Рецептура на основе гепарина

Рецептура на основе гепарина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается рецептур на основе, по меньшей мере, одного гепарина, глюкозаминогликана или гепариноида и основы рецептур, состоящей из липидной и полимерной компонентов, и применения такой рецептуры в качестве лекарственной формы для орального приема, по меньшей мере, одного гепарина, глюкозаминогликана или гепариноида. В изобретении описан также способ получения рецептур путем перемешивания входящих в ее состав компонентов с образованием пластичной смеси и, при необходимости, приготовлением рецептур в виде лекарственной формы, а также применение основы рецептур при оральном приеме гепаринов, глюкозаминогликанов или гепариноидов.

Преимущества самого по себе удобного для пациентов орального приема активных веществ нередко нивелируются вследствие мер, которые необходимо предпринять для обеспечения достаточно полного всасывания активного вещества в желудочно-кишечном тракте. Так, чтобы достичь терапевтически эффективного уровня содержания активного вещества в крови, может возникнуть необходимость деления относительно больших суточных доз на несколько отдельных приемов. Из области галеновых препаратов известны решения этой проблемы, в соответствии с которыми в состав рецептур наряду с активным веществом вводят специально подобранные вспомогательные средства. Речь при этом обычно идет об использовании неионогенных поверхностно-активных веществ, обладающих очень высокими числами гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), например, Cremophor^®, Tween^® и других продуктов.

Хотя такие вспомогательные средства обычно считают химически инертными веществами, они обладают известными недостатками, которые могут проявляться в виде местной и/или системной токсичности, в частности, при приеме повышенных дозировок.

Наряду с местным раздражением, например, стенок кишечника, не следует исключать вероятность нежелательного побочного воздействия этих солюбилизаторов, обусловленного их всасыванием вне желудочно-кишечного тракта.

Как известно, эмульсии труднорастворимых активных веществ могут быть подвернуты коллоидной солюбилизации, благодаря чему можно повысить их биоготовность. В составе эмульсий, пригодных для парентерального приема, как правило, используются эмульгирующиеся фосфолипиды, в частности лецитин. Однако в связи с недостаточной химической стойкостью фосфолипидов могут возникнуть серьезные проблемы, связанные с недостаточной устойчивостью соответствующих эмульсий при хранении. Кроме того, получение этих эмульсий является дорогостоящим процессом. Так, чтобы гомогенизировать фосфолипиды в сочетании с другими составными частями эмульсии, например липидами или производными липидов в воде, может потребоваться давление, составляющее несколько сот бар.

Наряду с описанными выше жидкими эмульсиями известны также «твердые» эмульсии. Такие рецептуры в общем случае называют самоэмульгирующимися, поскольку они растворяются в водных системах с образованием эмульсий (смотри М.О. Bachynsky et al., "Factors Affecting the Efficiency of a Self-Emulsifying Oral Delivery System", Drug Development and Industrial Pharmacy, 23 (8), (1997) 809-816). В данном случае также преимущественно используют упомянутые выше, способствующие солюбилизации вспомогательные средства, что приводит к известным недостаткам. Наряду с низкомолекулярными поверхностно-активными веществами, в частности, Tween^®, используемыми в первую очередь, описываются самоэмульгирующиеся системы на основе полимерных глицеридов в качестве поверхностно-активных веществ (А.Т.М. Serajuddin, "Bioavailability Enhancement of poorly Water-Soluble Drugs by Solid Dispersion in Surface Active and Self-Emulsifying Vehicles", Bulletin Technique Gattefosse, No. 90, (1997), S.43-50). Полимерные глицериды действуют подобно поверхностно-активному веществу, поскольку обладают большим числом ГЛБ, например, составляющим 14 единиц для Gelucire^® 44/14. Многие из подобных рецептур находятся в полутвердом состоянии, поэтому их следует заключать в желатиновые капсулы, что, в частности, справедливо для применения глицеридных поверхностно-активных веществ, которые, как правило, являются легкоплавкими продуктами.

При известных обстоятельствах трудно всасываемыми могут быть и легко растворимые активные вещества. Как сообщается в международной заявке на патент WO 99/42086, в подобных случаях рекомендуется использовать промоторы абсорбции с числом ГЛБ, превышающим 8 единиц, прежде всего, полигликозилированные глицериды, например, упомянутый выше Gelucire^®. К растворимым активным веществам подобного рода наряду с гепаринами относятся активные вещества, которые издавна показаны для стандартного тромболитического лечения. Несмотря на самые энергичные усилия, направленные на преодоление крайне низкой биоготовности гепаринов после их орального применения, до сих пор не удавалось создать препарат, пригодный для поставки на фармацевтический рынок. Правда, согласно результатам ВЧАТ-тестирования (ВЧАТ - время частичного активирования тромбопластина) периоды коагуляции после орального приема гепарина и его внутривенного вливания становятся сопоставимыми, если гепарин закапсулировать в определенные протиноидные микросферы из линейных продуктов термической поликонденсации смешанных аминокислот (смотри патент США US-A-4 925 673) или если принимать их одновременно с некоторыми синтетическими производными липида, например β-(гидроксибензоил)аминооктановой кислотой (смотри J. Med. Chem. 41, (1998), 1163). Недостатком таких рецептур является, однако, необходимость приема чрезвычайно больших количеств вспомогательных и активных веществ, в связи с чем такие рецептуры можно принимать, как правило, лишь в жидкой форме.

Положенная в основу настоящего изобретения задача предоставления в распоряжение лекарственных форм, пригодных для орального применения гепаринов, глюкозаминогликанов или гепариноидов, неожиданно решается благодаря рецептурам, содержащим в качестве основы липидный и полимерный компоненты.

Объектом настоящего изобретения, таким образом, являются рецептуры, содержащие

i) по меньшей мере, один гепарин, глюкозаминогликан или гепариноид и, при необходимости, дополнительные активные вещества,

и основу рецептуры, состоящую из

ii) липидного компонента,

iii) полимерного компонента и

iv) при необходимости, дополнительных, фармацевтически приемлемых вспомогательных средств.

Термин «рецептура» в рамках настоящего изобретения означает смесь, в состав которой входит один из компонентов i), ii), iii) и, при необходимости, компонент iv).

Термин «гепарин» означает группу сульфатированных (сульфонированных) мукополисахаридов, которые обозначают также глюкозаминогликанами. Структуру гепарина образуют дисахаридные мономерные единицы, состоящие из звеньев D-глюкозамина и L-идуроновой кислоты, соединенных α-1,4-гликозидной связью, а также из звеньев D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, соединенных α-1,4-гликозидной связью. Положение и количество сульфатных групп (сульфогрупп) переменно. Они могут быть присоединены через атом кислорода (O-сульфатирование) или через атом азота (N-сульфатирование). Часто остатки идуроновой кислоты бывают О-сульфатированы в положении 2, а остатки глюкозамина N-сульфатированы и, при необходимости, O-сульфатированы в положении 6. Остатки глюкуроновой кислоты, напротив, часто бывают несульфатированными. Дисахаридные мономерные единицы, в свою очередь, соединены друг с другом α-1,4-гликозидной связью, образуя молекулы гепарина. Количество и расположение таких дисахаридных мономерных единиц также может быть переменным, поэтому термином «гепарин» обозначают большое число молекул разной структуры, которые могут отличаться друг от друга, например, результатами элементарного анализа, длиной цепей, молекулярной массой или зарядом. Термин «гепарин» преимущественно используют для обозначения смеси молекул гепарина разной структуры описанного выше типа (α-гепарины), которые, при необходимости, могут содержать другие компоненты, например β-гепарин, называемый также хондроитинсульфатом В или дерматансульфатом, и/или другие составные части клеток, в частности белки. Такие смеси также могут быть охарактеризованы с помощью указанных выше параметров, причем обычно следует приводить средние значения и/или параметры распределения, например соответствующие нижние и/или верхние пределы.

Гепарины могут находиться в виде свободных кислот или физиологически совместимых солей. Предпочтительными являются соли натрия, кальция и магния.

В общем случае в фармацевтических целях используют, при необходимости, модифицированные гепарины природного происхождения, выделенные из легких, печени или слизистой оболочки кишечника крупного рогатого скота или свиней, причем зачастую речь идет о гепарине, выделенном из слизистой оболочки кишечника свиней и легких крупного рогатого скота.

Молекулярная масса гепаринов, как правило, находится в интервале от 200 до 30000 Da. Молекулярная масса гепаринов, пригодных согласно изобретению для использования в качестве активного вещества, может полностью соответствовать указанному общему интервалу или совпадать с ним лишь частично, в частности, она может совпадать лишь с его низкомолекулярным диапазоном. Предпочтительными являются гепарины пониженной молекулярной массы (так называемые легкие гепарины), то есть смеси гепаринов, среднемассовая молекулярная масса которых составляет от 500 до 10 000 Da. По сравнению с нефракционированными гепаринами, обладающими широким молекулярно-массовым распределением (их среднемассовой молекулярной массе, как правило, соответствует интервал от 10 000 до 17 000 Da), среднемассовая молекулярная масса легких гепаринов, как правило, составляет от 2000 до 8000 и, в частности, от 1000 до 8000, от 4000 до 6000 или от 4000 до 5000 Da.

Низкомолекулярные гепарины, пригодные для использования согласно изобретению, получают путем фракционирования или, предпочтительно, путем фрагментирования, то есть деполимеризации гепаринов, обладающих широким молекулярно-массовым распределением (повышенной среднемассовой молекулярной массой). Исходными продуктами при этом служат, в частности, гепарины, получаемые из природных источников, прежде всего, соответствующие кальциевые или натриевые соли. Фракционирование может быть осуществлено путем экстракции этанолом. Фрагментирование предпочтительно реализуют путем контролируемого частичного химического расщепления гепаринов, а также их ферментативного (например, с использованием гепарин-лиазы) или физического (например, под действием ультразвука) расщепления. Химическое расщепление осуществляют, с использованием, например, нитрита натрия, а ферментативное расщепление посредством особых ферментов, как правило, бактериальных гепарин-лиаз, выделенных, например, из флавиновых бактерий.

Глюкозаминогликанами являются отрицательно заряженные полисахариды (гликаны), состоящие из соединенных в 1,4-положении дисахаридных звеньев, в которых уроновая кислота (например, D-глюкуроновая и L-идуроновая кислоты) присоединена к N-ацетилированному аминосахару (глюкозамину) посредством гликозидной связи в положении 3 или 4.

Термин «гепариноиды» означает группу веществ, обладающих действием, подобным гепарину, то есть гепариноиды препятствуют свертыванию крови и возникновению тромбозов. К ним относятся, в частности, сульфатированные растительные олиго- и полисахариды, например, полисульфаты, полученные из альгиновой кислоты, пектинов, ксиланенов, крахмалов и декстранов, или сульфатированные глюкозаминогликаны животного происхождения. Следует упомянуть, в частности, пентозанполисульфаты, например, пентозансульфонат натрия, ксилансульфаты, например, β-1,4-D-ксилан-2,3-бис(гидросульфат), ксиланполи(гидросульфат) и их натриевые соли, декстрансульфаты, хитинсульфаты, хондроитинполисульфаты, эфиры мукополисахаридполисерной кислоты, а также поливинилсульфокислоты и полиэтиленсульфокислоты, например афолат натрия, сульфат полигалактуроновой кислоты (метиловый эфир метилгликозида), альгинатсульфаты, например альгинатсульфат натрия и сульфат полиманнуроновой кислоты.

Гепариноиды могут быть выделены из природных источников или получены полусинтетическим или синтетическим способом, в соответствии с которым указанные выше растительные или животные полисахариды сульфатируют, например подвергают взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой, и выделяющуюся хлористоводородную кислоту нейтрализуют основанием.

Хотя гепарины и гепариноиды обладают хорошей растворимостью в воде, они лишь в ограниченной степени способны всасываться в желудочно-кишечном тракте, что, прежде всего, обусловлено их отрицательным зарядом. Особенно предпочтительный вариант рецептуры согласно изобретению предусматривает использование активных веществ именно такого типа, то есть активных веществ, обладающих водорастворимостью, в частности, несущих отрицательный заряд, и, прежде всего, соответствующих сульфатированных полисахаридов. Согласно настоящему изобретению активные вещества считаются водорастворимыми, в частности, в том случае, если одну их часть можно растворить не более чем в 10-30 частях, предпочтительно не более чем в 1-10 частях, в частности, не более чем в одной части воды.

Содержащий активные вещества компонент i) в составе предпочтительно твердых рецептур согласно изобретению включает, по меньшей мере, один антикоагулянт типа гепарина, глюкозаминогликана или гепариноида и может включать дополнительные антикоагулянты типа гепарина, глюкозаминогликана или гепариноида, антикоагулянты иного типа, в частности, производные кумарина, например варфарин, фенпрокумон и аценокумарол, а также дополнительные активные вещества иного действия, в частности эрготамин и дигидроэрготамин, например, мезилат дигидроэрготамина, и ингибиторы тромбина, например аргатробан и мелагатрен. Одним из вариантов осуществления настоящего изобретению являются монопрепараты, содержащие в качестве активного вещества гепарин, глюкозаминогликан или гепариноид.

Количество компонента, содержащего активное вещество, как правило, составляет от 1 до 60 мас.%, предпочтительно от 5 до 40 мас.%, в частности, от 10 до 30 мас.% по отношению к общей массе рецептуры, и, если это количество не задано иным образом, его указывают в массовых процентах.

Основа рецептур согласно изобретению содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные средства, в частности, по меньшей мере, один липид, по меньшей мере, один полимер и, при необходимости, дополнительные, фармацевтически приемлемые вспомогательные средства. Фармацевтически приемлемыми являются известные вспомогательные средства, пригодные для применения в фармации, в частности, приведенные в перечнях соответствующих фармакопей (например, в DAB, Ph. Eur., BP, NP), а также другие вспомогательные средства, обладающие свойствами, допускающими возможность их фармацевтического применения.

Липидный компонент в составе рецептур согласно изобретению содержит, по меньшей мере, один липид, причем термином «липид» следует обозначать также производные липида и смеси липидов.

Термин «липид» используют в качестве общего обозначения жиров и жироподобных веществ. Схожесть липидов с жирами определяется, в частности, их способностью растворяться. Например, жироподобные вещества, как и сами жиры, практически нерастворимы в воде. В рамках настоящего изобретения нерастворимыми в воде считаются, в частности, вещества, для растворения одной части которых необходимо использовать, по меньшей мере, от 1000 до 10000 частей, предпочтительно, по меньшей мере, 10000 частей воды. Такие вещества называют также липофильными или гидрофобными.

Предпочтительными являются липиды, которые способен усвоить, то есть, например, поглотить и, при необходимости, метаболизировать, подлежащий лечению организм. В соответствии с этим особый вариант осуществления настоящего изобретения предусматривает использование липидов и производных липидов, которые могут быть поглощены в желудочно-кишечном тракте. Предпочтительными являются природные липиды и их производные, которые могут обладать растительным или животным происхождением.

В частности, предпочтительным является, по меньшей мере, один липид в составе липидного компонента, выбранный из группы аутогенных липидов, прежде всего, глицеридов, жирных кислот и их производных. К аутогенным липидам относятся, прежде всего, липиды на основе жирных кислот, содержащих четное число атомов углерода.

Термин «жирная кислота» означает группу насыщенных или ненасыщенных алифатических карбоновых кислот. В состав их цепей, как правило, входят от 6 до 30, предпочтительно от 8 до 22, в частности, от 8 до 18 атомов углерода. К насыщенным жирным кислотам относятся, например, капроновая, энантовая, каприловая, пеларгоновая, каприновая, ундекановая, лауриновая, тридекановая, миристиновая, пентадекановая, пальмитиновая, маргариновая, стеариновая, нонадекановая, арахиновая, бегеновая, лигноцериновая, церотиновая и мелиссиновая кислоты. Ненасыщенные жирные кислоты могут обладать одно- или многократной, в частности, одно-, двух-, трех-, четырех-, пяти- или шестикратной ненасыщенностью. К ненасыщенным жирным кислотам с однократной ненасыщенностью относятся, например, пальмитолеиновая, олеиновая и эруковая кислоты, с двукратной ненасыщенностью сорбиновая и линолевая кислоты, с трехкратной ненасыщенностью линоленовая и злеостеариновая кислоты, с четырехкратной ненасыщенностью арахидоновая кислота, с пятикратной ненасыщенностью клупанодоновая кислота и с шестикратной ненасыщенностью докозагексаеновая кислота.

Предпочтительными являются ненасыщенные жирные кислоты, обладающие одно- или многократной ненасыщенностью, прежде всего, олеиновая, пальмитолеиновая, эруковая, линолевая и линоленовая кислоты.

Термин «глицериды» означает сложные эфиры глицерина. В зависимости от числа сложноэфирных групп различают моно-, ди- и триглицериды. Кислотный остаток моноглицерида может находиться в положении 1 или 2, а кислотные остатки ди- и триглицеридов могут быть одинаковыми или разными и могут быть присоединены к глицерину в любой мыслимой комбинации из трех возможных положений. Под кислотными остатками предпочтительно подразумевают остатки указанных выше жирных кислот. Например, к моноглицеридам относятся, монобегенат, монокапрат, монококоат, моноэрукат, моноизостеарат, моноланолят, монолаурат, монолинолеат, мономиристат, моноолеат, монопальмитат, монорицинолеат и моностеарат глицерина, к диглицеридам относятся дикаприлат, дилаурат, димиристат, диолеат, дипальмитат и дистеарат глицерина, к триглицеридам относятся трикаприлат, трилаурат, тримиристат, триоктаноат, триолеат, тририцинолеат и тристеарат глицерина.

Предпочтительными являются моно-, ди- и триглицериды, содержащие остатки ненасыщенных жирных кислот, в частности, остатки жирных кислот, предпочтительно используемых согласно изобретению, прежде всего, моноолеат, диолеат и триолеат глицерина.

Липидный компонент рецептур согласно изобретению предпочтительно содержит, по меньшей мере, один из указанных выше липидов или смесь, по меньшей мере, двух таких липидов, причем липидный компонент может содержать дополнительные липиды из указанных выше, а также другие липиды.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения в состав липидного компонента входит один из указанных выше липидов.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения липидный компонент состоит из смеси, по меньшей мере, двух указанных выше липидов, в частности, из смеси жирных кислот, смеси глицеридов или смеси жирной кислоты с глицеридом.

К производным природных липидов, которые могут иметь растительное или животное происхождение, относятся, прежде всего, соответствующие вещества, подвергнутые химической и/или физической обработке. Пригодной химической обработкой является, например, гидрирование ненасыщенных жирных кислот или содержащихся в глицеридах остатков ненасыщенных жирных кислот. Пригодная физическая обработка заключается, например, во фракционировании смесей природных липидов.

К липидам, пригодным для применения согласно изобретению, относятся также экстракты природных веществ, которые наряду с липидом могут содержать другие составные части. В этой связи, прежде всего, следует упомянуть липиды и смеси липидов, приведенные в перечнях соответствующих фармакопей, а также их производные, в частности, растительные масла или животные жиры, например оливковое, касторовое, кунжутное, арахисовое, миндальное и льняное масла, масло какао, сафроловое масло, триглицериды со средней длиной цепей (Triglycerida mediocatenalia), Calcii Behenas, Glyceroli monostearas, неполные глицериды со средней длиной цепей (Partialglycerida mediocatenalia), длинноцепные неполные глицериды (Partialglycerida longicatenalia), которые, при необходимости, могут быть гидрированы или рафинированы, в частности, гидрированное или рафинированное касторовое масло. В этом случае также предпочтительны липиды, содержащие ненасыщенные жирные кислоты или остатки ненасыщенных жирных кислот.

Согласно особому варианту осуществления изобретения максимальное число ГЛБ липидного компонента составляет 12, предпочтительно 8, в частности, 5 единиц. В соответствии с системой ГЛБ (системой гидрофильно-липофильного баланса) поверхностно-активные вещества характеризуются теми или иными численными значениями: липофильные вещества обладают низкими, гидрофильные вещества высокими числами ГЛБ (Friedler, H.B., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik, und angrenzende Gebiete, 4. Aufl., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (1996)). В частности, липидный компонент не растворим или плохо растворим в воде. Следовательно, этот особый вариант изобретения может быть осуществлен, прежде всего, с использованием указанных выше жирных кислот и глицеридов.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения липидный компонент обладает температурой плавления не выше 50°С, предпочтительно не выше 40°С и, в частности, ниже 30°С. Следовательно, этот вариант изобретения может быть осуществлен, прежде всего, с использованием жирных кислот, в частности тридекановой, лауриновой, злеостеариновой кислот, предпочтительно, ундекановой, каприновой, эруковой кислот, в частности пеларгоновой, каприловой, капроновой, изостеариновой, олеиновой, пальмитолеиновой, линолевой, линоленовой, арахидоновой, клупанодоновой и докозагексаеновой кислот, и глицеридов, в частности монолаурата, монолинолеата, моноолеата, монопальмитата, монорицинолеата, диолеата, триолеата и тририцинолеата глицерина.

Особенно предпочтительно, если в рецептурах согласно изобретению, по меньшей мере, часть липидного компонента и, по меньшей мере, часть полимерного компонента обладает молекулярно-дисперсным распределением. Если содержание липида превышает содержание полимера, речь идет о молекулярно-дисперсном распределении полимера в липиде. Предпочтительным является меньшее по сравнению с полимером содержание липида. В этом случае речь идет о молекулярно-дисперсном распределении липида в полимере.

Термин «молекулярно-дисперсное распределение» известен специалистам и преимущественно используется для описания систем, в которых вещество, в данном случае, по меньшей мере, часть липидного или полимерного компонента, предпочтительно, преобладающая их часть, диспергирована и однородно распределена в растворителе. При этом растворитель, как правило, образует матрицу, которая согласно изобретению формируется из полимерного или липидного компонента или, по меньшей мере, преобладающей части полимерного или липидного компонента. Содержание кристаллов липида в рецептуре согласно изобретению, как правило, составляет менее 12%, в частности, менее 5% по отношению к общему количеству липидного компонента.

Согласно особому варианту осуществления изобретения молекулярно-дисперсные системы обладают твердой консистенцией, поэтому их называют твердыми растворами.

Рецептура согласно изобретению, преимущественно не содержащая кристаллов липида, представляет собой особый вариант осуществления настоящего изобретения. Этому состоянию соответствует максимально возможная гомогенизация липида или полимера в матрице. При молекулярно-дисперсном распределении в системе отсутствует поверхность раздела фаз.

Согласно другому особому варианту осуществления изобретения, по меньшей мере, часть компонента, содержащего активное вещество, обладает молекулярно-дисперсным распределением. Содержание кристаллов активного вещества в рецептуре согласно изобретению, как правило, составляет менее 12%, в частности менее 5%. К таким рецептурам относятся, в частности, рецептуры, преимущественно не содержащие кристаллов активного вещества. Этому состоянию соответствует максимально возможная гомогенизация активного вещества в основе рецептуры.

Рецептуры согласно изобретению, преимущественно не содержащие кристаллов липида и активного вещества, и, прежде всего, рецептуры, ни одна из составных частей которых преимущественно не содержит кристаллических компонентов (в основном аморфные или не содержащие кристаллов рецептуры), представляют собой другой особый вариант осуществления настоящего изобретения. Такому состоянию соответствует максимально возможная гомогенизация компонентов рецептуры. При молекулярно-дисперсном распределении в системе отсутствует поверхность раздела фаз.

Состояние рецептур с описанным выше молекулярно-дисперсным распределением, в частности состояние твердых растворов, можно исследовать, используя известные методы анализа, например дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) или измерение рассеяния рентгеновских лучей под большими углами. Если речь идет о молекулярно-дисперсном распределении, то эндотермический пик плавления, как правило, наблюдаемый при анализе кристаллических материалов методом ДСК, отсутствует. Дополнительным свидетельством молекулярно-дисперсного распределения является уменьшение интенсивности и/или отсутствие сигналов рассеяния рентгеновских лучей под большими углами.

Содержание липидного компонента в рецептуре, как правило, составляет от 3 до 50 мас.%, предпочтительно от 6 до 35 мас.%, в частности, от 11 до 30 мас.%.

Критерием для определения оптимального содержания липида служит однородность расплавленной рецептуры согласно изобретению. В частности, однородное распределение липида без разделения фаз должно быть обеспечено вплоть до его верхнего предельного содержания.

Согласно особому варианту осуществления настоящего изобретения максимальное количество липидного компонента по отношению к полимерному компоненту составляет 40 мас.%, предпочтительно 30 мас.%, в частности, 25 мас.%.

Полимерный компонент рецептур согласно изобретению может быть также обозначен термином «полимерное связующее», по меньшей мере, часть которого образует полимерную матрицу. Связующие в рамках изобретения являются твердыми, способными плавиться растворителями. Полимерная матрица, прежде всего, служит для поглощения и, в частности, для растворения, по меньшей мере, части липидного компонента. Это, предпочтительно, приводит к молекулярно-дисперсному распределению липида, по поводу которого следует сослаться на указанные выше варианты осуществления изобретения с использованием липидного компонента.

Полимерный компонент, предпочтительно, обладает способностью, по меньшей мере, частично растворяться или набухать в физиологической среде, в частности в желудочно-кишечном тракте, прежде всего, в верхней части тонкого кишечника, предпочтительно, в двенадцатиперстной кишке. Под набуханием преимущественно подразумевают процесс, который приводит к изменению объема и/или формы твердого тела, например, твердой рецептуры согласно изобретению, протекающий под действием жидкостей, паров и газов, и, следовательно, согласно изобретению, как правило, под действием жидкости организма, в частности жидкости, содержащейся в желудочно-кишечном тракте. Способными набухать или растворяться, прежде всего, являются гидрофильные полимеры, которые могут поглощать влагу, по меньшей мере, через поверхность и/или впитывать ее преимущественно путем абсорбции, в результате чего влага проникает в промежутки между полимерными цепями. Ограниченное набухание, как правило, приводит к гелеобразованию, поэтому полимеры, пригодные согласно изобретению и обладающие способностью ограниченно набухать, могут быть выбраны из известных, гелеобразующих полимеров. Неограниченное набухание, как правило, приводит к образованию истинных или коллоидных растворов, поэтому полимеры, пригодные согласно изобретению и обладающие способностью неограниченно набухать в физиологической среде, в частности в жидкости, содержащейся в желудочно-кишечном тракте, могут быть выбраны из полимеров, по меньшей мере, способных к образованию коллоидных растворов. В частности, если речь идет о желудочно-кишечном тракте, следует учитывать, что физиологические условия, прежде всего, значения показателя рН, могут иметь местные различия. Например, предпочтительным является поглощение активного вещества, происходящее преимущественно в двенадцатиперстной кишке. Преимущество при этом может состоять в том, что полимерный компонент способен набухать в условиях, преобладающих в двенадцатиперстной кишке. В частности, преимущество может быть достигнуто, если в начальных отделах желудочно-кишечного тракта, в частности в желудке, происходит лишь незначительное набухание или оно, предпочтительно, практически отсутствует. Впрочем, следует заметить, что такое поведение рецептур может быть обеспечено согласно изобретению после их приема, в том числе и в сочетании с другими средствами, например, в описанном выше случае в сочетании с устойчивыми к воздействию желудочного сока, снабженными покрытием или многослойными рецептурами, при котором набухание большей части внутренних слоев или их переход в растворенное состояние происходят в желаемом месте.

Согласно особому варианту осуществления изобретения полимерный компонент в условиях применения рецептуры не образует мицелл, и критическая концентрация мицеллообразования (ККМ) не достигается.

С технологической точки зрения предпочтительными являются полимерные компоненты, которые могут быть переработаны в термопластичном состоянии.

Предпочтительно используемым в составе полимерного компонента является, по меньшей мере, один полимер, выбранный из следующих.

Синтетические полимеры, например, поливинилактамы, в частности, поливинилпирролидон; сополимеры виниллактамов, а именно N-винил-пирролидона, N-винилпиперидона и N-винил-ε-капролактама, в частности N-винилпирролидона с (мет)акриловой кислотой и/или эфирами (мет)акриловой кислоты, а именно длинноцепными (мет)акрилатами, например, стеарил(мет)акрилатом, диалкиламиноалкил(мет)акрилатами, которые, при необходимости, могут быть кватернизированы, малеиновым ангидридом, сложными виниловыми эфирами, в частности винилацетатом, винилформамидом, винилсульфокислотой или кватернизированным винилимидазолом; сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты; частично омыленный поливинилацетат; поливиниловый спирт; (мет)акриловые смолы, а именно полигидроксиалкил(мет)акрилаты, поли(мет)акрилаты, акрилатные сополимеры, например сополимеры алкиловых эфиров акриловой кислоты с (мет)акриловой кислотой, сополимеры диметиламиноэтилакрилатов и метакриловых эфиров (например, продукты с торговым наименованием Eudragit); полиалкиленгликоли, а именно полипропиленгликоли и полиэтиленгликоли с молекулярной массой предпочтительно выше 1000, особенно предпочтительно выше 2000, еще более предпочтительно выше 4000 (например, полиэтиленгликоль-6000); полиалкиленоксиды, а именно полипропиленоксиды и, прежде всего, полиэтиленоксиды, предпочтительно высокомолекулярные, главным образом, обладающие среднемассовой молекулярной массой выше 100000; сополимеры метилметакрилата и акриловой кислоты; полиакриламиды, поливинилформамид (при необходимости, частично или полностью гидролизованный).

Модифицированные природные полимеры, например модифицированные крахмалы и целлюлозы, а именно сложные эфиры целлюлозы и, предпочтительно, простые эфиры целлюлозы, например, метилцеллюлоза и этилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлозы, в частности, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, в частности, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилэтилцеллюлоза, фталаты целлюлозы, в частности, фталат ацетилцеллюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.

Природные и преимущественно природные полимеры, а именно желатина, полигидроксиалканоаты, например, полигидроксимасляной кислоты и полимолочной кислоты, полиаминокислоты, например полилизин, полиаспарагин, полидиоксаны и полипептиды, а также маннаны, в частности галактоманнаны.

Предпочтительными являются модифицированные природные полимеры и, прежде всего, синтетические полимеры.

Предпочтительным, в частности, является, по меньшей мере, один полимер в составе полимерного компонента, выбранный из группы: поливинилпирролидоны, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, фталаты целлюлозы, полиалкиленгликоли, (мет)акриловые смолы. Например, предпочтительными являются поливинилпирролидоны с торговым наименованием Kollidon^®, обладающие среднемассовой молекулярной массой от 2000 до 1,5×10⁶, в частности, Kollidon^® 17 PF со среднемассовой молекулярной массой от 7000 до 11000; сополимеры винилпирролидона и винилацетата, в частности, с соотношением количества мономерных звеньев от 30:70 до 70:30, например, продукт, выпускаемый под торговым наименованием Kollidon^® VA 64, с соотношением количества винилпирролидоновых и VA 64, с соотношением количества винилпирролидоновых и винилацетатных звеньев 60:40; гидроксиалкилцеллюлозы с 1-3 атомами углерода в алкильном остатке, в частности, гидроксипропилцеллюлоза, например, выпускаемая под торговым наименованием Klucel^®; гидроксиалкилалкилцеллюлозы с 1-3 атомами углерода в алкильных остатках, в частности, гидроксипропилметилцеллюлоза, например, выпускаемые под торговым наименованием Methocel^® смеси метилцеллюлозы и производных метилцеллюлозы, содержащие этильные, гидроксиэтильные, гидроксипропильные и карбоксиметилэфирные остатки; фталаты целлюлозы, в частности, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы; полиалкиленгликоли с 2 и/или 3 атомами углерода в алкиленовом остатке, в частности, полиэтиленгликоли, например, выпускаемые под торговым наименованием Lutrol^® и обладающие среднемассовой молекулярной массой от 2000 до 20000, а также полипропиленгликоли; сополимеры диметиламиноэтилметакрилата с эфирами метакриловой кислоты, а именно, с метиловым и этиловым эфирами метакриловой кислоты, например, акриловые смолы на основе диметиламиноэтилметакрилата, метил- и бутил(мет)акрилата, обладающие среднемассовой молекулярной массой около 150000 и выпускаемые под торговым наименованием Eudragit^®, сополимеры анионного характера на основе метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты, например акриловые смолы Eudragit^® L и S, обладающие среднемассовой молекулярной массой, соответственно, 250000 и 135000.

Еще более предпочтительными являются указанные выше поливинилпирролидоны и производные целлюлозы, прежде всего, Kollidon^® VA 64, низкомолекулярная гидроксипропилцеллюлоза, например Klucel^® EF со среднемассовой молекулярной массой от 45000 до 70000-80000, и гидроксипропилметилцеллюлоза, например Methocel^® Е3, Е5 и Е7.

Полимерный компонент рецептур согласно изобретению предпочтительно содержит, по меньшей мере, один из указанных выше полимеров. В состав полимерного компонента могут быть включены дополнительные полимеры из указанных выше и/или другие полимеры. Свойства рецептуры согласно изобретению можно изменять, варьируя тип выбранного полимера или используя смеси различных полимеров. В частности, благодаря этому можно регулировать выделение активного вещества в свободном виде.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения по