PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Макрогетероциклические соединения

Патент 2275373

Макрогетероциклические соединения (патент 2275373)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Макрогетероциклические соединения

Иллюстрации

Макрогетероциклические соединения (патент 2275373)
Макрогетероциклические соединения (патент 2275373)
Макрогетероциклические соединения (патент 2275373)
Макрогетероциклические соединения (патент 2275373)
Показать все

Изобретение относится к некоторым новым макрогетероциклическим соединениям, которые могут выступать как селективные ингибиторы киназы или двойной киназы. Описываются соединения формул:

в которых R2, R4 и R5 выбираются зависимым образом, так как это указано в формуле изобретения. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 5 н.п. ф-лы, 3 табл.

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к некоторым новым макрогетероциклическим соединениям, способам получения таких соединений и способам лечения или облегчения нарушения, опосредованного киназой или двойной киназой. Более конкретно, данное соединение относится к макрогетероциклическим соединениям 1Н-индола, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина и 1Н-индазола, полезным в качестве селективных ингибиторов киназы или двойной киназы, к способам получения таких соединений и к способам лечения или облегчения нарушения, опосредованного киназой или двойной киназой.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В патенте Соединенных Штатов 5624949 (Hearth Jr. et al.) описываются производные бис-индолмалеимида формулы:

где W представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-C6 алкилен, замещенный алкилен, C2-C6 алкенилен, -арил-, -арил(СН2)mO-, -гетероцикл-, гетероцикл-(СН2)mO-, -конденсированный бицикл-, -конденсированный бицикл-(СН2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- или -NHCO-; X и Y независимо представляют собой С1-С4 алкилен, замещенный алкилен или, вместе, Х, Y и W объединены с образованием (CH2)n-AA-; R1 независимо представляет собой водород, галоген, С1-С4 алкил, гидрокси, С1-С4 алкокси, галогеналкил, нитро, NR4R5 или -NHCO(C1-C4)алкил; R2 представляет собой водород, СН3СО-, NH2 или гидрокси; R3 представляет собой водород, (СН2)mарил, С1-С4 алкил, -СОО(С1-С4 алкил), -CONR4R5, -C(C=NH)NH2, -SO(C1-C4 алкил), -SO2(NR4R5) или -SO2(С1-С4 алкил); R4 и R5 независимо представляют собой водород, С1-С4 алкил, фенил, бензил или объединены с азотом, к которому они присоединены, с образованием насыщенного или ненасыщенного 5- или 6-членного кольца; АА представляет собой остаток аминокислоты; m независимо равен 0, 1, 2 или 3; и n независимо равен 2, 3, 4 или 5; в качестве РКС ингибиторов и в качестве селективных ингибиторов РКСβ-I и РКСβ-II.

Предметом настоящего изобретения является разработка макрогетероциклических соединений 1Н-индола, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина и 1Н-индазола, полезных в качестве ингибиторов киназы или двойной киназы (то есть соединения, способного ингибировать две или более киназ, как, например, киназы, выбранной из протеинкиназы С или гликогенсинтазакиназы-3; и более конкретно киназы, выбранной из протеинкиназы Сα, протеинкиназы Сβ-II, протеинкиназы Cγ и гликогенсинтазакиназы-3β), способов получения таких соединений и способов лечения или облегчения нарушения, опосредованного киназой или двойной киназой.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к макрогетероциклическому соединению формулы (I)

Формула (I)

где

А и Е независимо выбирают из группы, состоящей из замещенного водородом атома углерода и атома азота; где

независимо выбирают из группы, состоящей из 1Н-индола, 1H-пирроло[2,3-b]пиридина, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина и 1Н-индазола;

Z выбирают из О; альтернативно Z выбирают из дигидро; где каждый атом водорода присоединен через одинарную связь;

R4 и R5 независимо выбирают из С1-8алкила, С2-8 алкенила и С2-8алкинила, необязательно замещенных оксо;

R2 выбирают из -С1-8алкила-, -С2-8алкенила-, -С2-8алкинила-, -О-(С1-8)алкил-О-, -О-(С2-8)алкенил-О-, -О-(С2-8)алкинил-О-, -С(О)-(С1-8)алкил-С(О)- (где любая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных связывающих групп представляет собой линейные углеродные цепи, необязательно замещенные одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, -С(О)О-(С1-8)алкила, -С1-8алкил-С(О)О-(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-8)алкила и оксо; и где любая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных связывающих групп необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гетероциклила, арила, гетероарила, гетероциклил(С1-8)алкила, арил(С1-8)алкила, гетероарил(С1-8)алкила, спироциклоалкила и спирогетероциклила (где любой из вышеуказанных циклоалкильного, гетероциклического, арильного и гетероарильного заместителей необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-8)алкила; и где любой из вышеуказанных гетероциклических заместителей необязательно замещен оксо), циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила (где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-8)алкила; и где гетероциклил необязательно замещен оксо), -(O-(CH2)1-6)0-5-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -(O-(CH2)1-6)0-5-NR6-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6--NR6-, -(O-(CH2)1-6)0-5-S-, -O-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-S-, -NR6-, -NR6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-(CH2)1-6-NR8-, -NR6=C(O)-, -C(O)-NR6-, -C(O)-(CH2)0-6-NR6-(CH2)0-6-C(O)-, -NR6-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)1-6-C(O)-(CH2)0-6-NR7-, -NR6-C(O)-NR7-, -NR6-C(NR7)-NR8-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -NR6-(CH2)1-6-S--(CH2)1-6--NR7-- и -SO2- (где R6, R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-8алкила, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксил(С1-8)алкила, амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), гидрокси(С1-8)алкила, гетероциклил(С1-8)алкила, арил(С1-8)алкила и гетероарил(С1-8)алкила (где вышеуказанные гетероциклильный, арильный и гетероарильный заместители необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-8)алкила; где гетероциклил необязательно замещен оксо)),

при условии, что если А и Е выбирают из замещенного водородом атома углерода, то R2 выбирают из группы, состоящей из -С2-8алкинила-, -О-(С1-8)алкил-О-, -О-(С2-8)алкенил-О-, -О-(С2-8)алкинил-О-, -С(О)-(С1-8)алкил-С(О)- (где любая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных связывающих групп представляет собой линейные углеродные цепи, необязательно замещенные одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, -С(О)О-(С1-8)алкила, -С1-8алкил-С(О)О-(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-8)алкила и оксо; и где любая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных связывающих групп необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гетероциклила, арила, гетероарила, гетероциклил(С1-8)алкила, арил(С1-8)алкила, гетероарил(С1-8)алкила, спироциклоалкила и спирогетероциклила (где любой из вышеуказанных циклоалкильного, гетероциклического, арильного и гетероарильного заместителей необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-8)алкила, и где любой из вышеуказанных гетероциклических заместителей необязательно замещен оксо)), циклоалкила (где циклоалкил необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-8)алкила, -(O-(CH2)1-6)1-5-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -(O-(CH2)1-6)1-5-NR6-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-NR6-, -(O-(CH2)1-6)0-5-S-, -O-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-S-, -NR6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-(CH2)1-6-NR8-, -NR9=C(O)-, -C(O)-NR9-, -C(O)-(CH2)0-6--NR6--(CH2)0-6-C(O)-, -NR6-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)1-6-C(O)-(CH2)0-6--NR7-, -NR6-C(O)-NR7-, -NR6-C(NR7)-NR8-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S- и -NR6-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6--NR7-- (где R6, R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-8алкила, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксил(С1-8)алкила, амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), гидрокси(С1-8)алкила, гетероциклил(С1-8)алкила, арил(С1-8)алкила и гетероарил(С1-8)алкила (где вышеуказанные гетероциклильный, арильный и гетероарильный заместители необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-8)алкила; и где гетероциклил необязательно замещен оксо)); и где R9 выбирают из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксил(С1-8)алкила, амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), гидрокси(С1-8)алкила, гетероциклил(С1-8)алкила, арил(С1-8)алкила и гетероарил(С1-8)алкила (где вышеуказанные гетероциклильный, арильный и гетероарильный заместители необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-8)алкила; и где гетероциклил необязательно замещен оксо)), и

R1 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила (где алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-8алкокси, алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), (галогена)1-3, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-8)алкила и оксо), С1-8алкокси, С1-8алкоксикарбонила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, С1-8алкилтио, арила, гетероарила (где арил и гетероарил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-8)алкила), амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), циано, галогена, гидрокси и нитро;

и его фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится к макрогетероциклическим соединениям, полезным в качестве селективного ингибитора киназы или двойной киназы; предпочтительно в качестве ингибиторов киназы, выбранной из протеинкиназы С и гликогенсинтазакиназы-3; и, более конкретно, киназы, выбранной из протеинкиназы Сα, протеинкиназы Сβ-II, протеинкиназы Cγ и гликогенсинтазакиназы-3β.

Настоящее изобретение также относится к способам получения настоящих макрогетероциклических соединений и их фармацевтических композиций и лекарственных средств.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения или облегчения опосредованного киназой или двойной киназой нарушения. В частности, способ по настоящему изобретению относится к лечению или облегчению опосредованного киназой нарушения, такого как, но не ограничиваясь этим, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, связанные с диабетом нарушения, воспалительные заболевания, иммунологические нарушения, дерматологические нарушения, онкологические заболевания и расстройства центральной нервной системы (ЦНС).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iaa):

Формула (Iaa)

где

А и Е независимо выбирают из группы, состоящей из замещенного водородом атома углерода и атома азота; гденезависимо выбирают из группы, состоящей из 1Н-индола, 1H-пирроло[2,3-b]пиридина и 1Н-индазола;

и все другие переменные являются такими, как определено ранее,

и его фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительно, соединение формулы (I), как упоминается в разделе «Краткое изложение сущности изобретения», представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

Формула (Ia)Формула (Ib)

Формула (Ic)Формула (Id)

Формула (Ie)Формула (If)

Формула (Ig)Формула (Ih)

где все другие переменные являются такими, как определено ранее; и его фармацевтически приемлемые соли.

Наиболее предпочтительно соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

где все другие переменные являются такими, как определено ранее; и их фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R4 и R5 независимо выбирают из С1-6алкила, С2-6 алкенила и С2-6алкинила, необязательно замещенного оксо.

Более предпочтительно R4 и R5 независимо выбирают из С1-6алкила, С2-6 алкенила и С2-6алкинила.

Наиболее предпочтительно R4 и R5 независимо выбирают из С1-6алкила. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R2 выбирают из группы, состоящей из -С1-8алкила, -С2-4алкенила, -С2-4алкинила, -О-(С1-4)алкил-О-, -О-(С2-4)алкенил-О-, -О-(С2-4)алкинил-О-, -С(О)-(С1-4)алкил-С(О)- (где любая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных связывающих групп представляет собой линейные углеродные цепи, необязательно замещенные одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, -С(О)О-(С1-4)алкила, -С1-4алкил-С(О)О-(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-4)алкила и оксо; и где любая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных связывающих групп необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гетероциклила, арила, гетероарила, гетероциклил(С1-4)алкила, арил(С1-4)алкила, гетероарил(С1-4)алкила, спироциклоалкила и спирогетероциклила (где любой из вышеуказанных циклоалкильного, гетероциклического, арильного и гетероарильного заместителей необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-4)алкила; и где любой из вышеуказанных гетероциклических заместителей необязательно замещен оксо)), циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила (где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-4)алкила; и где гетероциклил необязательно замещен оксо), -(O-(CH2)1-6)0-5-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -(O-(CH2)1-6)0-5-NR6-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6--NR6-, -(O-(CH2)1-6)0-5-S-, -O-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-S-, -NR6-, -NR6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-(CH2)1-6-NR8-, -NR6=C(O)-, -C(O)-NR6-, -C(O)-(CH2)0-6-NR6-(CH2)0-6-C(O)-, -NR6-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)1-6-C(O)-(CH2)0-6-NR7-, -NR6-C(O)-NR7-, -NR6-C(NR7)-NR8-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -NR6-(CH2)1-6-S--(CH2)1-6--NR7-- и -SO2- (где R6, R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксил(С1-4)алкила, амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), гидрокси(С1-4)алкила, гетероциклил(С1-4)алкила, арил(С1-4)алкила и гетероарил(С1-4)алкила (где вышеуказанные гетероциклильный, арильный и гетероарильный заместители необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-4)алкила; и где гетероциклил необязательно замещен оксо)),

при условии, что если А и Е выбирают из замещенного водородом атома углерода, то R2 выбирают из группы, состоящей из -С2-4алкинила-, -О-(С1-4)алкил-О-, -О-(С2-4)алкенил-О-, -О-(С2-4)алкинил-О-, -С(О)-(С1-4)алкил-С(О)- (где любая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных связывающих групп представляет собой линейные углеродные цепи, необязательно замещенные одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, -С(О)О-(С1-4)алкила, -С1-4алкил-С(О)О-(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-4)алкила и оксо; и где любая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных связывающих групп необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гетероциклила, арила, гетероарила, гетероциклил(С1-4)алкила, арил(С1-4)алкила, гетероарил(С1-4)алкила, спироциклоалкила и спирогетероциклила (где любой из вышеуказанных циклоалкильного, гетероциклического, арильного и гетероарильного заместителей необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-4)алкила, и где любой из вышеуказанных гетероциклических заместителей необязательно замещен оксо)), циклоалкила (где циклоалкил необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-4)алкила, -(O-(CH2)1-6)1-5-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -(O-(CH2)1-6)1-5-NR6-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-NR6-, -(O-(CH2)1-6)0-5-S-, -O-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-S-, -NR6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-(CH2)1-6-NR8-, -NR9=C(O)-, -C(O)-NR9-, -C(O)-(CH2)0-6--NR6--(CH2)0-6-C(O)-, -NR6-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)1-6-C(O)-(CH2)0-6--NR7-, -NR6-C(O)-NR7-, -NR6-C(NR7)-NR8-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S- и -NR6-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6--NR7-- (где R6, R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксил(С1-4)алкила, амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), гидрокси(С1-4)алкила, гетероциклил(С1-4)алкила, арил(С1-4)алкила и гетероарил(С1-4)алкила (где вышеуказанные гетероциклильный, арильный и гетероарильный заместители необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-4)алкила; и где гетероциклил необязательно замещен оксо)); и где R9 выбирают из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксил(С1-4)алкила, амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), гидрокси(С1-4)алкила, гетероциклил(С1-4)алкила, арил(С1-4)алкила и гетероарил(С1-4)алкила (где вышеуказанные гетероциклильный, арильный и гетероарильный заместители необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-4)алкила; и где гетероциклил необязательно замещен оксо)).

Более предпочтительно, R2 выбирают из -С1-8алкила (необязательно замещенного одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и оксо); арила, гетероарила, -(O-(CH2)1-6)0-5-O-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-O- и -NR6- (где R6, R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и С1-4алкокси(С1-4)алкила);

при условии, что если А и Е выбирают из замещенного водородом атома углерода, то R2 выбирают из группы, состоящей из -(O-(CH2)1-6)1-5-O-, -(O-(CH2)1-6)1-5-NR6-, O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, и -NR6-(CH2)1-6-NR7-(CH2)1-6-NR8- (где R6, R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и гидрокси(С1-4)алкила).

Наиболее предпочтительно, R2 выбирают из -С1-8алкила (необязательно замещенного одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и оксо); фенила, пиридинила, -(O-(CH2)2)1-4-O-, -O-(CH2)2-NR6-(CH2)2-O-, -O-(CH2)2-S-(CH2)2-O- и -NR6- (где R6, R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-3алкила и С1-2алкокси(С1-2)алкила);

при условии, что если А и Е выбирают из замещенного водородом атома углерода, то R2 выбирают из группы, состоящей из -(O-(CH2)2)1-4-O-, -(O-(CH2)2)2-NR6-, -O-(CH2)2-NR6-(CH2)2-O-, и -NR6-(CH2)2-NR7-(CH2)2-NR8- (где R6, R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-3алкила и гидрокси(С1-3)алкила).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила (где алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкокси, алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), (галогена)1-3, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-4)алкила и оксо), С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, С1-4алкилтио, арила, гетероарила (где арил и гетероарил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-4)алкила), амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), циано, галогена, гидрокси и нитро.

Более предпочтительно, R1 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, (необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкокси, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), (галогена)1-3, гидрокси и оксо), С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, гидрокси и нитро.

Наиболее предпочтительно, R1 и R3 представляют водород.

Иллюстративные соединения настоящего изобретения включают соединение формулы (Ia), выбранное из соединений формулы (Ia1):

Формула (Ia1)

где R4, R2 и R5 зависимым образом выбирают из:

Соед.R4R2R5
4-(СН2)2--О-(СН2)2-О--(СН2)2-;
5-(СН2)2--О-(СН2)2-О-(СН2)2-О--(СН2)2-;
6-(СН2)2--О-(СН2)2-О-(СН2)2-О-(СН2)2-О--(СН2)2-;
7-(СН2)2--О-(СН2)2-О-(СН2)2-О-(СН2)2-О-(СН2)2-О--(СН2)2-;
12-(СН2)2--О-(CH2)2-N(Et)-(CH2)2-О--(СН2)2-;
13-(СН2)2--О-(CH2)2-N(Me)-(CH2)2-О--(СН2)2-;
14-(СН2)2--О-(CH2)2-N(i-Pr)-(CH2)2-О--(СН2)2-;
15-(СН2)2--N(Me)-(CH2)2-N(Me)-(CH2)2-N(Me)-(СН2)2-;
30-(СН2)2--O-(CH2)2-N(2-гидрокси-Et)-(CH2)2-O--(СН2)2-;
31-(СН2)2--О-(СН2)2-О-(СН2)2-N(Me)--(СН2)3-.

Иллюстративные соединения настоящего изобретения включают соединение формулы (Ib), выбранное из соединений формулы (Ib1)

Формула (Ib1)

где R4, R2 и R5 зависимым образом выбирают из:

Соед.R4R2R5
1-(CH2)2--О-(CH2)2-О-(CH2)2-О--(CH2)2-;
2-(CH2)2--О-(СН2)2-О-(СН2)2-О-(СН2)2-О--(CH2)2-;
3-(CH2)2--О-(СН2)2-О-(СН2)2-О-(СН2)2-О-(СН2)2-О--(CH2)2-;
18-(CH2)2--О-(CH2)2-N(Et)-(CH2)2-О--(CH2)2-;
19-(CH2)2--О-(CH2)2-S-(CH2)2-О--(CH2)2-;
20-(СН2)5--NH--(СН2)5-;
21-(СН2)5--N(Et)--(СН2)5-;
22-(СН2)5--NH--(СН2)4-;
23-(СН2)5--N(Et)--(СН2)4-;
24-(СН2)4--2,6-пиридинил--(СН2)4-;
25-(СН2)4--С(О)-(СН2)2--(СН2)4-;
26-(СН2)4--С(О)--(СН2)4-;
27-СН2--CH[R](OH)-(CH2)6-CH[R](OH)--СН2-;
28-(CH2)2--О-(CH