Макрогетероциклические соединения
Иллюстрации
Показать всеИзобретение относится к некоторым новым макрогетероциклическим соединениям, которые могут выступать как селективные ингибиторы киназы или двойной киназы. Описываются соединения формул:
в которых R2, R4 и R5 выбираются зависимым образом, так как это указано в формуле изобретения. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 5 н.п. ф-лы, 3 табл.
Реферат
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к некоторым новым макрогетероциклическим соединениям, способам получения таких соединений и способам лечения или облегчения нарушения, опосредованного киназой или двойной киназой. Более конкретно, данное соединение относится к макрогетероциклическим соединениям 1Н-индола, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина и 1Н-индазола, полезным в качестве селективных ингибиторов киназы или двойной киназы, к способам получения таких соединений и к способам лечения или облегчения нарушения, опосредованного киназой или двойной киназой.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В патенте Соединенных Штатов 5624949 (Hearth Jr. et al.) описываются производные бис-индолмалеимида формулы:
где W представляет собой -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-C6 алкилен, замещенный алкилен, C2-C6 алкенилен, -арил-, -арил(СН2)mO-, -гетероцикл-, гетероцикл-(СН2)mO-, -конденсированный бицикл-, -конденсированный бицикл-(СН2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- или -NHCO-; X и Y независимо представляют собой С1-С4 алкилен, замещенный алкилен или, вместе, Х, Y и W объединены с образованием (CH2)n-AA-; R1 независимо представляет собой водород, галоген, С1-С4 алкил, гидрокси, С1-С4 алкокси, галогеналкил, нитро, NR4R5 или -NHCO(C1-C4)алкил; R2 представляет собой водород, СН3СО-, NH2 или гидрокси; R3 представляет собой водород, (СН2)mарил, С1-С4 алкил, -СОО(С1-С4 алкил), -CONR4R5, -C(C=NH)NH2, -SO(C1-C4 алкил), -SO2(NR4R5) или -SO2(С1-С4 алкил); R4 и R5 независимо представляют собой водород, С1-С4 алкил, фенил, бензил или объединены с азотом, к которому они присоединены, с образованием насыщенного или ненасыщенного 5- или 6-членного кольца; АА представляет собой остаток аминокислоты; m независимо равен 0, 1, 2 или 3; и n независимо равен 2, 3, 4 или 5; в качестве РКС ингибиторов и в качестве селективных ингибиторов РКСβ-I и РКСβ-II.
Предметом настоящего изобретения является разработка макрогетероциклических соединений 1Н-индола, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина и 1Н-индазола, полезных в качестве ингибиторов киназы или двойной киназы (то есть соединения, способного ингибировать две или более киназ, как, например, киназы, выбранной из протеинкиназы С или гликогенсинтазакиназы-3; и более конкретно киназы, выбранной из протеинкиназы Сα, протеинкиназы Сβ-II, протеинкиназы Cγ и гликогенсинтазакиназы-3β), способов получения таких соединений и способов лечения или облегчения нарушения, опосредованного киназой или двойной киназой.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к макрогетероциклическому соединению формулы (I)
Формула (I)
где
А и Е независимо выбирают из группы, состоящей из замещенного водородом атома углерода и атома азота; где
независимо выбирают из группы, состоящей из 1Н-индола, 1H-пирроло[2,3-b]пиридина, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина и 1Н-индазола;
Z выбирают из О; альтернативно Z выбирают из дигидро; где каждый атом водорода присоединен через одинарную связь;
R4 и R5 независимо выбирают из С1-8алкила, С2-8 алкенила и С2-8алкинила, необязательно замещенных оксо;
R2 выбирают из -С1-8алкила-, -С2-8алкенила-, -С2-8алкинила-, -О-(С1-8)алкил-О-, -О-(С2-8)алкенил-О-, -О-(С2-8)алкинил-О-, -С(О)-(С1-8)алкил-С(О)- (где любая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных связывающих групп представляет собой линейные углеродные цепи, необязательно замещенные одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, -С(О)О-(С1-8)алкила, -С1-8алкил-С(О)О-(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-8)алкила и оксо; и где любая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных связывающих групп необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гетероциклила, арила, гетероарила, гетероциклил(С1-8)алкила, арил(С1-8)алкила, гетероарил(С1-8)алкила, спироциклоалкила и спирогетероциклила (где любой из вышеуказанных циклоалкильного, гетероциклического, арильного и гетероарильного заместителей необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-8)алкила; и где любой из вышеуказанных гетероциклических заместителей необязательно замещен оксо), циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила (где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-8)алкила; и где гетероциклил необязательно замещен оксо), -(O-(CH2)1-6)0-5-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -(O-(CH2)1-6)0-5-NR6-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6--NR6-, -(O-(CH2)1-6)0-5-S-, -O-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-S-, -NR6-, -NR6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-(CH2)1-6-NR8-, -NR6=C(O)-, -C(O)-NR6-, -C(O)-(CH2)0-6-NR6-(CH2)0-6-C(O)-, -NR6-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)1-6-C(O)-(CH2)0-6-NR7-, -NR6-C(O)-NR7-, -NR6-C(NR7)-NR8-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -NR6-(CH2)1-6-S--(CH2)1-6--NR7-- и -SO2- (где R6, R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-8алкила, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксил(С1-8)алкила, амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), гидрокси(С1-8)алкила, гетероциклил(С1-8)алкила, арил(С1-8)алкила и гетероарил(С1-8)алкила (где вышеуказанные гетероциклильный, арильный и гетероарильный заместители необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-8)алкила; где гетероциклил необязательно замещен оксо)),
при условии, что если А и Е выбирают из замещенного водородом атома углерода, то R2 выбирают из группы, состоящей из -С2-8алкинила-, -О-(С1-8)алкил-О-, -О-(С2-8)алкенил-О-, -О-(С2-8)алкинил-О-, -С(О)-(С1-8)алкил-С(О)- (где любая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных связывающих групп представляет собой линейные углеродные цепи, необязательно замещенные одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, -С(О)О-(С1-8)алкила, -С1-8алкил-С(О)О-(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-8)алкила и оксо; и где любая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных связывающих групп необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гетероциклила, арила, гетероарила, гетероциклил(С1-8)алкила, арил(С1-8)алкила, гетероарил(С1-8)алкила, спироциклоалкила и спирогетероциклила (где любой из вышеуказанных циклоалкильного, гетероциклического, арильного и гетероарильного заместителей необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-8)алкила, и где любой из вышеуказанных гетероциклических заместителей необязательно замещен оксо)), циклоалкила (где циклоалкил необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-8)алкила, -(O-(CH2)1-6)1-5-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -(O-(CH2)1-6)1-5-NR6-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-NR6-, -(O-(CH2)1-6)0-5-S-, -O-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-S-, -NR6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-(CH2)1-6-NR8-, -NR9=C(O)-, -C(O)-NR9-, -C(O)-(CH2)0-6--NR6--(CH2)0-6-C(O)-, -NR6-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)1-6-C(O)-(CH2)0-6--NR7-, -NR6-C(O)-NR7-, -NR6-C(NR7)-NR8-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S- и -NR6-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6--NR7-- (где R6, R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-8алкила, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксил(С1-8)алкила, амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), гидрокси(С1-8)алкила, гетероциклил(С1-8)алкила, арил(С1-8)алкила и гетероарил(С1-8)алкила (где вышеуказанные гетероциклильный, арильный и гетероарильный заместители необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-8)алкила; и где гетероциклил необязательно замещен оксо)); и где R9 выбирают из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксил(С1-8)алкила, амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), гидрокси(С1-8)алкила, гетероциклил(С1-8)алкила, арил(С1-8)алкила и гетероарил(С1-8)алкила (где вышеуказанные гетероциклильный, арильный и гетероарильный заместители необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, С1-8алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-8)алкила; и где гетероциклил необязательно замещен оксо)), и
R1 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-8алкила, С2-8алкенила, С2-8алкинила (где алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-8алкокси, алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), (галогена)1-3, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-8)алкила и оксо), С1-8алкокси, С1-8алкоксикарбонила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, С1-8алкилтио, арила, гетероарила (где арил и гетероарил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-8алкила, С1-8алкокси, алкокси(С1-8)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-8)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-8)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-8)алкила, (галоген)1-3(С1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-8)алкила), амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), циано, галогена, гидрокси и нитро;
и его фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение относится к макрогетероциклическим соединениям, полезным в качестве селективного ингибитора киназы или двойной киназы; предпочтительно в качестве ингибиторов киназы, выбранной из протеинкиназы С и гликогенсинтазакиназы-3; и, более конкретно, киназы, выбранной из протеинкиназы Сα, протеинкиназы Сβ-II, протеинкиназы Cγ и гликогенсинтазакиназы-3β.
Настоящее изобретение также относится к способам получения настоящих макрогетероциклических соединений и их фармацевтических композиций и лекарственных средств.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения или облегчения опосредованного киназой или двойной киназой нарушения. В частности, способ по настоящему изобретению относится к лечению или облегчению опосредованного киназой нарушения, такого как, но не ограничиваясь этим, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, связанные с диабетом нарушения, воспалительные заболевания, иммунологические нарушения, дерматологические нарушения, онкологические заболевания и расстройства центральной нервной системы (ЦНС).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iaa):
Формула (Iaa)
где
А и Е независимо выбирают из группы, состоящей из замещенного водородом атома углерода и атома азота; гденезависимо выбирают из группы, состоящей из 1Н-индола, 1H-пирроло[2,3-b]пиридина и 1Н-индазола;
и все другие переменные являются такими, как определено ранее,
и его фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительно, соединение формулы (I), как упоминается в разделе «Краткое изложение сущности изобретения», представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Формула (Ia) | Формула (Ib) |
Формула (Ic) | Формула (Id) |
Формула (Ie) | Формула (If) |
Формула (Ig) | Формула (Ih) |
где все другие переменные являются такими, как определено ранее; и его фармацевтически приемлемые соли.
Наиболее предпочтительно соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
где все другие переменные являются такими, как определено ранее; и их фармацевтически приемлемые соли.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R4 и R5 независимо выбирают из С1-6алкила, С2-6 алкенила и С2-6алкинила, необязательно замещенного оксо.
Более предпочтительно R4 и R5 независимо выбирают из С1-6алкила, С2-6 алкенила и С2-6алкинила.
Наиболее предпочтительно R4 и R5 независимо выбирают из С1-6алкила. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R2 выбирают из группы, состоящей из -С1-8алкила, -С2-4алкенила, -С2-4алкинила, -О-(С1-4)алкил-О-, -О-(С2-4)алкенил-О-, -О-(С2-4)алкинил-О-, -С(О)-(С1-4)алкил-С(О)- (где любая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных связывающих групп представляет собой линейные углеродные цепи, необязательно замещенные одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, -С(О)О-(С1-4)алкила, -С1-4алкил-С(О)О-(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-4)алкила и оксо; и где любая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных связывающих групп необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гетероциклила, арила, гетероарила, гетероциклил(С1-4)алкила, арил(С1-4)алкила, гетероарил(С1-4)алкила, спироциклоалкила и спирогетероциклила (где любой из вышеуказанных циклоалкильного, гетероциклического, арильного и гетероарильного заместителей необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-4)алкила; и где любой из вышеуказанных гетероциклических заместителей необязательно замещен оксо)), циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила (где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-4)алкила; и где гетероциклил необязательно замещен оксо), -(O-(CH2)1-6)0-5-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -(O-(CH2)1-6)0-5-NR6-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6--NR6-, -(O-(CH2)1-6)0-5-S-, -O-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-S-, -NR6-, -NR6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-(CH2)1-6-NR8-, -NR6=C(O)-, -C(O)-NR6-, -C(O)-(CH2)0-6-NR6-(CH2)0-6-C(O)-, -NR6-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)1-6-C(O)-(CH2)0-6-NR7-, -NR6-C(O)-NR7-, -NR6-C(NR7)-NR8-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -NR6-(CH2)1-6-S--(CH2)1-6--NR7-- и -SO2- (где R6, R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксил(С1-4)алкила, амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), гидрокси(С1-4)алкила, гетероциклил(С1-4)алкила, арил(С1-4)алкила и гетероарил(С1-4)алкила (где вышеуказанные гетероциклильный, арильный и гетероарильный заместители необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-4)алкила; и где гетероциклил необязательно замещен оксо)),
при условии, что если А и Е выбирают из замещенного водородом атома углерода, то R2 выбирают из группы, состоящей из -С2-4алкинила-, -О-(С1-4)алкил-О-, -О-(С2-4)алкенил-О-, -О-(С2-4)алкинил-О-, -С(О)-(С1-4)алкил-С(О)- (где любая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных связывающих групп представляет собой линейные углеродные цепи, необязательно замещенные одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, -С(О)О-(С1-4)алкила, -С1-4алкил-С(О)О-(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-4)алкила и оксо; и где любая из вышеуказанных алкильных, алкенильных и алкинильных связывающих групп необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гетероциклила, арила, гетероарила, гетероциклил(С1-4)алкила, арил(С1-4)алкила, гетероарил(С1-4)алкила, спироциклоалкила и спирогетероциклила (где любой из вышеуказанных циклоалкильного, гетероциклического, арильного и гетероарильного заместителей необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-4)алкила, и где любой из вышеуказанных гетероциклических заместителей необязательно замещен оксо)), циклоалкила (где циклоалкил необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-4)алкила, -(O-(CH2)1-6)1-5-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -(O-(CH2)1-6)1-5-NR6-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-NR6-, -(O-(CH2)1-6)0-5-S-, -O-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-S-, -NR6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-(CH2)1-6-NR8-, -NR9=C(O)-, -C(O)-NR9-, -C(O)-(CH2)0-6--NR6--(CH2)0-6-C(O)-, -NR6-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)1-6-C(O)-(CH2)0-6--NR7-, -NR6-C(O)-NR7-, -NR6-C(NR7)-NR8-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S- и -NR6-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6--NR7-- (где R6, R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксил(С1-4)алкила, амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), гидрокси(С1-4)алкила, гетероциклил(С1-4)алкила, арил(С1-4)алкила и гетероарил(С1-4)алкила (где вышеуказанные гетероциклильный, арильный и гетероарильный заместители необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-4)алкила; и где гетероциклил необязательно замещен оксо)); и где R9 выбирают из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксил(С1-4)алкила, амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), гидрокси(С1-4)алкила, гетероциклил(С1-4)алкила, арил(С1-4)алкила и гетероарил(С1-4)алкила (где вышеуказанные гетероциклильный, арильный и гетероарильный заместители необязательно замещены одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-4)алкила; и где гетероциклил необязательно замещен оксо)).
Более предпочтительно, R2 выбирают из -С1-8алкила (необязательно замещенного одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и оксо); арила, гетероарила, -(O-(CH2)1-6)0-5-O-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-O- и -NR6- (где R6, R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и С1-4алкокси(С1-4)алкила);
при условии, что если А и Е выбирают из замещенного водородом атома углерода, то R2 выбирают из группы, состоящей из -(O-(CH2)1-6)1-5-O-, -(O-(CH2)1-6)1-5-NR6-, O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, и -NR6-(CH2)1-6-NR7-(CH2)1-6-NR8- (где R6, R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и гидрокси(С1-4)алкила).
Наиболее предпочтительно, R2 выбирают из -С1-8алкила (необязательно замещенного одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и оксо); фенила, пиридинила, -(O-(CH2)2)1-4-O-, -O-(CH2)2-NR6-(CH2)2-O-, -O-(CH2)2-S-(CH2)2-O- и -NR6- (где R6, R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-3алкила и С1-2алкокси(С1-2)алкила);
при условии, что если А и Е выбирают из замещенного водородом атома углерода, то R2 выбирают из группы, состоящей из -(O-(CH2)2)1-4-O-, -(O-(CH2)2)2-NR6-, -O-(CH2)2-NR6-(CH2)2-O-, и -NR6-(CH2)2-NR7-(CH2)2-NR8- (где R6, R7 и R8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-3алкила и гидрокси(С1-3)алкила).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила (где алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкокси, алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), (галогена)1-3, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-4)алкила и оксо), С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, С1-4алкилтио, арила, гетероарила (где арил и гетероарил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкокси, алкокси(С1-4)алкила, карбоксила, карбоксил(С1-4)алкила, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), амино(С1-4)алкила (где амино замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, (галоген)1-3(С1-4)алкила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, гидрокси и гидрокси(С1-4)алкила), амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), циано, галогена, гидрокси и нитро.
Более предпочтительно, R1 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила, (необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкокси, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), (галогена)1-3, гидрокси и оксо), С1-4алкокси, С1-4алкоксикарбонила, (галоген)1-3(С1-4)алкокси, амино (замещенного заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила), галогена, гидрокси и нитро.
Наиболее предпочтительно, R1 и R3 представляют водород.
Иллюстративные соединения настоящего изобретения включают соединение формулы (Ia), выбранное из соединений формулы (Ia1):
Формула (Ia1)
где R4, R2 и R5 зависимым образом выбирают из:
Соед. | R4 | R2 | R5 |
4 | -(СН2)2- | -О-(СН2)2-О- | -(СН2)2-; |
5 | -(СН2)2- | -О-(СН2)2-О-(СН2)2-О- | -(СН2)2-; |
6 | -(СН2)2- | -О-(СН2)2-О-(СН2)2-О-(СН2)2-О- | -(СН2)2-; |
7 | -(СН2)2- | -О-(СН2)2-О-(СН2)2-О-(СН2)2-О-(СН2)2-О- | -(СН2)2-; |
12 | -(СН2)2- | -О-(CH2)2-N(Et)-(CH2)2-О- | -(СН2)2-; |
13 | -(СН2)2- | -О-(CH2)2-N(Me)-(CH2)2-О- | -(СН2)2-; |
14 | -(СН2)2- | -О-(CH2)2-N(i-Pr)-(CH2)2-О- | -(СН2)2-; |
15 | -(СН2)2- | -N(Me)-(CH2)2-N(Me)-(CH2)2-N(Me) | -(СН2)2-; |
30 | -(СН2)2- | -O-(CH2)2-N(2-гидрокси-Et)-(CH2)2-O- | -(СН2)2-; |
31 | -(СН2)2- | -О-(СН2)2-О-(СН2)2-N(Me)- | -(СН2)3-. |
Иллюстративные соединения настоящего изобретения включают соединение формулы (Ib), выбранное из соединений формулы (Ib1)
Формула (Ib1)
где R4, R2 и R5 зависимым образом выбирают из:
Соед. | R4 | R2 | R5 |
1 | -(CH2)2- | -О-(CH2)2-О-(CH2)2-О- | -(CH2)2-; |
2 | -(CH2)2- | -О-(СН2)2-О-(СН2)2-О-(СН2)2-О- | -(CH2)2-; |
3 | -(CH2)2- | -О-(СН2)2-О-(СН2)2-О-(СН2)2-О-(СН2)2-О- | -(CH2)2-; |
18 | -(CH2)2- | -О-(CH2)2-N(Et)-(CH2)2-О- | -(CH2)2-; |
19 | -(CH2)2- | -О-(CH2)2-S-(CH2)2-О- | -(CH2)2-; |
20 | -(СН2)5- | -NH- | -(СН2)5-; |
21 | -(СН2)5- | -N(Et)- | -(СН2)5-; |
22 | -(СН2)5- | -NH- | -(СН2)4-; |
23 | -(СН2)5- | -N(Et)- | -(СН2)4-; |
24 | -(СН2)4- | -2,6-пиридинил- | -(СН2)4-; |
25 | -(СН2)4- | -С(О)-(СН2)2- | -(СН2)4-; |
26 | -(СН2)4- | -С(О)- | -(СН2)4-; |
27 | -СН2- | -CH[R](OH)-(CH2)6-CH[R](OH)- | -СН2-; |
28 | -(CH2)2- | -О-(CH |