Сухие гранулированные композиции азитромицина

Сухие гранулированные композиции азитромицина

Реферат

Сухое гранулирование представляет собой процесс, при котором формируются грануляты на стадии уплотнения с последующим разделением компактов по размерам на частицы, которые легко поддаются обработке. Его часто используют для улучшения свойств текучести и/или для уплотнения композиции, которые могут облегчить дальнейшие производственные процессы, такие как таблетирование, заключение в капсулы и наполнение порошком. Компакты изготавливают непосредственно из смесей порошков, которые обычно содержат активный ингредиент и другие эксципиенты, включая смазывающий агент.

Производители фармацевтических препаратов предпочитают технологию сухого гранулирования способам влажного гранулирования, поскольку для этого требуется меньше времени и затрат. Однако сухое гранулирование обычно ограничивается такими ситуациями, в которых лекарственное средство или активный ингредиент имеют физические свойства, удобные для формирования фармацевтически приемлемых гранулятов и лекарственных форм, таких как таблетки.

Помимо этого, в композиции обычно требуется по меньшей мере один эксципиент и это увеличивает размер таблетки как конечного продукта. Поскольку размер таблетки должен находиться в определенных пределах, чтобы быть удобной лекарственной формой, существует предел, сверх которого увеличение размера таблетки, отвечающее возрастающим количествам эксципиента для улучшения уплотняемости, является непрактичным. В результате производители часто ограничены в использовании способа сухого гранулирования композициями, содержащими малую дозу активного ингредиента в прессованной таблетке, таким образом, что композиция может содержать достаточные количества эксципиента, чтобы сухое гранулирование было практичным.

При разработке фармацевтических лекарственных форм важно соблюсти баланс нескольких разных целей. Важно изготавливать лекарственную форму настолько экономично, насколько это возможно. Было бы желательным иметь простой способ производства, включающий малое количество стадий. Лекарственная форма должна также в оптимальном варианте делать доступным активное соединение, которое в ней содержится, для пациента. Кроме того, лекарственная форма должна легко проглатываться. Лекарственные формы более маленьких размеров пациенты принимают лучше и лучше соблюдают режим и схему лечения.

Таблетки обычно изготавливают с использованием давления, которое прикладывают к таблетируемому материалу, на таблеточном прессе. Композиция должна иметь хорошую текучесть для точной объемной загрузки материала в полость пресс-формы, а также подходящую сжимаемость, уплотняемость и способность выталкиваться из формы, чтобы изготовить таблетку.

Существует ряд таблеточных прессов, различающихся по своей производительности, но аналогичные по основной функции и принципу действия. Все они прессуют таблеточную композицию в полости пресс-формы с помощью давления, возникающего между двумя стальными штампами, нижним штампом и верхним штампом. Таблеточные прессы обычно устроены таким образом, что имеют бункер для помещения и подачи композиции, подающий механизм для подачи композиции в полость пресс-формы, обеспечение для размещения штампов и пресс-форм, а в ротационных таблеточных прессах - кулачковый транспортер для направления движения штампов. Существуют два типа таблеточных прессов - одностанционный или пресс с одним штампом и многостанционный ротационный пресс. Некоторые таблеточные прессы обеспечивают более продолжительные периоды компрессионного контакта, позволяя повысить сцепление. Другие прессы могут обеспечивать предварительную компрессию.

Азитромицин, который также носит название 9-дезоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А, обычно не считается подходящим для изготовления таблеток прямым прессованием композиций азитромицина.

Было бы желательным разработать композицию азитромицина, которая поддается способам сухого гранулирования для получения подходящих гранул или таблеток из указанных гранул, которые обладают приемлемой твердостью и хрупкостью.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки, саше или порошка для суспензионной лекарственной формы, которая включает гранулированные сухим способом частицы недигидратной форм азитромицина и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Предпочтительно, фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, содержащую приблизительно от 40 до 85 мас.% недигидратного азитромицина.

Более предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит недигидратный азитромицин, выбранный из форм B, D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, R или их смесей.

Еще более предпочтительно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в которой дозировка азитромицина составляет 250 мгА, 500 мгА, 600 мгА или 1000 мгА.

Настоящее изобретение относится также к полученной способом сухого гранулирования частице азитромицина, включающей форму азитромицина, выбранную из форм D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, R и смесей недигидратных форм, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В описании и прилагаемой формуле изобретения будет использоваться ряд терминов, которые определяются следующим образом.

Термин «сухое гранулирование» означает процесс смешивания массы азитромицина по меньшей мере с одним эксципиентом. Смесь затем прессуют или уплотняют с получением прессованного материала или «компакта». Данный материал затем разбивают с получением гранул путем дробления, размалывания или нарезки на сухие гранулированные частицы. Необязательно, частицы можно подвергать дальнейшей обработке. Процессы дробления, размалывания или нарезки включают операцию, которая уменьшает размер прессованного материала, например, помол или другие операции, известные специалистам.

«Компакт» представляет собой прессованный материал, полученный обработкой азитромицина и необязательных эксципиентов путем комкования зерен сыпучего материала или вальцового уплотнения.

Термин «масса азитромицина», используемый в настоящем описании, означает частицы азитромицина без добавленных эксципиентов. В настоящем изобретении масса азитромицина может быть размолотой или неразмолотой.

«Гранулы» или «сухие гранулированные частицы» определяются в настоящем описании как частицы, содержащие азитромицин и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, которые сформированы средствами сухого гранулирования.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает в целом безопасный, нетоксичный и не являющийся с биологической или иной точки зрения нежелательным, и включает приемлемость для фармацевтического использования для человека, а также для животных.

«Недигидратный азитромицин» означает все аморфные и кристаллические формы азитромицина, включая все полиморфы, изоморфы, клатраты, соли, сольваты и гидраты азитромицина, не являющиеся формой А, дигидратной формой азитромицина (дигидрат азитромицина).

Недигидратный азитромицин включает гигроскопичный гидрат азитромицина, описанный в патенте США №4474768, который обозначается как «форма В».

Предпочтительно, азитромицин присутствует в нескольких чередующихся кристаллических недигидратных формах, включая формы D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q и R, которые описаны в патентной заявке США номер 10/152 106, поданной 21 мая 2002 г., идея которой целиком включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Изоморфы семейства I и семейства II представляют собой гидраты и/или сольваты азитромицина. Молекулы растворителя в полостях имеют тенденцию обмена между растворителем и водой в определенных условиях. Следовательно, содержание растворитель/вода в изоморфах может до определенной степени варьировать. Формы B, F, G, H, J, M, N, O и P относятся к семейству I азитромицина и к моноклинной пространственной группе Р2₁ с размером ячеек a=16,3±0,3 Å, b=16,2±0,3 Å, c=18,4±0,3 Å и бета=109±2°. Формы D, E и R относятся к семейству II азитромицина и к орторомбической пространственной группе Р2₁ 2₁2₁ с размером ячеек a=8,9±0,4 Å, b=12,3±0,5 Å, c=45,8±0,5 Å. Форма Q отличается от семейств I и II.

Форма D азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·Н₂О·С₆Н₁₂ в своей монокристаллической структуре, представляя собой сольват моноциклогексан моногидрат азитромицина. Форма D также характеризуется содержанием 2-6 мас.% воды и 3-12 мас.% циклогексана в порошкообразных образцах. По данным для монокристалла рассчитанное содержание воды и циклогексана в форме D составляет 2,1 и 9,9%, соответственно.

Форма Е азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·Н₂О·С₄Н₈О, представляя собой сольват монотетрагидрофуран моногидрат азитромицина. Форма Е представляет собой моногидрат и моно-ТГФ сольват по данным монокристаллического анализа.

Форма G азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·1,5Н₂О в своей монокристаллической структуре, представляя собой полуторный гидрат азитромицина. Форма G также характеризуется содержанием 2,5-6 мас.% воды и <1 мас.% органического растворителя (растворителей) в порошкообразных образцах. Монокристаллическая структура формы G состоит из двух молекул азитромицина и трех молекул воды на асимметричную единицу. Это соответствует полуторному гидрату с теоретическим содержанием воды 3,5%. Содержание воды в порошкообразных образцах формы G варьирует приблизительно от 2,5 до 6%. Общее остаточное содержание органического растворителя составляет менее 1% соответствующего растворителя, который использовался для кристаллизации.

Форма Н азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·Н₂О·5С₃Н₈О₂, представляя собой сольват геми-1,2-пропандиол моногидрат азитромицина. Форма Н представляет собой моногидрат/сольват гемипропиленгликоль свободного основания азитромицин.

Форма J азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·Н₂О·0,5С₃Н₇ОН в своей монокристаллической структуре, представляя собой сольват геми-н-пропанол моногидрат азитромицина. Форма J также характеризуется содержанием 2-5 мас.% воды и 1-5 мас.% н-пропанола в порошкообразных образцах. Рассчитанное содержание растворителя составляет приблизительно от 3,8% н-пропанола и 2,3% воды.

Форма М азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·Н₂О·0,5С₃Н₇ОН в своей монокристаллической структуре, представляя собой сольват гемиизопропанол моногидрат азитромицина. Форма М также характеризуется содержанием 2-5 мас.% воды и 1-4 мас.%. 2-пропанола в порошкообразных образцах. Монокристаллическая структура формы М представляет собой моногидрат/гемиизопропанолат.

Форма N азитромицина представляет собой смесь изоморфов семейства I. Смесь может содержать изменяющиеся процентные доли изоморфов, F, G, H, J, M и других, и изменяющиеся количества воды и органических растворителей, таких как этанол, изопропанол, н-пропанол, пропиленгликоль, ацетон, ацетонитрил, бутанол, пентанол и т.п. Массовая процентная доля воды может составлять 1-5,3%, а общая массовая процентная доля органических растворителей может составлять 2-5%, при содержании отдельных растворителей от 0,5 до 4%.

Форма О азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·0,5Н₂О·0,5С₄Н₉ОН, представляя собой сольват геми-н-бутанол полугидрат свободного основания азитромицина по данным монокристаллического структурного анализа.

Форма Р азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·Н₂О·0,5С₅Н₁₂О, представляя собой сольват геми-н-пентанол моногидрат азитромицина.

Форма Q азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·Н₂О·0,5С₄Н₈О, представляя собой сольват гемитетрагидрофуран моногидрат азитромицина. Она содержит приблизительно 4% воды и 4,5% ТГФ.

Форма R азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·Н₂О·С₅Н₁₂О, представляя собой сольват монометил-трет-бутиловый эфир моногидрат азитромицина. Форма R имеет теоретическое содержание воды 2,1 мас.% и теоретическое содержание метил-трет-бутилового эфира 10,3 мас.%.

Форма F азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·Н₂О·0,5С₂Н₅ОН в своей монокристаллической структуре, представляя собой сольват гемиэтанол моногидрат азитромицина. Форма F также характеризуется содержанием 2-5 мас.% воды и 1-4 мас.% этанола в порошкообразных образцах.

Монокристалл формы F кристаллизуется в моноклинной пространственной группе, Р2₁, с асимметричной единицей, содержащей две молекулы азитромицина, две молекулы воды и одну молекулу этанола, как моногидрат/гемиэтанолат. Она является изоморфной по отношению ко всем кристаллическим формам азитромицина семейства I. Теоретическое содержание воды и этанола составляет 2,3 и 2,9%, соответственно.

Термин «мгА» относится к миллиграммам свободного основания азитромицина.

Термин «смесь», используемый в настоящем описании, означает в целом гомогенную смесь недигидратного азитромицина и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в форме частиц. Частицы могут быть в порошкообразной форме или, альтернативно, могут представлять собой агрегированные или агломерированные частицы большего размера. Недигидратный азитромицин в смеси по настоящему изобретению выбирают из форм азитромицина D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, R или смесей недигидратных форм.

Смесь по настоящему изобретению используют для изготовления гранул недигидратного азитромицина способами сухого гранулирования, такими как прессование или уплотнение. Обычно смеси по настоящему изобретению включают приблизительно до 99 мас.% недигидратного азитромицина, приблизительно от 0 до 90 мас.% связывающего агента, приблизительно от 0 до 85 мас.% разбавителя, приблизительно от 0 до 15 мас.% разрыхляющего агента и приблизительно от 0,25 до 10 мас.% смазывающего агента.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения сухая смесь содержит приблизительно до 80 мас.% азитромицина, приблизительно от 2 до 10 мас.% разрыхляющего агента, приблизительно от 0,5 до 8 мас.% смазывающего агента и приблизительно от 0 до 85 мас.% разбавителя.

Предпочтительно, азитромицин в смеси представляет собой форму F азитромицина.

В смеси по настоящему изобретению подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают, но не ограничиваются ими, связывающие агенты, разбавители, разрыхляющие агенты, смазывающие агенты, эксципиенты, носители и т.п.

Связывающие агенты используются для придания таблеточной композиции когезионных свойств и, таким образом, для того, чтобы гарантировать целостность таблетки после уплотнения. Подходящие связывающие материалы включают, но не ограничиваются ими, микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу и мальтодекстрин), полиэтиленгликоль, воски, натуральные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, целлюлозные полимеры (включая гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.).

Разбавитель, используемый в композиции по настоящему изобретению, может представлять собой одно или более соединений, которые способны обеспечивать уплотняемость и хорошую текучесть. В качестве наполнителей или разбавителей можно использовать ряд материалов. Подходящие разбавители или наполнители включают, но не ограничиваются ими, лактозу (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводную и т.п.), сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал, целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу, Avicel), дигидратированный или безводный дикальцийфосфат, карбонат кальция, сульфат кальция и другие агенты, известные в данной области.

Предпочтительными разбавителями являются безводная лактоза, моногидрат лактозы и двухосновный фосфат кальция. Более предпочтительно, разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза.

Многие эксципиенты в настоящем изобретении действуют в качестве как связывающего агента, так и разбавителя, например микрокристаллическая целлюлоза.

При изготовлении определенных лекарственных форм в настоящем изобретении можно использовать смазывающие агенты и, обычно, при изготовлении гранул и таблеток. В настоящем изобретении смазывающий агент обычно добавляют непосредственно перед комкованием или уплотнением для получения гранул, и смешивают с композицией на минимальный период времени для получения хорошей дисперсии. Смазывающий агент, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой одно или более соединений. Примеры подходящих смазывающих агентов включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, тальк, глицерилбегенат, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксидные полимеры (например, имеющиеся в продаже с товарными знаками Carbowax для полиэтиленгликоля и Polyox - для полиэтиленоксида от компании Union Carbide, Inc., Danbury, Conn.), лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, олеат натрия, стеарилфумарат натрия, DL-лейцин, коллоидный диоксид кремния и другие агенты, известные в данной области. Предпочтительными смазывающими агентами являются стеарат магния и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие агенты могут составлять приблизительно от 0,1 до 8,0 мас.% от массы гранулята.

Разрыхляющие агенты используются для облегчения дезинтеграции или «разрушения» таблетки после введения и обычно представляют собой крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, камеди или сшитые полимеры. Подходящие разрыхляющие агенты включают, но не ограничиваются ими, сшитый поливинилпирролидон (PVP-XL), гликолят натрийкрахмала и натрийкроскармеллозу. Если желательно, фармацевтическая композиция может также содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, рН-буферирующие агенты и т.п., например ацетат натрия, монолаурат сорбитана, ацетат натрийтриэтаноламина, олеат триэтаноламина, лаурилсульфат натрия, сульфосукцинат диоктилнатрия, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот и т.п.

Для изготовления смеси различные компоненты можно взвешивать и устранять комки. Смешивание можно осуществлять в течение периода времени, достаточного для получения гомогенной смеси. Смазывающий агент можно добавлять в один или несколько приемов, до и/или после предварительного смешивания азитромицина с остальными эксципиентами. После этого можно осуществлять окончательное смешивание. Смесь можно хранить для последующего использования или изготавливать из нее гранулы.

Компоненты смеси, включая недигидратный азитромицин и эксципиент (эксципиенты), можно объединять смешиванием, перемешиванием, встряхиванием, галтовкой, вальцеванием или любыми другими способами объединения компонентов композиции для получения гомогенной смеси. Предпочтительно объединять азитромицин и эксципиенты в условиях малого сдвига в подходящем аппарате, таком как V-блендер, переносной блендер, двойной конический блендер или любой другой аппарат, способный работать с предпочтительных условиях малого сдвига. Смазывающий агент обычно добавляют на последней стадии процесса.

Настоящее изобретение не должно ограничиваться указанными конкретными условиями объединения компонентов и следует понимать что согласно данному описанию выгодные свойства можно получать в других условиях, если компоненты сохраняют свои основные свойства, а преимущественная гомогенность смешанных компонентов композиции все равно достигается без какой-либо значительной сегрегации.

В одном варианте изготовления смеси компоненты взвешивают и помещают в контейнер для смешивания. Смешивание осуществляют в течение периода времени, достаточного для получения гомогенной смеси, используя подходящее оборудование для смешивания. Необязательно, смесь пропускают через сито для устранения комков. Пропущенную через сито смесь можно возвращать в контейнер для смешивания и смешивать в течение дополнительного периода времени. Затем можно добавлять смазывающий агент и смесь перемешивать в течение дополнительного периода времени.

Смесь по настоящему изобретению затем прессуют или уплотняют с получением компакта. Перед прессованием смесь можно подвергать предварительному прессованию, например, на ротационном таблеточном прессе.

Прессование смеси с получением гранул можно осуществлять с использованием технологий, известных в данной области, включая комкование, когда смесь помещают в пресс-формы, включающие одну или более поверхностей штампов, которые установлены на прессе, таком как таблеточный пресс, и к смеси прикладывают давление движением одной или более поверхностей штампов в пресс-форме. Можно также осуществлять сухое гранулирование с использованием вальцового уплотнителя. Вальцовый уплотнитель обычно включает два или более вальцов, прилегающих и параллельных друг другу с фиксированным или изменяемым зазором между вальцами. Бункер или другое загрузочное устройство подает смесь между движущимися вальцами, которые уплотняют смесь с формированием уплотненного материала. Вальцовые уплотнители обычно оборудованы делителями, которые нарезают или каким-либо другим способом делят уплотненный материал, выходящий из вальцового уплотнителя, на ленты. Примером вальцового уплотнителя является TF-Mini Roller Compactor (Vector Corporation, Marion, IA, Freund).

Компакт затем разбивают с получением гранул, обычно с помощью подходящих механических средств, таких как дробление, размалывание или нарезка.

Например, гранулы можно получать из компакта с помощью размалывания. Размалывание подвергает гранулы усилию сдвига таким образом, что достигается нужный размер частиц гранулята. Стадия размалывания может варьировать от агрессивного процесса, когда размер частиц уменьшается значительно, до неагрессивного процесса, когда размер частиц значительно не уменьшается, и процесс осуществляют просто для устранения комков или разбивки более крупных агрегатов в грануляте.

В фармацевтической промышленности размалывание часто используют для уменьшения размера частиц твердых материалов. Имеется множество типов мельниц, включая стержневые мельницы, молотковые мельницы и струйные мельницы. Одним из наиболее часто использующихся типов мельницы является молотковая мельница. В молотковой мельнице используется высокоскоростной ротор, к которому крепятся определенное количество фиксированных или плавающих молотков. Молотки могут крепиться такими образом, что с материалом контактирует ножевая поверхность или молотковая поверхность. После того как материал загружается в мельницу, он подвергается ударам вращающихся молотков и разбивается на более мелкие частицы. Ниже молотков располагается сито, которое позволяет более мелким частицам проходить через отверстия в сите. Более крупные частицы остаются в мельнице и продолжают разрушаться молотками до тех пор, пока частицы не станут достаточно маленькими, чтобы пройти через сито. Материал можно, необязательно, пропускать через сито. При скрининге материал пропускают через сито или ряд сит для получения частиц нужного размера.

Гранулы недигидратного азитромицина по настоящему изобретению, которые содержат форму азитромицина, выбранную из форм D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, R или смесей недигидратных форм, затем используют для изготовления фармацевтической композиции, которая обычно представляет собой лекарственную форму в виде таблетки, капсулы, саше или порошка для получения суспензии.

Альтернативно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, включая таблетку, саше или порошок для получения суспензии, может состоять из гранулированных сухим способом частиц формы В азитромицина и, необязательно, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента. Гранулы формы В азитромицина можно изготавливать способами, описанными для изготовления гранул недигидратного азитромицина по настоящему изобретению.

Необязательно, перед формированием лекарственной формы гранулы азитромицина экстрагранулярно смешивают по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым эксципиентом, таким как вспомогательный агент (например, смазывающий агент или агент, обеспечивающий скольжение), для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Данную фармацевтическую композицию можно затем таблетировать, помещать в капсулы или упаковывать в виде саше или порошка для изготовления пероральной суспензии. Разрыхляющие агенты, обычно известные в данной области, и, предпочтительно, такие как те, которые описаны в настоящем описании, также можно добавлять перед таблетированием.

В настоящем изобретении можно добавлять корригенты и красители, как и эксципиенты, интрагранулярно и/или экстрагранулярно.

Корригенты, включаемые в композицию, можно выбрать из синтетических ароматических масел или других ароматических веществ и/или натуральных масел, экстрактов из листьев, цветков, плодов и т.п. растений и их комбинаций. Они могут включать коричное масло, масло грушанки, мятные масла, гвоздичное масло, масло лавра, анисовое масло, эвкалиптовое масло, тимьяновое масло, кедровое масло, масло мускатного ореха, масло шалфея, масло горького миндаля и масло кассии. Также пригодными в качестве корригентов являются ваниль, цитрусовое масло, включая лимон, апельсин, виноград, лайм и грейпфрут, и фруктовые эссенции, включая яблоко, банан, грушу, персик, землянику, малину, вишню, сливу, ананас, абрикос и т.п. Количество корригента может зависеть от ряда факторов, включая желательный органолептический эффект. Если корригент используется, обычно он будет представлен в количестве приблизительно от 0,5 до 3,0 процентов от общей массы лекарственной формы.

Другие эксципиенты и красители также можно добавлять в фармацевтические композиции азитромицина. Красители включают, но не ограничиваются ими, диоксид титана и/или краски, подходящие для пищевых продуктов, такие как краски F. D. & C, алюминиевые лаки и натуральные красители, такие как экстракт из кожицы винограда, порошок свеклы обыкновенной, бета-каротин, annato, кармин, куркума, паприка и т.п. Краситель является необязательным ингредиентом в композициях по настоящему изобретению, но когда он будет использоваться, то обычно будет представлен в количестве приблизительно до 3,5 процента от общей массы лекарственной формы.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму, содержащую количество азитромицина, эквивалентное приблизительно 250 мгА. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственная форма содержит количество азитромицина, эквивалентное приблизительно 500 мгА. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственная форма содержит количество азитромицина, эквивалентное приблизительно 600 мгА. В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственная форма содержит количество азитромицина, эквивалентное приблизительно 1000 мгА.

Предпочтительно, таблетки по настоящему изобретению содержат приблизительно от 40 до 90 мас.% азитромицина от общей массы таблетки, предпочтительно приблизительно от 45 до 80 мас.% азитромицина; приблизительно от 0 до 60 мас.% связывающего агента; приблизительно от 0 до 60 мас.% наполнителя; приблизительно от 0 до 15 мас.% разрыхляющего агента; и приблизительно от 0,25 до 10 мас.% смазывающего агента. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция может включать приблизительно до 80 мас.% азитромицина; приблизительно от 2 до 10 мас.% разрыхляющего агента; приблизительно от 0,5 до 8 мас.% смазывающего агента и приблизительно от 0 до 60 мас.% наполнителя.

Таблетки можно изготавливать с помощью стандартного оборудования для таблетирования, известного в промышленности как процесс, питаемый самотеком, и с помощью оборудования, имеющего средства для принудительной подачи фармацевтической композиции.

В обычных технологиях уплотнения для изготовления таблеток используется поршнеподобное устройство с тремя стадиями в каждом цикле: 1) наполнение (помещение составляющих таблетки в компрессионную камеру, включая гранулят и любой экстрагранулярно добавленный эксципиент (эксципиенты)), 2) уплотнение (формирование таблетки) и 3) выброс (удаление таблетки). Затем цикл повторяется. Примером таблеточного пресса является ротационный пресс MANESTY EXPRESS 20 производства компании Manesty Machines Ltd., Liverpool, Англия, а также доступными являются многие другие устройства. Однако способ в том виде, в котором он описан в данном аспекте настоящего изобретения, не ограничивается каким-либо конкретным оборудованием. Оборудование может иметь питание самотеком или может использовать средства для принудительной подачи содержащей смазывающий агент смеси в пресс-форму.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения можно использовать высокоскоростной таблеточный пресс. В другом варианте осуществления настоящего изобретения можно использовать одностанционный таблеточный пресс. Поток смеси на высокоскоростных таблеточных прессах является очень важным для надежного контроля массы таблетки. Использование принудительного питателя часто улучшает контроль массы таблетки для смесей, обладающих более низкой текучестью. Другой распространенной чертой высокоскоростных таблеточных прессов является возможность использовать предварительное прессование. Предварительное прессование уплотняет смесь, когда пресс-форма заполнена смесью, до того, как в результате стадии окончательного прессования сформируется таблетка.

Перед таблетированием с гранулами можно смешать дополнительный смазывающий агент. Подходящими смазывающими агентами являются агенты, описанные выше в настоящем описании. Смазывающие агенты могут составлять приблизительно от 0,5 до 10 мас.% массы таблетки, более предпочтительно, приблизительно от 1,0 до 8 мас.%, и, еще более предпочтительно, приблизительно от 3 до 7,5 мас.%. Обычно использующееся количество смазывающего агента зависит, частично, от конкретного выбранного смазывающего агента.

Хотя это обычно не требуется для изготовленных способом сухого гранулирования таблеток, в альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения изготовленная способом сухого гранулирования таблетка может включать количество агента, обеспечивающего скольжение, менее приблизительно 3 мас.% от массы таблетки. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка, изготовленная прямым прессованием, может включать количество агента, обеспечивающего скольжение, менее приблизительно 1 мас.% от массы таблетки. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка может включать количество агента, обеспечивающего скольжение, менее приблизительно 0,5 мас.% от массы агента, обеспечивающего скольжение.

Подходящие агенты, обеспечивающие скольжение, включают трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, крахмал, тальк, трехосновный фосфат кальция, соли стеариновой кислоты и коллоидный диоксид кремния. Наиболее предпочтительными агентами, обеспечивающими скольжение, являются тальк, стеарат магния и коллоидный диоксид кремния.

Смешивание гранул азитромицина и необязательного добавочного эксципиента (эксципиентов), включая смазывающий агент, можно осуществлять способами, описанными выше в настоящем описании.

Таблетки по настоящему изобретению обычно имеют приемлемые физические свойства, включая хорошую хрупкость и твердость. Устойчивость таблетки к сколам, царапинам или разлому при условиях хранения и транспортировки зависит от ее твердости и хрупкости.

Хрупкость представляет собой стандартный тест, известный специалистам. Хрупкость измеряют в стандартизированных условиях взвешиванием определенного количества таблеток (обычно 20 таблеток или менее), помещением их во вращающийся плексиглассовый барабан, в котором их поднимают во время повторяющихся оборотов радиального рычага, и затем сбрасыванием с высоты приблизительно 8 дюймов. После повторяющихся переворотов (обычно 100 переворотов со скоростью 25 об/мин) таблетки повторно взвешивают и рассчитывают процентную долю композиции, утраченной в результате царапин или сколов. Хрупкость таблеток по настоящему изобретению предпочтительно составляет приблизительно от 0 до 3%, и величины около 1% или менее считаются приемлемыми для большинства лекарственных средств и пищевых таблеток. Хрупкость, которая приближается к 0%, является особенно предпочтительной.

В настоящем изобретении неожиданно было обнаружено, что компакты, используемые для изготовления гранул, которые были изготовлены из формы F азитромицина, были физически более твердыми, чем компакты, изготовленные из других форм недигидратного азитромицина. Таким образом, указанные гранулы из формы F азитромицина являются предпочтительными для изготовления пероральных лекарственных форм, таких как таблетки.

Помимо этого, было установлено, что полученные способом сухого гранулирования таблетки, содержащие гранулы формы F азитромицина, обладают превосходными характеристиками твердости и хрупкости. Таким образом, таблетки, содержащие форму F азитромицина, также являются предпочтительными.

В настоящем изобретении также неожиданно было обнаружено, что таблетки с содержанием лекарственного средства 40 мас.% азитромицина или более, были более крепкими, чем таблетки с содержанием лекарственного средства менее 40 мас.% азитромицина. Таким образом, предпочтительно, чтобы таблетки содержали приблизительно от 40 до 85 мас.% недигидратного азитромицина.

Таблетки по настоящему изобретению могут иметь любую форму, подходящую для перорального введения и не имеющую склонности к закупорке или превышению желательной хрупкости. Таблетки могут быть круглыми, продолговатыми, толстыми или тонкими, большими или маленькими в диаметре, плоскими или выпуклыми, с насечками или без насечек и с надпечаткой. Обычно примеры форм таблетки включают, но не ограничиваются ими, круглые, овальные, модифицированные овальные или модифицированные капсульные формы.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка может иметь форму модифицированной капсулы, содержащей около 250 мгА азитромицина, общей массой приблизительно 450 мг. В одном варианте осуществления настоящего изобретения размеры указанной таблетки составляют 0,26"×0,53". В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка может иметь овальную форму и содержать около 500 мгА азитромицина общей массой приблизительно 900 мг. В одном варианте осуществления настоящего изобретения размеры таблетки 0,33"×0,67". В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка может иметь модифицированную овальную форму и содержать около 600 мгА, общей массой приблизительно 1070 мг. В одном варианте осуществления настоящего изобретения размеры указанной таблетки составляют 0,41"×0,75". Сведения о формах таблеток можно найти на фиг.25, стр.51 в Tableting Specification Manual, четвертое издание, опубликованное Американской Фармацевтической Ассоциацией, Вашингтон, DC, 1995 г.; целиком включенной в настоящее описание в качестве ссылки.

Благодаря прочности на разрыв формы F азитромицина предпочтительно изготавливать таблетки любой формы из формы F азитромицина по сравнению с использованием других форм недигидратного азитромицина.

Таблетки, включающие менее 40 мас.% других форм недигидратного азитромицина, не являющихся формой F от общей массы таблетки предпочтительно имеют круглую форму, препятствующую разрушению таблетки.

Если желательно, на таблетку можно наносить покрытие. Причинами нанесения покрытия могут быть маскировка вкуса лекарственного средства, облегчение проглатывания таблеток, защита от сколов во время упаковки, обеспечение барьера для влаги или света для улучшения стабильности продукта и внешнего вида и привлекательности продукта.

Спо