещенный арилгетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероалкилкарбонил, гетерозамещенный циклоалкил, гетерозамещенный циклоалкилалкил, гетерозамещенный циклоалкилалкенил, гетерозамещенный циклоалкилалкинил, гетероалкилзамещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклилспироциклоалкил, группу -(алкилен)-С(O)-R¹¹ или -(гетероалкилен)-С(O)-R¹¹, где R¹¹ обозначает алкильную, галоалкильную, гидроксильную, алкокси-, амино-, монозамещенную амино-, дизамещенную аминогруппу, необязательно замещенную циклоалкильную, необязательно замещенную циклоалкилалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную аралкильную, необязательно замещенную гетероарильную или необязательно замещенную гетероаралкильную группу. В предпочтительном варианте R¹ обозначает ацил, гетероалкил, необязательно замещенный арилгетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероалкилкарбонил, гетерозамещенный циклоалкил, гетерозамещенный циклоалкилалкил, гетерозамещенный циклоалкилалкенил, гетерозамещенный циклоалкилалкинил, гетероалкилзамещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, -(алкилен)-С(O)-R¹¹ или -(гетероалкилен)-С(O)-R¹¹ , где R¹¹ обозначает алкильную, галоалкильную, амино-, монозамещенную амино-, дизамещенную аминогруппу, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероаралкил, гидроксил или алкокси.

В более предпочтительном случае вышеприведенного основ