Способы мокрой грануляции азитромицина

Способы мокрой грануляции азитромицина

Реферат

Предпосылки изобретения

Грануляция представляет собой процесс образования гранул из нефасованного лекарственного вещества в присутствии или в отсутствие наполнителей с целью улучшения свойств нефасованного лекарства или рецептуры. Гранулы представляют собой препараты, состоящие из твердых, сухих агломератов порошкообразных частиц, обладающих достаточной прочностью при обработке. Обычно гранулы содержат один или несколько активных ингредиентов в присутствии или в отсутствие вспомогательных веществ. Гранулы могут использоваться в качестве лекарственной формы или в процессе получения таблеток и капсул, принимая во внимание их улучшенную уплотняемость, текучесть и ограниченное пылеообразование. Размер гранул может увеличиваться в процессе грануляции в присутствии влаги, например, в процессе мокрой грануляции.

Мокрая грануляция отличается от сухой грануляции тем, что в мокрой грануляции для получения гранул используют такую гранулирующую жидкость, как вода, органические жидкости или их смеси. Преимущество мокрой грануляции заключается в улучшении когезионной способности и уплотняемости порошков, улучшенной плотности, хорошем распределении, обеспечивающем однородное содержание тонкодисперсных или тонко измельченных малых доз лекарственного средства, снижении количества пыли и содержащихся в воздухе загрязнений, и в предотвращении сегрегации компонентов.

Азитромицин, или 9-деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А представляет собой производное эритромицина А с широким спектром антибактериального действия.

Азитромицин может быть получен в разнообразных формах. Так, например, современная коммерческая форма азитромицина представляет собой стабильный кристаллический, негигроскопический дигидрат, называемый также формой А, который получают в соответствии со способом, описанным в патенте США №6268489. Коммерческие таблетки формируют в результате последующей мокрой грануляции дигидрата с использованием воды в качестве гранулирующей жидкости.

Известно также несколько кристаллических, недигидратных форм азитромицина. Так, например, в патенте США №4474768 раскрывается гигроскопический кристаллический гидрат азитромицина, на который в настоящем описании также ссылаются, как на форму В. Эту форму азитромицина трудно обрабатывать в ходе составления рецептур, что обусловлено ее склонностью к абсорбции различных количеств воды.

Желательно получать гранулы недигидратных форм азитромицина способом мокрой грануляции.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способу формирования недигидратных азитромициновых гранул, заключающемуся в смешивании недигидратных азитромициновых частиц с гранулирующим количеством гранулирующей жидкости и, необязательно, с частицами одного или нескольких инертных наполнителей, с получением мокрых гранул, содержащих недигидратный азитромицин и гранулирующую жидкость. Полученные гранулы затем подвергают сушке с целью удаления гранулирующей жидкости.

В способе настоящего изобретения, недигидратный азитромицин выбирают из B, D, E, G, H, J, M, N, O, P, Q, R форм азитромицина и их смесей. Также может использоваться азитромицин формы F.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей гранулы недигидратного азитромицина и, по меньшей мере, один необязательный фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.

Кроме этого, настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим гранулы недигидратного азитромицина.

Настоящее изобретение также относится к гранулам дигидрата азитромицина, содержащим, в расчете на общую массу, 98% или более дигидрата азитромицина и 2-0% одного или нескольких фармацевтически приемлемых инертных наполнителей.

Подробное описание изобретения

Все приведенные в тексте процентные соотношения, если не указано особо, даны в массовом выражении.

Настоящее изобретение относится к гранулам азитромицина, сформированным методом водной или неводной мокрой грануляции. Предпочтительно, чтобы азитромицин представлял собой кристаллическое вещество. С другой стороны, азитромицин может представлять собой некристаллическое или аморфное вещество.

Также предпочтительно, чтобы азитромицин представлял собой недигидратный азитромицин. Более предпочтительно, чтобы азитромицин представлял собой кристаллический, недигидратный азитромицин.

Используемый в настоящем изобретении термин «гранулы» относится к частицам азитромицина и, необязательно, к частицам, по меньшей мере, одного инертного наполнителя, которые соединены друг с другом посредством адгезии или агломерации.

Используемый в тексте термин «частицы» относится к порошку недигидратного азитромицина, порошку фармацевтически приемлемого инертного наполнителя, или гранулам, которые предварительно сформированы из порошка недигидратного азитромицина и, по меньшей мере, одного необязательного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя.

Термин «недигидратный азитромицин» относится ко всем аморфным и кристаллическим формам азитромицина, включающим все их полиморфы, изоморфы, клатраты, соли, сольваты и гидраты, иные, чем дигидратная форма азитромицина (форма А).

Несколько кристаллических, недигидратных форм азитромицина, включающих формы D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q и R, раскрыты в патентной заявке США 10/152106 от 21 мая 2002 г., содержание этого документа включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном его объеме.

В соответствии с одним из вариантов воплощения настоящего изобретения гранулы получают из (1) недигидратной формы азитромицина, выбранной из форм B, D, E, G, H, J, M, N, O, P, Q и R, или их смесей, и (2) одного или нескольких необязательных фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. Ниже приводится определение перечисленных форм недигидратного азитромицина.

Изоморфы Семейства I и Семейства II представляют собой гидраты и/или сольваты азитромицина. В особых условиях молекулы растворителя в полостях матрицы проявляют тенденцию к обмену между растворителем и водой. В связи с этим содержание растворителя/воды в изоморфах может до определенной степени варьироваться. Формы B, F, G, H, J, M, N, O и P принадлежат к азитромицинам Семейства I и к моноклинной Р2₁ пространственной группе со следующими размерами элементарной ячейки: а=16,3±0,3 , b=16,2±0,3 , c=18,4±0,3 и бета = 109±2°. Формы D, E и R принадлежат к азитромицинам Семейства II и к орторомбической Р2₁ 2₁2₁ пространственной группе со следующими размерами элементарной ячейки, а=8,9±0,4 , b=12,3±0,5 и с=45,8±0,5 . Форма Q отличается от семейств I и II.

Структура монокристалла азитромицина формы D отвечает формуле С₃₈Н₇₂N₂O₁₂·H₂O·C₆H₁₂ и эта форма представляет собой азитромицин моногидрат моноциклогексан сольват. Образцы порошка формы D дополнительно характеризуются тем, что содержат 2-6% воды и 3-12 мас.% циклогексана. Количество воды и циклогексана, рассчитанное из данных по структуре монокристалла формы D, составляют 2,1 и 9,9%, соответственно.

Форма Е азитромицина отвечает формуле C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·C₄H₈O и представляет собой азитромицин моногидрат монотетрагидрофуран сольват. Согласно данным анализа монокристалла форма Е представляет собой моногидрат и моно-ТГФ сольват.

Структура монокристалла азитромицина формы G имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·1,5H₂O, являющуюся полуторагидратом азитромицина. Кроме того, форма G дополнительно характеризуется тем, что она содержит 2,5-6% воды и <1% органического растворителя в расчете на массу порошкообразного образца. Структура монокристалла формы G состоит из двух молекул азитромицина и трех молекул воды в расчете на ассиметричное звено. Это соответствует полуторагидрату с теоретическим содержанием воды 3,5%. Содержание воды в порошкообразных образцах формы G составляет 2,5-6%. Общее количество остаточного органического растворителя составляет менее 1% от соответствующего количества растворителя, используемого для кристаллизации.

Форма Н азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·C₃H₈O, представляющую собой геми-1,2 пропандиолсольват моногидрата азитромицина. Форма Н представляет собой моногидрат/гемипропиленгликоль сольват азитромицина в виде свободного основания.

Монокристаллическая структура формы J азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0,5C₃H₇OH, представляющую собой геми-н-пропанол сольват моногидрата азитромицина. Форма J дополнительно характеризуется тем, что она содержит 2-5% воды и 1-5% пропанола-1 в расчете на массу порошкообразных образцов. Расчетное содержание растворителя составляет около 3,8% н-пропанола и около 2,3% воды.

Форма М азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0,5C₃H₇OH, являющуюся геми-изопропанол сольватом моногидрата азитромицина. Форма М дополнительно характеризуется тем, что она содержит 2-5% воды и 1-4% пропанола-2 в расчете на массу порошкообразных образцов. Монокристаллическая структура формы М соответствует моногидрат/геми-изопропаноляту.

Форма N азитромицина представляет собой смесь изоморфов Семейства I. Такая смесь может содержать различные процентные количества изоморфов F, G, H, J, M и других, а также различные количества воды и таких органических растворителей, как этанол, изопропанол, н-пропанол, пропиленгликоль, ацетон, ацетонитрил, бутанол, пентанол и т.п. Количество воды может составлять 1-5,3 мас.%, а общее количество органических растворителей может составлять 2-5 мас.% при содержании каждого растворителя в количестве 0,5-4 мас.%.

Форма О азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·0,5H₂O·0,5C₄H₉OH, представляющую собой, в соответствии с данными о структуре монокристалла, полугидрат геми-н-бутанолсольвата азитромицина в виде свободного основания.

Форма Р азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0,5C₅H₁₂O, являющуюся геми-н-пентанолсольватом моногидрата азитромицина.

Форма Q азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0,5C₄H₈O, представляющую собой геми-тетрагидрофурансольват моногидрата азитромицина. Эта форма содержит 4% воды и около 4,5% ТГФ.

Форма R азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·C₅H₁₂O, являющуюся сольватом монометилтретбутилового эфира моногидрата азитромицина. Теоретическое содержание воды в форме R составляет 2,1 мас.%, а теоретическое содержание метилтретбутилового эфира составляет 10,3 мас.%.

В соответствие с альтернативным вариантом воплощения настоящего изобретения гранулы получают из (1) азитромицина формы F и (2) одного или нескольких необязательных фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. Монокристаллическая структура формы F азитромицина имеет формулу C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂O·0,5C₂H₅OH, представляющую собой геми-этанол сольват моногидрата азитромицина. Форма F дополнительно отличается тем, что она содержит 2-5% воды и 1-4% этанола в расчете на массу порошкообразных образцов. Монокристалл формы F кристаллизуется в виде моноклинной пространственной группы, Р2₁, с ассиметричным звеном, содержащим две молекулы азитромицина, две молекулы воды и одну молекулу этанола, в виде моногидрат/геми-этанолята. Эта форма изоморфна всему семейству I кристаллических форм азитромицина. Теоретическое содержание воды и этанола составляет 2,3 и 2,9%, соответственно.

В соответствие с еще одним вариантом воплощения настоящего изобретения, гранулы содержат, по меньшей мере, около 98% азитромицина формы А, и около 2-0% одного или нескольких фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. Такой вариант воплощения дополнительно проиллюстрирован в примере 1.

В способе настоящего изобретения гранулирующая жидкость определяется, как жидкость, которая при смешивании с азитромицином и частицами необязательного инертного наполнителя, стимулирует адгезию, или агломерацию частиц с образованием гранулы.

Гранулирующее количество гранулирующей жидкости представляет собой количество жидкости, достаточное для осуществления адгезии или агломерации частиц, без значительного растворения азитромицина.

В настоящем изобретении могут использоваться как неводные, так и водные гранулирующие жидкости.

В настоящем описании неводная гранулирующая жидкость определяется, как органический растворитель с содержанием воды 25 об.% или менее. Подходящими органическими растворителями без ограничения только ими, являются ацетонитрил, хлорбензол, хлороформ, циклогексан, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, 2-этоксиэтанол, этиленгликоль, формамид, гексан, 2-метоксиэтанол, метилбутилкетон, метилциклогексан, N-метилпирролидон, нитрометан, пиридин, сульфолан, тетралин, толуол, 1,2-трихлорэтан, ксилол, уксусная кислота, ацетон, анизол, бутилацетат, трет-бутилэтиловый эфир, кумол, диметилсульфоксид, этилацетат, этиловый простой эфир, этилформиат, муравьиная кислота, гептан, изобутилацетат, изопропилацетат, метилацетат, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, пентанель, пропилацетат, тетрагидрофуран, спирты С₁-С₆, и их смеси.

Неводная гранулирующая жидкость также может представлять собой смесь из одного или нескольких органических растворителей и/или воды.

Предпочтительные неводные гранулирующие жидкости настоящего изобретения включают этанол, изопропанол, и их смешивающиеся с водой смеси, которые дополнительно описаны в примерах 1-8. Из перечисленных неводных гранулирующих жидкостей, этанол является предпочтительным веществом для грануляции формы F. Изопропанол является предпочтительным веществом для грануляции формы М.

В настоящем описании водная гранулирующая жидкость определяется, как гранулирующая жидкость, содержащая более 25% воды и менее 75% одного или нескольких перечисленных выше подходящих, органических растворителей. Предпочтительная водная гранулирующая жидкость настоящего изобретения представляет собой смесь воды и этанола, которая дополнительно описана в примерах 1-8.

Используемый в тексте термин «фармацевтически приемлемый» означает, что инертный наполнитель должен быть совместим с другими ингредиентами композиции, и быть безвредным для его реципиента.

Фармацевтически приемлемые инертные наполнители настоящего изобретения включают связующие компоненты, разбавители, дезинтеграторы, смазочные вещества, наполнители, носители и т.п. Кроме того, инертные наполнители могут быть гигроскопичными и негигроскопичными веществами.

Связующие вещества применяются для придания грануляту когезионных свойств и, таким образом, способствуют интактности гранулята после сушки и измельчения. Эти вещества также важны для обеспечения однородности распределения гранулированных частиц по размеру и способности гранулята к компактированию. Подходящими связующими материалами, без ограничения только ими, являются крахмал (включая пшеничный крахмал и предварительно желатинированный крахмал), желатин, сахара (включающие сахарозу, глюкозу, декстрозу и лактозу), полиэтиленгликоль, воски, а также природные и синтетические смолы, например, аравийская камедь, альгинат натрия, поливинилпирролидон, полимеры целлюлозы (включающие гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.). Предпочтительные связующие вещества для водных гранулирующих растворов включают гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, предварительно желатинированный крахмал, а также сахар, например, сахарозу.

Смазочные вещества могут применяться при производстве некоторых стандартных дозированных форм, и их обычно применяют при изготовлении таблеток. Согласно настоящему изобретению, смазочные вещества обычно добавляют до таблетирования. Обычно смазочное вещество добавляют непосредственно перед стадией таблетирования и смешивают с гранулятом в течение короткого периода времени с целью достижения хорошей степени диспергирования. Обычно смешивание проводят в течение времени около пяти минут. В качестве смазочного вещества, применяемого в композиции настоящего изобретения, могут использоваться одно или несколько веществ. Примерами подходящих смазочных веществ, без ограничения только ими, могут служить стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновая кислота, тальк, бегенат глицерина, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксидные полимеры (например, выпускаемый компанией Union Carbide, Inc., Danbury, CT, под торговой маркой Carbowax, в случае полиэтиленгликоля, и Polyox, в случае полиэтиленоксида), лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, олеат натрия, стеарилфумарат натрия, DL-лейцин, коллоидный диоксид кремния, и другие вещества, известные в данной области. Предпочтительные смазочные вещества представляют собой стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Количество смазочных веществ может составлять от около 0,25 до около 10% от массы таблетки, предпочтительно, от около 0,25 до около 3% для предпочтительных смазочных веществ.

В качестве подходящих разбавителей могут использоваться одно или несколько веществ, способных обеспечивать компактируемость и хорошие свойства текучести. В качестве наполнителей и разбавителей может использоваться большое количество различных веществ. Подходящие неограничивающие примеры разбавителей или наполнителей включают высушенные распылением моногидрат лактозы или безводную лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал, целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу; Avicel), дегидратированный или безводный двухосновный фосфат кальция (коммерчески доступный под зарегистрированной торговой маркой Emcompress от Mendell, или A-Tab и Di-Tab от Rhone-Poulenc, Inc., Momouth Junction, N.J.), карбонат кальция, сульфат кальция, и другие вещества, известные в данной области.

Согласно настоящему изобретению, дезинтеграторы могут вводиться интрагранулярно и/или экстрагранулярно. Дезинтеграторы используются для облегчения дезинтеграции или «разрушения» таблеток после применения и обычно представляют собой крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, смолы или сшитые полимеры. Подходящие не ограничивающие примеры дезинтеграторов включают сшитый поливинилпирролидон (PVP-XL), натрий крахмал гликолят, кроскармеллозу натрия.

По желанию, гранула фармацевтической композиции также может содержать небольшие количества таких нетоксичных вспомогательных веществ, как смачивающие и эмульгирующие агенты, рН забуференные агенты и т.п., например, ацетат натрия, монолауратсорбит, ацетат триэтаноламинонатрия, олеат триэтаноламина, лаурилсульфат натрия, сульфосукцинат диоктилнатрия, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот и т.п.

Согласно способу формирования гранул, содержащих недигидратный азитромицин, его порошок смешивают с гранулирующим количеством подходящей гранулирующей жидкости с образованием хороших гранул в объеме жидкой смеси из гранул и гранулирующей жидкости, на которые далее ссылаются, как на «влажный гранулят».

Хорошие гранулы обычно содержат незначительное количество мелких частиц, имеют однородный размер и остаются интактными после сушки и фракционирования. Фракционирование может осуществляться, например, просеиванием или размалыванием. Опытный работник часто производит субъективный отбор, исходя из консистенции гранул.

Согласно альтернативному варианту воплощения, гранулирующую жидкость смешивают с частицами недигидратного азитромицина и с частицами, по меньшей мере, одного инертного наполнителя с целью получения гранул. Затем полученные гранулы сушат с помощью подходящих средств с получением фармацевтической композиции, которая включает гранулы, содержащие недигидратный азитромицин и фармацевтически приемлемые инертные наполнители.

Азитромицин и инертные наполнители могут, необязательно, предварительно смешиваться друг с другом до смешивания с гранулирующей жидкостью. Предварительное смешивание может проводиться смешиванием, перемешиванием, размешиванием, встряхиванием, галтованием, вальцеванием или любым другим способом, обеспечивающим получение гомогенной смеси. Предпочтительно проводить смешивание азитромицина и инертных наполнителей в условиях действия небольших усилий сдвига в таком подходящем для этого устройстве, как V-образный смеситель, смеситель с рукояткой, двухконусная дробилка и любое другое устройство, способное функционировать в предпочтительных условиях малых усилий сдвига.

В соответствии с еще одним вариантом воплощения, частицы недигидратного азитромицина, подлежащие смешиванию с гранулирующей жидкостью и необязательными инертными наполнителями, подвергают предварительной грануляции. Кроме этого, такие предварительно гранулированные частицы азитромицина могут дополнительно содержать внутри гранул фармацевтически приемлемые нейтральные наполнители.

В соответствие со способом настоящего изобретения, частицы смешивают с гранулирующей жидкостью в течение временного интервала от около 5 до около 45 минут. В производственном масштабе, предпочтительное время смешивания составляет от около 20 до около 35 минут. При проведении операции в малом масштабе, предпочтительное время смешивания составляет от около 3 до около 10 минут. Мокрую грануляцию обычно проводят при температуре в интервале от около 20 до около 30°С, и, предпочтительно, при комнатной температуре.

Для контактирования гранулирующей жидкости с частицами может использоваться любое устройство, обеспечивающее равномерное распределение гранулирующей жидкости и хороший контакт частиц. Так, например, мелкосерийное производство может осуществляться смешиванием и смачиванием массы в ступках или конусах из нержавеющей стали, тогда как для получения больших количеств продукта могут использоваться V-образные мешалки с усиленными стержнями, планетарные мешалки, роторные грануляторы, высокосдвиговые мешалки и устройства для грануляции в псевдоожиженном слое.

Степень формирования гранул может определяться визуально и вручную, что традиционно для данной области техники. Степень формирования гранул также может определяться с помощью ситового анализа, измерения влагосодержания как, например, определением потерь при сушке (LOD) или другими подходящими способами, такими как инструментальный анализ по конечному результату, проводимый путем измерений вращающего момента и потребления энергии.

Выбор соответствующей гранулирующей жидкой системы зависит от ряда факторов, например, от формы используемого азитромицина, и может базироваться на желаемых характеристиках обработки. Так, например, было обнаружено, что различные кристаллические формы азитромицина различаются по профилю растворимости в различных растворителях. Так, например, форма А обладает значительно более низкой растворимостью в растворах воды и изопропанола, по сравнению с другими формами. Однако все изученные кристаллические формы обладают одинаковой растворимостью в этаноле.

Кроме того, во многих гранулирующих жидкостях на основе органических растворителей, например, в системах типа этанол/вода, изопропанол/вода, изопропанол и этанол, гранулы азитромицина могут формироваться без включения инертного наполнителя, в особенности, без связующего вещества. Так, когда не используется связующее вещество, полученные гранулы могут содержать большее количество лекарственного средства.

Напротив, использование связующего вещества оказывается предпочтительным в случае грануляции азитромицина в воде.

При проведении процесса в воде, ее остаточное количество может удаляться из гранул в результате сушки с использованием легкодоступного оборудования, тогда как для процессов, включающих использование органических растворителей, могут потребоваться дополнительные стадии удаления растворителя.

Согласно настоящему способу, предпочтительно, чтобы азитромицин подвергался мокрой грануляции в соответствии с инструкциями International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, приведенными в Harmonized Tripartite Guideline: Impurities: Guideline for Residual Solvents, рекомендованными к принятию 17 июля 1997 г.

После образования гранул, гранулы в мокром грануляте подвергают сушке с помощью подходящих устройств с целью удаления гранулирующей жидкости. Условия и длительность сушки зависят от типа используемой жидкости и массы материала. Неограничивающими примерами подходящих методов сушки могут служить полочная сушка, сушка с принудительной подачей воздуха, микроволновая сушка, вакуумная сушка и сушка в псевдоожиженном слое. Перед сушкой влажный гранулят может подвергаться необязательному классифицированию. Соответствующие операции классификации включают мокрое размалывание и просеивание.

Обычно фармацевтический состав, контактирующий с гранулирующей жидкостью, содержит от около 30 до около 98%, более предпочтительно, от около 50 до около 60 мас.% азитромицина и, по меньшей мере, один инертный наполнитель. Подходящие фармацевтические составы для мокрой грануляции могут содержать от около 20 до около 90% азитромицина, от около 0,25 до около 85% связующего вещества, предпочтительно, от около 0,5 до около 30% связующего вещества, более предпочтительно, от около 0,5 до около 6% связующего вещества, и от около 0 до около 80% наполнителя, а также от около 0,5 до около 25% дезинтегратора, более предпочтительно, от около 0,5 до около 15% дезинтегратора, наиболее предпочтительно, от около 1 до около 6% дезинтегратора.

При использовании связующего вещества, этот материал может быть растворен в водной или неводной гранулирующей жидкости. При растворении в гранулирующей жидкости, связующее вещество может использоваться в количествах от около 0,45 до около 25% (масс/объем жидкости), более предпочтительно, в количествах от около 5 до около 10% (масс/объем). Альтернативно, связующее вещество в сухом виде может вводиться в порошок до грануляции. При введении в сухой порошок до грануляции связующее вещество может использоваться в количествах от около 0,25 до около 85 мас.%, в расчете на массу порошка, предпочтительно, в количестве от около 0,5 до около 30 мас.%, в расчете на массу порошка, более предпочтительно, в количестве от около 0,5 до около 6 мас.% в расчете на массу порошка. Конкретный массовый процент связующего вещества будет зависеть от типа выбранного связующего, что является прерогативой опытного разработчика рецептур. Альтернативно, связующее вещество может включаться, как в состав гранулирующей жидкости, так и в состав порошка.

Количество гранулирующей жидкости, используемой для приготовления гранул, может изменяться в зависимости от типа гранулирующей жидкости и формы лекарства.

Согласно способу настоящего изобретения, при формировании гранул из недигидратного азитромицина, количество гранулирующей жидкости (выраженное в процентах от массы порошка), используемой для получения хороших гранул, может меняться в зависимости от количества лекарственного средства, использования азитромицина формы F или другой формы, введения в состав гигроскопического инертного наполнителя, а также от использования водной или неводной жидкости.

Так, например, при введении таких гигроскопических инертных наполнителей, как кроскармеллоза натрия требуются большие количества водной гранулирующей жидкости. К гигроскопическим инертным наполнителям относятся такие наполнители, которые способны к гигроскопическому поглощению более чем 20% влаги при умеренных значениях относительной влажности порядка 35-50%, например, кроскармеллоза натрия, A.H.Kibbe, ed. Handbook of Pharmaceutical Excipients third edition, American Pharmaceutical Association, 2000. Тип применяемого оборудования также может оказывать влияние на количество используемой гранулирующей жидкости. Так, например, при использовании высокосдвигового оборудования и крупномасштабного оборудования требуется меньшее количество жидкости для грануляции.

Примерами негигроскопических инертных наполнителей являются натрий крахмал гликолят, поливинилпирролидон, сшитый PVP (PVP-XL) и гидроксипропилцеллюлоза.

Следует отметить, что для грануляции формы F азитромицина требуется большее количество гранулирующей жидкости, чем для других форм недигидратного азитромицина.

На основании указанных выше факторов предусматриваются следующие подходящие варианты воплощения грануляции различных недигидратных форм азитромицина.

При мокрой грануляции водной гранулирующей жидкостью, в которой используются недигидратные формы азитромицина, исключая форму F, при содержании лекарственного средства от около 30 до около 98%, и без использования негигроскопичных инертных наполнителей, количество водной гранулирующей жидкости обычно составляет от около 10 до около 30%, предпочтительно, от около 10 до около 20%.

При мокрой грануляции водной гранулирующей жидкостью, в которой используются недигидратные формы азитромицина, исключая форму F, при нагрузке лекарственным средством от около 30 до около 98%, с использованием негигроскопичных инертных наполнителей, количество водной гранулирующей жидкости обычно составляет от около 18 до около 45%, предпочтительно, от около 30 до около 40%.

При мокрой грануляции неводной гранулирующей жидкостью, в которой используются недигидратные формы азитромицина, исключая форму F, при нагрузке лекарственным средством от около 30 до около 98%, количество неводной гранулирующей жидкости обычно составляет от около 7,5 до около 50%, предпочтительно, от около 10 до около 20%.

При мокрой грануляции водной гранулирующей жидкостью, с использованием азитромицина формы F, при нагрузке лекарственным средством от около 30 до около 98%, и без использования негигроскопичных инертных наполнителей, количество водной гранулирующей жидкости обычно составляет от около 20 до около 40%, предпочтительно, от около 25 до около 35%.

При мокрой грануляции водной гранулирующей жидкостью, с использованием азитромицина формы F, при нагрузке лекарственным средством от около 30 до около 98%, и с использованием негигроскопичных инертных наполнителей, количество водной гранулирующей жидкости обычно составляет от около 30 до около 55%, предпочтительно, от около 40 до около 50%.

При мокрой грануляции неводной гранулирующей жидкостью, с использованием азитромицина формы F, при нагрузке лекарственным средством от около 30 до около 98%, количество неводной гранулирующей жидкости обычно составляет от около 10 до около 55%, предпочтительно, от около 20 до около 30%.

В случае варианта воплощения, в котором во всех формах азитромицина нагрузка лекарственного средства составляет около 50%, применение гранулирующих жидкостей, содержащих менее чем 50% воды, обычно обеспечивает получение гранул улучшенного качества. В вариантах воплощения со 100%-ной нагрузкой азитромицином, предпочтительно, использовать гранулирующие жидкости, содержащие менее чем 50% воды, причем более предпочтительно использовать неводные гранулирующие жидкости, содержащие 5% воды или менее.

Более конкретно, количество неводной гранулирующей жидкости для азитромициновых форм с высокой нагрузкой азитромицином (в особенности выше 98%), за исключением формы F, обычно составляет от около 10 до около 25%, предпочтительно, от около 15 до около 20%.

При использовании формы F, количество неводной гранулирующей жидкости для азитромициновой формы F с высокой нагрузкой азитромицином (в особенности выше чем 98%), обычно составляет от около 20 до около 40%, предпочтительно, от около 25 до около 35%.

Кроме этого, количество водной гранулирующей жидкости для азитромициновых форм с высокой нагрузкой азитромицином (в особенности выше чем 98%), за исключением формы F, обычно составляет от около 15 до около 30%, предпочтительно, от около 17 до около 25%.

При использовании формы F, количество водной гранулирующей жидкости для азитромициновой формы F с высокой нагрузкой азитромицином (в особенности выше чем 98%), обычно составляет от около 40 до около 60%, более предпочтительно, от около 45 до около 55%.

Фармацевтические композиции и гранулы настоящего изобретения, необязательно, включают внутригранулярно или внегранулярно такие дополнительные компоненты, как антиоксиданты, суспендирующие агенты, загустители и т.п. Используемый в тексте термин «внегранулярный» или «внегранулярно» означает, что указанный материал добавлен, или его добавляют в виде сухого компонента после грануляции. Используемый в тексте термин «внутригранулярный» или «внутригранулярно» означает, что указанный материал добавлен, или его добавляют в качестве компонента гранул.

Фармацевтическая композиция также может содержать вкусовые добавки. Такие вкусовые добавки могут выбираться из синтетических ароматизирующих масел и ароматических соединений и/или природных масел, экстрактов из листьев растений, цветов, фруктов и т.п., а также их комбинаций. Такие ароматизаторы могут включать коричное масло, винтергриновое масло, масло перечной мяты, гвоздичное масло, жирное лавровое масло, анисовое масло, эвкалиптовое масло, тимьяновое масло, масло из листьев кедра, масло мускатного ореха, шалфейное масло, масло горького миндаля, масло акации. В качестве ароматических добавок также могут использоваться ваниль, цитрусовое масло, включая лимонное, апельсиновое, виноградное, лаймовое и грейпфрутовое, а также такие фруктовые эссенции, как яблочная, банановая, грушевая, земляничная, малиновая, вишневая, сливовая, ананасовая, абрикосовая и т.п. Количество ароматизирующего вещества может зависеть от ряда факторов, включающих требуемый органолептический эффект. В таблетке ароматизирующее вещество обычно присутствует в количестве 0,5 до около 3,0 мас.% в расчете на массу таблетки.

В азитромициновые таблетки также могут добавляться другие инертные наполнители и окрашивающие агенты. Неограничивающие примеры окрашивающих агентов включают диоксид титана и/или такие известные per se красители для пищевых продуктов, как F.D.& C, алюминиевые красочные лаки и такие природные красители, как экстракт виноградной кожуры, красный свекловичный порошок, бета-каротин, аннато, кармин, куркума, красный перец и т.п. Краситель является необязательным ингредиентом композиции настоящего изобретения, но в случае использования его количество составляет до около 3,5 процентов в расчете на общую массу таблетки.

Азитромициновые гранулы и фармацевтические композиции, полученные способом настоящего изобретения, могут использоваться для приготовления фармацевтических составов, включающих, но не ограничивающихся ими, таблетки, капсулы и саше, применяемые для получения жидких суспензий азитромицина.

После сушки гранулы могут быть подвергнуты необязательной дополнительной обработке, включающей, но не ограничивающейся ими, размалывание, просеивание или другие стадии классификации, добавление смазочных веществ и/или других инертных наполнителей, таблетирование или инкапсуляцию.

Как указывалось выше, гранулы могут быть подвергнуты дополнительной обработке, природа которой зависит от конечного назначения материала. Дополнительные стадии обработки включают, не ограничиваясь ими, размалывание и компактирование с образованием таблеток.

В фармацевтической промышленности размалывание часто используется для уменьшения размера частиц твердого материала. Имеется много типов размалывающих устройств и одним из наиболее традиционных типов мельниц является молотковая дробилка. В размалывающем устройстве такого типа используется высокоскоростной ротор, к которому присоединено большое число молотков. Молотки могут быть присоединены таким образом, что с материалом будет контактировать поверхность ножа или поверх