Производные пиридазинона и триазинона и их применение в качестве фармацевтических препаратов

Производные пиридазинона и триазинона и их применение в качестве фармацевтических препаратов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому соединению, его соли и их гидратам, к способам их получения и применению в качестве фармацевтических препаратов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным пиридазинона и триазинона, используемым в качестве ингибиторов рецепторов не-NMDA, в частности в качестве ингибиторов рецепторов AMPA.

Уровень техники

Глутамат и аспартат являются важными аминокислами, которые принимают участие в нервных функциях, таких как распознавание, память, движение, дыхание, регулирование сердечно-сосудистой деятельности и чувствительность, и называются также возбуждающими нейтротрансмиттерами. В осуществлении их физиологической активности важным фактором является их взаимодействие со специфическим рецептором, и широко известны два типа рецепторов: рецептор по типу ионного канала и рецептор, связанный с G-белком. Первый, кроме того, классифицируют на рецептор N-метил-D-аспартата (NMDA), рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионовой кислоты (AMPA), каинатный рецептор и тому подобное. С другой стороны, известно, что аминокислота в качестве возбуждающего нейротрансмиттера вызывает нейротоксичность, например, ненормальным возбуждением нервов центральной нервной системы. Было отмечено, что указанная токсичность является настолько значительной, что сопровождается смертью нервных клеток, что приводит к различным нервным заболеваниям. Основными известными нервными заболеваниями являются ишемия головного мозга, травма головного мозга, травма спинного мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (ALS), хорея Гантингтона, нервные нарушения при СПИДе, эпилепсия, нейродегенерация, наблюдаемая после гипоксического состояния, психического расстройства, нарушения подвижности, боли, спастичность, нервные расстройства, вызванные пищевой интоксикацией, различные нейродегенеративные заболевания, различные психические заболевания, хроническая боль, мигрень, боль при раке и боль, вызванная нервным расстройством при диабете. Они представляют собой серьезные заболевания, большинство механизмов возникновения которых и так далее, до сих пор не выяснены, и фармацевтические средства, эффективные для их лечения, до сих пор не найдены, но, полагают, что они непосредственно связаны с чрезмерным высвобождением/накоплением возбуждающих нейротрансмиттеров, с изменениями экспрессируемого набора рецепторов и тому подобное. Например, сообщалось, что при инсульте, ишемии мозга, травме головного и спинного мозга концентрация глутамата в цереброспинальной жидкости и плазме увеличивается (Castillo, J., Dazalos, A. и Noya, M., Lancet, 1997, 346:79-83; и тому подобное). Существует сообщение о том, что при чрезмерном воздействии на нервные клетки глутамата, NMDA, AMPA, каината и тому подобное, возникает нейропатия (Meldrum, B., Brain Res. Reviews, 18, 293, 1993). Существуют сообщения о том, что при болезни Альцгеймера β-амилоидный белок усиливает нейротоксичность глутамата и способствует высвобождению глутамата (Arias, C., Arrieta, I. и Tapia, R., J. Neurosci. Res., 1995, 41:561-566; и тому подобное). В случае болезни Паркинсона, существуют сообщения о том, гидроксид L-допа активизирует рецептор AMPA (Cha, J. J., et. al., Neurosci. Lett., 1991, 132:55-58) и усиливает нейротоксичность (Olney, J. W., et. al., 1990, 108:269-272; Rosenberg, P. A., et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88:4865-4869). Имеются другие сообщения о том, что L-допа способствует образованию свободных радикалов, что приводит к усилению оксидативного стресса (Smith, Т. S., et. al., Neuroreport, 1994, 5:1009-1011). В случае хореи Гантингтона, есть сообщения о том, что вещество, которое ингибирует высвобождение глутамата, является эффективным для улучшения симптомов. В случае ALS, существует много данных, указывающих на участие глутамата в его патологии. Имеются несколько случаев, когда больные СПИДом страдают дефицитом нервной функции распознавания, и даже при таком нервном заболевании предполагается участие глутамата. Например, сообщалось о том, что gp 120, который представляет собой гликопротеин оболочки вируса ВИЧ, подавляет поглощение глутамата астроцитами (Dreyer, E. B., Eur. J. Neurosci., 1995, 7:2502-2507; Ushijima, H., et. al., Eur. J. Neurosci., 1995, 7:1353-1359), в то время как вещество, которое ингибирует высвобождение глутамата, подавляет нейродегенерацию, вызываемую gp 120 (Sindou, P., et. al., J. Neurosci. 1994, 126:133-137; Muller, W. E. G., et. al., Eur. J. Pharmacol. Molec. Pharmacol., 1992, 226:209-214; Lipton, S. A., Neurology, 1992, 42:1403-1405). Что касается аллергического энцефаломиелита, имеется сообщение о том, что у мышей, у которых имеется вышеуказанное воспаление, фермент, который расщепляет глутамат, включенный с внешней стороны клеток, является дефектным (Hardin-Pouzet, H., Glia., 1997, 20:79-85). Оливопонтомозжечковая атрофия представляет собой заболевание, которое иногда сочетается с болезнью Паркинсона. Было найдено антитело к GluR2, который является субъединицей, составляющей рецептор AMPA, (Gahring, L. C., Neurology, 1997, 48:494-500) и подтверждена связь между оливопонтомозжечковой атрофией и рецептором АМРА. Что касается сообщения об эпилепсии, есть сведения о том, что у мышей, которые неспособны к производству GluR2 в рецепторе AMPA, увеличивается проницаемость рецептора AMPA в отношении Са²⁺, в силу чего он способен вызывать внезапный приступ, приводящий к смерти (Brusa, R., Science, 1995, 270:1677-1680). Кроме вышесказанного, сообщается о том, что NBQX (2,3-дигидрокси-6-нитро-7-сульфамоилбенз[f]хиноксалин; Sheardown, at al., Science, 247, 571, 1990) и другие соединения, ингибирующие рецепторы AMPA, обладают успокаивающим и противосудорожным действием (J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 742, 1992; Pharmacol. Biochem. Behavior, 1998, 60:119-124), и так сообщается о взаимосвязи рецептора AMPA/каинатного рецептора с мочевыми расстройствами, наркоманией, болью и тому подобным (J. Pharmacol. Exp. Ther., 280, 894-904, 1997; Neuroscience Letters, 268:127-130, 1999).

Можно ожидать, что вещества, демонстрирующие антагонистическое действие на возбуждающие нейротрансмиттерные рецепторы, являются полезными при лечении вышеуказанных нервных заболеваний.

В настоящее время особенно вероятна полезность веществ, имеющих анатогонистическое действие на не-NMDA рецепторы, такие как рецептор АМРА и каинатный рецептор. Например, сообщалось о том, что ингибиторы взаимодействия глутамата и AMPA и/или каинатного рецепторного комплекса полезны при лечении демиелинизирующих нарушений, таких как энцефалит, острый рассеянный энцефаломиелит, острая демиелинизирующая полинейропатия (синдром Гийена-Барре), хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, рассеянный склероз, болезнь Маркиафавы-Бигнами, центральный понтинный миелинолиз, синдром Девика, болезнь Бало, ВИЧ- или HTLV-миелопатия, прогрессирующая многофокальная лейкоэнцефалопатия, вторичное демиелинизирующее расстройство; в WO 00/01376 в качестве вторичных демиелинизирующих расстройств и тому подобное приведены, например, красная волчанка ЦНС, узелковый полиартериит, синдром Шегрена, саркоидоз, локализованный церебральный васкулит и тому подобное. Что касается соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении рецептора АМРА и каинатного рецептора, есть, например, сообщения о следующих соединениях.

(1) Конкурентные ингибирующие AMPA рецептор соединения, представленные следующей формулой.

(2) Неконкурентные ингибирующие AMPA рецептор соединения, представленные следующей формулой.

(3) Кроме указанных выше, в WO 94/25469, WO 96/10023, в патенте США 5356902 и так далее, сообщается о конкурентных ингибирующих AMPA рецептор соединениях, имеющих хиноксалиндионовый скелет, и в WO 95/01357, WO 97/28135, WO 97/28163, WO 97/43276, WO 97/34878, WO 98/38173, EP 802195, DE 19643037 и так далее сообщается о неконкурентных ингибирующих AMPA рецептор соединениях.

В WO 97/17970 сообщается о производном пиридотиазина, обладающем ингибиторной активностью в отношении нейроцитотоксичности каината, которая основана на неконкурентном антагонизме в отношении AMPA рецепторного ответа. В WO 00/27851 сообщается о конденсированном производном пиридазинона, обладающем действием, улучшающим запоминание, которое основано на усилении активности NMDA и ингибирующей AMPA активности. В WO 00/47567 сообщается о соединении в качестве производного гетеродиазинона, обладающем антагонизмом в отношении не-NMDA рецептора, которое представлено формулой:

где A представляет собой O, S или NR³ (где R³ представляет собой атом водорода или группу низшего алкила); R¹ и R² не зависят друг от друга и каждый представляет собой необязательно замещенную (гетеро)арильную группу; и, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, гидроксильную группу, галоген, циано, нитро, низший алкил, (гетеро)арильную группу и тому подобное.

В WO 99/10331, WO 99/10332 и WO 00/24719 сообщается о пиридазиноновом соединении в качестве ингибитора циклооксигеназы-2 и тому подобное, которое представлено следующей формулой, или его солью, или эфиром, или пролекарством:

где X представляет собой О, S и так далее; R представляет собой арильную группу и так далее; и, по крайней мере, один R¹, R² и R³ представляет собой фенильную группу, замещенную специфической группой, и так далее, при этом две другие группы представляют собой арильную группу и так далее. В WO 99/25697, 99/44995 и WO 00/50408 сообщается о производном пиридазинона в качестве ингибитора синтеза интерлейкина-1β. В WO 00/09488 сообщается о производном пиридазинона, обладающем ингибиторной активностью в отношении адгезии клеток. В WO 97/07104, EP 0860435, EP 0963978, WO 00/34249, патенте США 6107250, JP-A 5-25164, DE 4423934 и так далее, также сообщается о производном пиридазинона, обладающем противомикробной активностью и гербицидной активностью для использования в агрохимии, но не описывается и не известна его взаимосвязь с рецептором AMPA/каинатным рецептором. Также существует несколько сообщений об использовании триазиноновых соединений в качестве агрохимикатов, но не описывается и не известна их взаимосвязь с рецептором AMPA/каинатным рецептором. Также не известно о взаимосвязи производного пиридазин-3-она, имеющего циклические замещающие группы в 2-, 4- и 6-положениях, и производного 1,2,4-триазин-3-она с рецептором AMPA/каинатным рецептором.

Желательно иметь соединение, которое демонстрирует прекрасную ингибиторную активность в отношении рецептора AMPA и/или каинатного рецептора и является крайне эффективным в качестве фармацевтического препарата в клинической практике. Таким образом, целью настоящего изобретения является исследовать и обнаружить соединение, которое ингибирует рецептор AMPA и/или каинатный рецептор, которое подавляет нейротоксичность возбуждающих нейротрансмиттеров и достигает прекрасного нейрозащитного действия в виде фармацевтических средств, используемых в качестве средств для лечения, профилактики или улучшения различных нервных заболеваний.

Описание изобретения

В таких условиях, авторы настоящего изобретения провели тщательное изучение. В результате, ими впервые был успешно выполнен синтез соединения (соединение (I)), представленного следующей формулой, его соли или их гидрата, и был найден прекрасный способ получения данного соединения, его соли и их гидрата. Кроме того, неожиданно, ими было обнаружено, что вышеуказанное соединение (I), его соль или их гидрат, демонстрирует прекрасный антагонизм в отношении рецептора AMPA и/или каинатного рецептора, вследствие чего было выполнено данное изобретение.

В формуле, A¹, A² и A³ не зависят друг от друга и каждый представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, C_3-8 циклоалкенильную группу, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, C_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещена; Q представляет собой О, S или NH; Z представляет собой С или N; X¹, X² и X³ не зависят друг от друга и каждый представляет собой простую связь, необязательно замещенную C_2-6 алкиленовую группу, необязательно замещенную C_2-6 алкениленовую группу, необязательно замещенную C_2-6 алкиниленовую группу, -NH-, -O-, -N (R⁴)CO-, -CON (R⁵)-, -N (R⁶)CH₂-, -CH₂N (R⁷)-, -CH₂CO-, -COCH₂-, -N (R⁸)SO_0-2-, -SO_0-2N (R⁹)-, -CH₂SO_0-2-, -SO_0-2CH₂-, -CH₂O-, -OCH₂-, -N (R¹⁰)CON (R¹¹)-, -N (R¹²)CS-N (R¹³)- или-SO_0-2- (где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ не зависят друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксигруппу; R¹ и R² не зависят друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_2-6 алкенильную группу или необязательно замещенную C_2-6 алкинильную группу, или R¹ и R² могут быть связаны друг с другом так, что CR²-ZR¹ образует двойную углерод-углеродную связь, представленную как C=C (при условии, что, когда Z представляет собой N, R¹ представляет собой неподеленную пару); R³ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_2-6 алкенильную группу или необязательно замещенную C_2-6 алкинильную группу, или может быть связан с любым атомом в A¹ или A³ с образованием, вместе с атомом, необязательно замещенного C_5-8 углеводородного кольца или необязательно замещенного 5-8-членного гетероциклического кольца (при условии, что (1), когда Z представляет собой N; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; и каждый из A¹, A² и A³ представляет собой фенильную группу, (2) когда Z представляет собой N; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой о,п-диметилфенильную группу; A² представляет собой о-метилфенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, или (3) когда Z представляет собой N; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой о-метилфенильную группу; A² представляет собой п-метоксифенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, по крайней мере, один из R² и R³ является группой, отличной от водорода), при условии, что, в вышеуказанных определениях, не допускаются соединения в следующих, с (1) по (20), случаях:

(1) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой C=C; R³ представляет собой атом водорода; X¹ представляет собой -CH₂CH₂-; A¹ представляет собой п-хлорфенильную группу; A² представляет собой п-бромфенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, группу п-толила или п-метоксифенильную группу, (2) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой C=C; R³ представляет собой атом водорода; X² представляет собой -CH₂CH₂CH₂-; A² представляет собой группу [4-(м-хлорфенил)]пиперазинила; и каждый из A¹ и A³ представляет собой фенильную группу, (3) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой C=C; R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; и каждый из A¹, A² и A³ представляет собой фенильную группу, (4) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой C=C; R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; каждый из A¹ и A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой п-толильную группу или п-метоксифенильную группу, (5) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой C=C; R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; каждый из A² и A³ представляет собой фенильную группу; и A¹ представляет собой п-метоксифенильную группу, N-пиперазинильную группу, N-пиперидинильную группу или N-морфолинильную группу, (6) случай, когда часть структуры ZR¹-CR² представляет собой C=C; R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу, (7) случай, когда Z представляет собой C, каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; и каждый из A¹, A² и A³ представляет собой фенильную группу, (8) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; каждый из A¹ и A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой п-толильную группу, п-хлорфенильную группу, п-метоксифенильную группу, 3-метокси-4-иодофенильную группу, 3-хлор-4-метоксифенильную группу, 9-антраценильную группу, 3-бром-4-метоксифенильную группу или 4-метил-3-иодофенильную группу, (9) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой 3,5-диметил-1H-пиразол-1-ильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, п-бромфенильную группу, п-хлорфенильную группу, п-метоксифенильную группу, п-толильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 2,4-диметилфенильную группу или 3-метил-4-хлорфенильную группу, (10) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой 2,4-диметилфенильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, п-толильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 2,4-диметилфенильную группу или 4-метил-3-бромфенильную группу, (11) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R² представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу или 3,4-дихлорфенильную группу, (12) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; A³ представляет собой 3,4-динитрофенильную группу; и A² представляет собой 4-нитрофенильную группу или 2,4-динитрофенильную группу, (13) случай, где Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой 2,5-диметилфенильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой п-дифенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу или 3-метил-4-хлорфенильную группу, (14) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A² представляет собой фенильную группу; A³ представляет собой п-бромфенильную группу; и A¹ представляет собой п-толильную группу, п-этилфенильную группу или п-изопропилфенильную группу, (15) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A² представляет собой фенильную группу; и каждый из A¹ и A³ представляет собой п-метоксифенильную группу или 3,4-диметилфенильную группу, (16) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой п-толильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой п-хлорфенильную группу, (17) случай, где Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; каждый из A¹ и A³ представляет собой фенильную группу; и A² представляет собой группу 1-метилпиперидин-4-ил, (18) случай, где Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода, каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой 2,4,6(1H,3H,5H)-пиримидинтрион-5-ильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой 3-метил-4-хлорфенильную группу, (19) случай, когда Z представляет собой C; каждый из R¹, R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; каждый из A¹ и A³ представляет собой 2,4-диметилфенильную группу; и A² представляет собой 2,4-динитрофенильную группу, и (20) случай, когда Z представляет собой N; X¹ представляет собой -NHCO-; каждый из R² и R³ представляет собой атом водорода; каждый из X² и X³ представляет собой простую связь; и каждый из A¹, A² и A³ представляет собой фенильную группу.

То есть, настоящее изобретение относится (1) к соединению, представленному вышеуказанной формулой (I), его соли или их гидрату; (2) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где A¹, A² и/или A³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, C_3-8 циклоалкенильную группу или 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещена; (3) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где A¹, A² и A³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой C_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещена; (4) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где A¹, A² и A³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой фенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, фурильную группу, нафтильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, индолильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, имидазопиридильную группу, карбазолильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогексенильную группу, диоксинильную группу, адамантильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу или морфолинильную группу, каждая из которых может быть замещена; (5) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где A¹, A² и A³ не зависят друг от друга, и каждый представляет группу, представленную формулой:

каждая из которых может быть замещена; (6) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где X¹, X² и X³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой (a) простую связь, (b) C_2-6 алкиленовую группу, C_2-6 алкениленовую группу или C_2-6 алкиниленовую группу, каждая из которых может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы представленных ниже заместителей, (c) -NH-, (d) -O-, (e) -N (R⁴)CO-, (f) -CON (R⁵)-, (g) -N(R⁶)CH₂-, (h) -CH₂N (R⁷)-, (i) -CH₂CO-, (j) -COCH₂-, (k) -N(R⁸)SO_0-2-, (l) -SO_0-2N (R⁹)-, (m) -CH₂SO_0-2-, (n) -SO_0-2CH₂-, (o) -CH₂O-, (p) -OCH₂-, (q) -N (R¹⁰)CON (R¹¹)-, (r) -N(R¹²)CS-N (R¹³)- или (s) -SO_0-2- (где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ имеют то же значение, как определено в вышеуказанном пункте (1), соответственно); и A¹, A² и A³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, C_3-8 циклоалкенильную группу, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, C_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей b ниже:

<группа заместителей a>: группа, состоящая из гидроксильной группы, атома галогена и цианогруппы;

<группа заместителей b>: группа, состоящая (a) из гидроксильной группы, (b) из атома галогена, (c) из нитрильной группы, (d) из нитрогруппы, (e) из С_1-6 алкильной группы, C_2-6 алкенильной группы или C_2-6 алкинильной группы, каждая из которых может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы, нитрильной группы, атома галогена, C_1-6 алкиламиногруппы, ди (C_1-6 алкил)аминогруппы, C_2-6 алкениламиногруппы, ди (C_2-6 алкенил)аминогруппы, C_2-6 алкиниламиногруппы, ди (C_2-6 алкинил)аминогруппы, N-C_1-6 алкил-N-C_2-6 алкениламиногруппы, N-C_1-6 алкил-N-C_2-6 алкиниламиногруппы, N-C_2-6 алкенил-N-C_2-6 алкиниламиногруппы, аралкилоксигруппы, TBDMS (трет-бутилдиметилсилил) оксигруппы, C_1-6 алкилсульфониламиногруппы, C_1-6 алкилкарбонилоксигруппы, C_2-6 алкенилкарбонилоксигруппы, C_2-6 алкинилкарбонилоксигруппы, N-C_1-6 алкилкарбамоильной группы, N-C_2-6 алкенилкарбамоильной группы и N-C_2-6 алкинилкарбамоильной группы, (f) из C_1-6 алкоксигруппы, C_2-6 алкенилоксигруппы или C_2-6 алкинилоксигруппы, каждая из которых может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из С_1-6 алкиламиногруппы, аралкилоксигруппы и гидроксильной группы, (g) из С_1-6 алкилтиогруппы, C_2-6 алкенилтиогруппы или C_2-6 алкинилтиогруппы, каждая из которых может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы, нитрильной группы, атома галогена, C_1-6 алкиламиногруппы, аралкилоксигруппы, TBDMS оксигруппы, C_1-6 алкилсульфониламиногруппы, С_1-6 алкилкарбонилоксигруппы и С_1-6 алкилкарбамоильной группы, (h) из карбонильной группы, замещенной группой, выбранной из группы, состоящей из С_1-6 алкоксигруппы, аминогруппы, C_1-6 алкиламиногруппы, ди(C_1-6 алкил)аминогруппы, C_2-6 алкениламиногруппы, ди(C_2-6 алкенил)аминогруппы, C_2-6 алкиниламиногруппы, ди (C_2-6 алкинил)аминогруппы, N-С_1-6 алкил-N-C_2-6 алкениламиногруппы, N-C_1-6 алкил-N-C_2-6 алкиниламиногруппы и N-C_2-6 алкенил-N-C_2-6 алкиниламиногруппы, (i) из аминогруппы, которая может быть замещена одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из С_1-6 алкильной группы, C_2-6 алкенильной группы, C_2-6 алкинильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, C_2-6 алкенилсульфонильной группы, C_2-6 алкинилсульфонильной группы, C_1-6 алкилкарбонильной группы, C_2-6 алкенилкарбонильной группы и C_2-6 алкинилкарбонильной группы, (j) из C_1-6 алкилсульфонильной группы, (k) из C_2-6 алкенилсульфонильной группы, (l) из C_2-6 алкинилсульфонильной группы, (m) из С_1-6 алкилсульфинильной группы, (n) из C_2-6 алкенилсульфинильной группы, (o) из C_2-6 алкинилсульфинильной группы, (p) из формильной группы, (q) из C_3-8 циклоалкильной группы или C_3-8 циклоалкенильной группы, каждая из которых может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, нитрильной группы, С_1-6 алкильной группы, С_1-6 алкоксигруппы, С_1-6 алкокси-С_1-6 алкильной группы и аралкильной группы, (r) из 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, нитрильной группы, С_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильной группы и аралкильной группы, (s) из C_6-14 ароматической углеводородной циклической группы, которая может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, нитрильной группы, C_1-6 алкильной группы, С_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкокси-С_1-6 алкильной группы и аралкильной группы, и (t) из 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена, по крайней мере, одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, нитрильной группы, C_1-6 алкильной группы, С_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильной группы и аралкильной группы, и (u) из тиольной группы; (7) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где группы заместителей в A¹, A² и/или A³ не зависят друг от друга, и каждая представляет собой гидроксильную группу, атом галогена, нитрильную группу или нитрогруппу; (8) к соединению в соответствии с вышеуказанным соединением (1), его соли или их гидрату, где Q представляет собой O; (9) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где X¹, X² и X³ не зависят друг от друга, и каждый представляет собой простую связь, -CH₂-, -CH (ОХ)-, -CH₂CH₂-, -CH=CH- или -C=C-; (10) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где X¹, X² и X³ каждый представляет собой простую связь; (11) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где R¹, R² и/или R³ представляет собой необязательно замещенную С_1-6 алкильную группу; (12) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где R¹, R² и/или R³ каждый представляет собой атом водорода; (13) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где R¹ и R² связаны друг с другом так, что часть структуры ZR¹-CR² образует углерод-углеродную двойную связь, представленную формулой C=C; (14) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где R³ присоединен к атому в A¹ с образованием кольца с атомом и X¹; (15) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где R³ присоединен к атому в A³ с образованием кольца с атомом и X³; (16) к соединению в соответствии с вышеуказанными пунктами (14) или (15), его соли или их гидрату, где кольцо, образованное R³, представляет собой (a) необязательно замещенное C_5-8 углеводородное кольцо или (b) 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит атом кислорода и является необязательно замещенным; (17) к соединению в соответствии с любым из пунктов (14)-(16), его соли или их гидрату, где X³ представляет собой простую связь; (18) к соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), его соли или их гидрату, где положения присоединения заместительных групп в A¹, A² и/или A³ являются α-положениями углеродных атомов в A¹, A² и/или A³, каждый из которых связан с X¹, X² и X³, соответственно; (19) к соединению, представленному следующей формулой, его соли или их гидрату:

где A^1a, A^2a и A^3a не зависят друг от друга, и каждый представляет собой C_6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещена; X¹, X² и X³ имеют те же значения, которые определены в вышеуказанном пункте (1), соответственно; и часть структуры:

представляет собой простую или двойную связь, при условии, что, в вышеуказанных определениях, не допускаются соединения в следующих, (1) и (2), случаях:

(1) случай, когда часть структуры:

представляет собой двойную углерод-углеродную связь; R³ представляет собой атом водорода; и имеют место следующие, с (1а) по (1f), случаи:

(1a) случай, когда X¹ представляет собой -CH₂CH₂-; A¹ представляет собой группу п-хлорфенила; A² представляет собой п-бромфенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, п-толильную группу или п-метоксифенильную группу, (1b) случай, когда X² представляет собой -CH₂CH₂CH₂-; A² представляет собой [4-(м-хлорфенил)]пиперазинильную группу; и каждый из A¹ и A² представляет собой фенильную группу, (1с) случай, когда каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; и каждый из A¹, A² и A³ представляет собой фенильную группу, (1d) случай, когда каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; каждый из A¹ и A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой п-толильную группу или п-метоксифенильную группу, (1e) случай, когда каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; каждый из A² и A³ представляет собой фенильную группу; и A¹ представляет собой п-метоксифенильную группу, N-пиперазинильную группу, N-пиперидинильную группу или N-морфолинильную группу, и (1f) случай, когда каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; A¹ представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу, и

(2) случай, когда часть структуры:

представляет собой простую связь; каждый из X¹, X² и X³ представляет собой простую связь; и имеют место следующие, с (2а) по (2m), случаи:

(2a) случай, когда каждый из A¹, A² и A³ представляет собой фенильную группу, (2b) случай, когда каждый из A¹ и A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой п-толильную группу, п-хлорфенильную группу, п-метоксифенильную группу, 3-метокси-4-иодофенильную группу, 3-хлор-4-метоксифенильную группу, 9-антраценильную группу, 3-бром-4-метоксифенильную группу или 4-метил-3-иодофенильную группу, (2c) случай, когда A¹ представляет собой 3,5-диметил-1H-пиразол-1-ильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, п-бромфенильную группу, п-хлорфенильную группу, п-метоксифенильную группу, п-толильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 2,4-диметилфенильную группу или 3-метил-4-хлорфенильную группу, (2d) случай, когда A¹ представляет собой 2,4-диметилфенильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу, п-толильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 2,4-диметилфенильную группу или 4-метил-3-бромфенильную группу, (2e) случай, когда A¹ представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой фенильную группу или 3,4-дихлорфенильную группу, (2f) случай, когда A¹ представляет собой 2,4,6-триметилфенильную группу; A³ представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу; и A² представляет собой 4-нитрофенильную группу или 2,4-динитрофенильную группу, (2g) случай, когда A¹ представляет собой 2,5-диметилфенильную группу; A² представляет собой фенильную группу; и A³ представляет собой п-дифенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу или 3-метил-4-хлорфенильную группу, (2h) случай, когда A² представляет собой фенильную группу; A³ представляет собой п-бромфенильную группу; и A¹ представляет собой п-толильную группу, п-этилфенильную группу или п-изопропилфенильную группу, (2i) случай, когда A²