Производные (тио)мочевины, ингибирующие фактор viia, способ их получения и фармацевтическая композиция

Производные (тио)мочевины, ингибирующие фактор viia, способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, А, X, m и n имеют указанные ниже значения. Соединения формулы I представляют собой ценные, фармакологически активные соединения. Они проявляют сильное противотромботическое действие и подходят, например, для лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний и рестенозов. Они являются обратимо действующими ингибиторами фактора VIIa фермента свертывания крови и могут, в целом, применяться в таких условиях, в которых имеет место нежелательная активность фактора VIIa либо для лечения или предотвращения которых предполагается ингибирование фактора VIIa. Далее данное изобретение относится к способам получения соединений формулы I, их применению, в частности, в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, а также к содержащим их фармацевтическим композициям.

Способность образовывать сгустки крови жизненно необходима. Образование сгустка крови или тромба обычно является результатом повреждения тканей, которое инициирует каскад коагуляции и замедляет или предотвращает вытекание крови при заживлении раны. Другие факторы, не связанные непосредственно с повреждением тканей, такие как атеросклероз и воспаление, также могут инициировать каскад коагуляции. В целом, существует взаимосвязь между воспалением и каскадом коагуляции. Медиаторы воспаления регулируют каскад коагуляции, а компоненты коагуляции влияют на продуцирование и активность медиаторов воспаления. Однако при некоторых болезненных состояниях образование сгустков крови в системе кровообращения достигает нежелательного уровня и само по себе является источником заболевания, потенциально ведущего к патологическим последствиям.

Тем не менее, полное ингибирование системы свертывания крови при таких болезненных состояниях нежелательно, потому что оно может вызвать угрожающее жизни кровоизлияние. При лечении таких состояний требуется хорошо сбалансированное вмешательство в систему свертывания крови, и по-прежнему существует потребность в веществах, проявляющих подходящую фармакологическую активность для достижения такого результата.

Коагуляция крови представляет собой сложный процесс, включающий постепенно усиливающуюся серию реакций по активации ферментов, в которых зимогены плазмы последовательно активируются ограниченным протеолизом. Каскад коагуляции крови механистически разделяют на внутренние и внешние пути, которые сходятся при активации фактора X; последующая выработка тромбина происходит по единому общему пути (см. Схему 1). Полученные в настоящее время данные дают возможность предположить, что внутренний путь играет важную роль для поддержания и роста образования фибрина, в то время как внешний путь важен для фазы инициации коагуляции крови (Н.Cole, Aust. J. Med. Sci. 16 (1995) 87; G.J.Broze, Blood Coagulation and Fibrinolysis 6, Suppi. 1 (1995)S7). Принято считать, что коагуляция крови физически инициируется после образования комплекса фактор VIIa/тканевой фактор (TF). После образования данный комплекс быстро инициирует коагуляцию, активируя факторы IX и X. Получаемый в результате активированный фактор X, т.е. фактор Ха, затем образует при соотношении один к одному комплекс с фактором Va и фосфолипидами, образуя комплекс протромбиназы, который отвечает за превращение растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин в результате активирования тромбина из его предшественника протромбина. Со временем, активность комплекса фактор VIIa/тканевой фактор (внешний путь) подавляется белком, ингибирующим протеазу типа Kunitz, TFPI, которая после образования комплекса с фактором Ха способна непосредственно ингибировать протеолитическую активность комплекса фактор VIIa/тканевый фактор. Для поддержания процесса коагуляции в присутствии ингибированной внешней системы в результате тромбин-опосредованной активности внутреннего пути продуцируется дополнительный фактор Ха. Таким образом, тромбин играет двойную автокаталитическую роль, опосредуя свое собственное продуцирование и превращение фибриногена в фибрин. Автокаталитическая природа выработки тромбина является важным препятствием для неконтролируемого кровотечения, гарантирующим, что при наличии определенного порогового уровня протромбиназы коагуляция крови будет протекать до завершения. Таким образом, в высшей степени желательной является разработка агентов, ингибирующих коагуляцию, без непосредственного ингибирования тромбина, но ингибируя другие стадии каскада коагуляции, такие как активность фактора VIIa.

Схема 1: Каскад коагуляции крови

Во многих случаях клинического применения существует необходимость предотвращения образования сгустков крови внутри сосудов или в каком-либо антикоагулянтном лечении. Например, почти у 50% пациентов, перенесших полную замену бедра, развивается тромбоз глубоких вен (DVT). Применяемые в настоящее время лекарственные препараты, такие как гепарин и его производные, не дают желаемого результата во многих специфических случаях клинического применения. Одобренные в настоящее время схемы лечения включают введение фиксированных доз гепарина с низкой молекулярной массой (LMWH), а также гепарина в различных дозах. Даже при таких режимах лечения у 10-20% пациентов развивается тромбоз глубоких вен, а у 5-10% возникают осложнения, связанные с кровотечением.

Другая клиническая ситуация, требующая применения лучших антикоагулянтов, включает пациентов, подвергаемых внутрипросветной коронарной ангиопластике, и людей с риском инфаркта миокарда или страдающих от нарастающей стенокардии. Обычно принятое в настоящее время лечение, включающее введение гепарина и аспирина, связано с резким слипанием 6-8% сосудов в течение 24 часов после процедуры. Уровень осложнений в виде кровотечения, требующий переливания крови в результате применения гепарина, также составляет приблизительно 7%. Более того, даже, несмотря на то, что отсроченное слипание является значительным, введение гепарина после окончания процедур оказывает слабое действие и может оказаться вредным.

Широко применяемые ингибиторы свертывания крови, такие как гепарин, а также родственные ему сульфатированные полисахариды, такие как LMWH и сульфат гепарина, оказывают препятствующее свертыванию крови действие, способствуя связыванию природного регулятора процесса свертывания, антитромбина III, с тромбином и фактором Ха. Ингибирующая активность гепарина направлена, прежде всего, на тромбин, который инактивируется приблизительно в 100 раз быстрее, чем фактор Ха. Гирудин и гирулог представляют собой два дополнительных тромбин-специфических антикоагулянта, проходящих в настоящее время клинические испытания. Однако данные антикоагулянты, ингибирующие тромбин, также связаны с осложняющими кровотечениями. Доклинические исследования на павианах и собаках показали, что нацеливание на ферменты, принимающие участие на более ранних стадиях каскада коагуляции, такие как фактор Ха или фактор VIIa, предотвращает образование сгустков крови, не вызывая в качестве побочного эффекта кровотечение, наблюдаемое при непосредственном применении ингибиторов тромбина (L.A.Harker et al., Thromb. Haemostas. 74 (1995) 464).

Специфическое ингибирование каталитического комплекса фактор "VIIa/тканевый фактор с применением моноклональных антител (ср. WO-A-92/06711) или белка, такого как инактивированный хлорметилкетоном фактор VIIa (ср. WO-A-96/12800 или WO-A-97/47651), является чрезвычайно эффективным средством контролирования образования тромбов, вызванного острым артериальным повреждением или тромботическими осложнениями, связанными с бактериальной септицемией. Существуют также экспериментальные данные, позволяющие предположить, что ингибирование активности комплекса фактор VIIa/тканевый фактор ингибирует рестеноз после баллонной ангиопластики (L.A.Harker et al., Haemostasis 26 (1996) S1:76). Проведенные на павианах исследования по кровотечению показали, что ингибирование комплекса фактор VIIa/тканевый фактор имеет самое широкое "окно безопасности" относительно терапевтической эффективности и риска кровотечения любого исследованного антикоагулянтного подхода, включая ингибирование тромбина, тромбоцитов и фактора Ха (L.A.Harker et al., Thromb. Haemostas. 74 (1995) 464).

Специфический ингибитор фактора VIIa, обладающий благоприятным профилем свойств, имеет существенную практическую значимость в практической медицине. В частности, ингибитор фактора VIIa эффективен в таких случаях, когда имеющиеся в настоящее время лекарственные препараты, такие как гепарин и родственные ему сульфатированные полисахариды, неэффективны или эффективны лишь частично. Некоторые ингибиторы фактора VIIa уже были описаны. ЕР-А-987274 описывает, например, содержащие трипептидную единицу соединения, ингибирующие фактор VIIa. Однако профиль свойств данных соединений все еще далек от идеального, поэтому сохраняется потребность в других, VIIa-специфических ингибиторах свертывания крови с низкой молекулярной массой, которые являются эффективными и не вызывают нежелательного побочного действия. Настоящее изобретение удовлетворяет данную потребность, предлагая новые производные мочевины или тиомочевины формулы I, ингибирующие активность фактора VIIa. Также были описаны другие производные (тио)мочевины, например, в US-A-5314902 (соответствующем WO-A-94/17041) и US-A-5703050 (соответствующем WO-A-94/2297), однако описанные соединения являются антагонистами рецепторов интегрина, таких как рецептор фибриногена GPIIb/IIIa.

Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I

в которой

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

n равно 0, 1, 2 или 3;

А представляет галоген;

Х представляет серу или кислород;

R¹ выбран из водорода, гидрокси, (C₁-C₁₂)-алкоксикарбонила, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкоксикарбонила и (С₆-С₁₄)-арилоксикарбонила, в которых все арильные группы незамещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (C₁-C₁₂)-алкила, галогена или (C₁-C₁₂)-алкокси;

R² выбран из водорода, (C₁-C₁₂)-алкила, (C₆-C₁₄)-арила, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкила, R²⁰-(C₁-C₁₂)-алкила, R²⁰-(C₆-C₁₄)-арила и R²⁰-(C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкила, где R²⁰ выбран из гидроксикарбонила, аминокарбонила, (C₁-C₁₂)-алкоксикарбонила и (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкоксикарбонила;

R³ выбран из водорода, циано, гидрокси и (C₁-C₁₂)-алкила;

R⁴ выбран из (C₁-C₁₂)-алкила, (C₆-C₁₄)-арила, (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкила, Het и Het-(C₁-C₄)-алкила, в которых алкил, арил и Het группы незамещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями R¹⁰;

R⁵ выбран из водорода, (C₁-C₁₂)-алкила, (C₆-C₁₄)-арила, (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкила, Het, Het-(C₁-C₄)-алкила, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкиламинокарбонила и Het-(C₁-C₄)-алкиламинокарбонила, в которых алкил, арил и Het группы незамещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями R¹⁰;

либо

R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное или ненасыщенное 3-8-членное кольцо., которое представляет собой карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 одинаковых или различных кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и которое может быть конденсировано до одной или двух насыщенных или ненасыщенных карбоциклических или гетероциклических кольцевых систем, содержащих от 5 до 10 кольцевых атомов, из которых 1, 2 или 3 могут представлять собой одинаковые или различные кольцевые гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и серы, в которых получаемая R⁴(R⁵)С-группа незамещена или замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями R¹⁰;

R⁶ выбран из водорода, гидрокси, (C₁-C₈)-алкокси и (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкокси;

R¹⁰ выбран из (C₁-C₁₂)-алкила, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₈)-алкокси, (C₁-C₄)-алкокси-(С₂-С₄)-алкокси, (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкокси, (C₆-C₁₄)-арилокси, Het-окси, Het-(C₁-C₄)-алкокси, (C₆-C₁₄)-арила, Het, Het-(C₁-C₄)-алкила, трифторметокси, трифторметила, галогена, оксо, гидрокси, амино, (C₁-C₁₂)-алкилкарбониламино, аминокарбониламино, (C₆-C₁₄)-арилкарбониламино, Het-карбониламино, (С₆-С₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкилкарбониламино, Het-(C₁-C₄)-алкилкарбониламино, (C₁-C₈)-алкилкарбонила, (C₆-C₁₄)-арилкарбонила, (C₁-C₈)-алкиламинокарбонила, (C₆-C₁₄)-ариламинокарбонила, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкиламинокарбонила, Het-аминокарбонила, Het-(C₁-C₄)-алкиламинокарбонила, аминокарбонила, (C₁-C₈)-алкоксикарбонила, гидроксикарбонила, циано, нитро, амидино, ацетимино, три-((C₁-C₄)-алкил)аммонио, (C₁-C₈)-алкиламино, ди-((C₁-C₈)-алкил) амино, гидроксикарбонилметокси, (C₁-C₈)-алкилсульфонила, (C₆-C₁₄)-арилсульфонила, (C₁-C₈)-алкиламиносульфонила, (C₆-C₁₄)-ариламиносульфонила, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкиламиносульфонила, Het-аминосульфонила, Het-(C₁-C₄)-алкиламиносульфонила, (С₁-C₈)-алкилсульфониламино, (C₆-C₁₄)-арилсульфониламино, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкилсульфониламино, Het-сульфониламино и Het-(C₁-C₄)-алкилсульфониламино, в которых (C₁-C₁₂)-алкилкарбониламино, представляющий R¹⁰, незамещен или замещен в алкильной группе заместителем, выбранным из амино, гидрокси и (C₁-C₄)-алкокси, и в которых (C₁-C₁₂)-алкил и (C₁-C₈)-алкокси, представляющие R¹⁰, незамещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (C₁-C₈)-алкоксикарбонила, гидроксикарбонила и аминокарбонила,

в которых все арильные и Het группы в группе R¹⁰ незамещены или замещены одним или несколькими одинаковыми заместителями, выбранными из галогена, нитро, оксо, гидрокси, (C₁-C₈)-алкила, (C₁-C₈)-алкокси, (C₁-C₄)-алкокси-(С₂-C₄)-алкокси, (C₆-C₁₄)-арилокси, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкокси, Het-окси, Het-(C₁-C₄)-алкокси, (C₆-C₁₄)-арила, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкила, Het, Het-(C₁-C₄)-алкила, трифторметила, циано, три-фторметокси, (C₁-C₈)-алкилсульфонила, (C₁-C₈)-алкоксикарбонила, гидроксикарбонила, аминокарбонила, амино, (C₁-C₈)-алкиламино, ди-((C₁-C₈)-алкил) амино, (C₁-C₈)-алкилкарбониламино, (C₆-C₁₄)-арил-(C₁-C₄)-алкилкарбониламино, (C₆-C₁₄)-арилкарбониламино, Het-карбониламино, Het-(C₁-C₄)-алкилкарбониламино и (C₁-C₈)-алкилкарбонила, в которых (C₁-C₈)-алкил и (C₁-C₈)-алкокси, представляющие заместитель в арильной или Het группе в группе R¹⁰, незамещены или замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (C₁-C₈)-алкоксикарбонила, гидроксикарбонила и аминокарбонила,

при условии, что когда заместитель R¹⁰ связан с алкильной группой, он не может представлять (C₁-C₈)-алкоксикарбонил, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₈)-алкиламинокарбонил или (C₁-C₈)-алкиламиносульфонил, и что когда заместитель R¹⁰ связан с алкильной группой, он не может представлять (C₁-C₈)-алкил, замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (C₁-C₈)-алкоксикарбонила, гидроксикарбонила и аминокарбонила;

Het представляет остаток насыщенной или ненасыщенной, моноциклической или бициклической, 3-10-членной гетероциклической кольцевой системы, содержащей 1, 2 или 3 одинаковых или различных кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;

во всех стереоизомерных формах и их смесях в любом соотношении и его физиологически переносимые соли.

Каждая из групп, заместителей, остатков и т.д., которые могут встречаться несколько раз в соединениях формулы I, например, A, R¹⁰ или Het, независимо друг от друга может иметь указанные значения и в каждом случае может быть одинаковой или различной.

В данном описании термин "алкил" имеет самый широкий смысл и означает углеводородные остатки, которые могут быть линейными, т.е. неразветвленными, или разветвленными и которые могут представлять собой ациклические или циклические группы либо включать любое сочетание ациклических и циклических подгрупп. Далее, используемый в данном описании термин "алкил" включает насыщенные группы, а также ненасыщенные группы, содержащие одну и более, например одну, две или три, двойные и/или тройные связи, при условии, что двойные связи не расположены в циклической алкильной группе таким образом, чтобы образовывать ароматическую систему. Все данные определения также действительны, если алкильная группа встречается в качестве заместителя в другой группе или замещена, например, в алкоксигруппе (алкил-O), алкоксикарбонильной группе или арилалкильной группе. Примерами алкильных групп, содержащих 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода, являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, н-изомеры всех перечисленных групп, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил, 2,3,4-триметилгексил, изодецил.

Ненасыщенными алкильными группами являются, например, алкенильные группы, такие как винил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил или 1,3-пентадиенил, либо алкинильные группы, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (пропаргил) или 2-бутинил. Алкильные группы также могут быть ненасыщенными, когда они замещены.

Примерами циклических алкильных групп являются циклоалкильные группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольцевых атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, которые также могут быть замещенными и/или ненасыщенными. Ненасыщенные циклические алкильные группы и ненасыщенные циклоалкильные группы, такие как, например, циклопентил или циклогексил, могут быть связаны через любой атом углерода. Термин "алкил" в данном описании также относится к циклоалкилзамещенным алкильным группам, таким как циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, 1-циклоропилэтил,

1-циклобутилэтил, 1-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил,

2-циклопропилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил,

2-циклогексилэтил, 3-циклопропилпропил, 3-циклобутилпропил,

3-циклопентилпропил и т.д., в которых циклоалкильная подгруппа, а также ациклическая подгруппа могут быть ненасыщенными и/или замещенными.

Безусловно, циклическая алкильная группа должна содержать по меньшей мере три атома углерода, а ненасыщенная алкильная группа - по меньшей мере два атома углерода. Таким образом, подразумевается, что такая группа, как (C₁-C₈)-алкил, включает, среди прочих, насыщенные ациклические (C₁-C₈)-алкильные, (С₃-C₈)-циклоалкильные, циклоалкилалкильные группы, такие как (С₃-С₇)-циклоалкил-(C₁-С₃)-алкил, в которых общее количество атомов углерода может изменяться от 4 до 8, и ненасыщенный (С₂-С₈)-алкил, такой как (С₃-С₈)-алкенил или (С₂-С₈)-алкинил. Подобным образом подразумевается, что такая группа, как (C₁-C₄)-алкил, включает, среди прочих, насыщенный ациклический (C₁-C₄)-алкил, (С₃-C₄)-циклоалкил, циклопропилметил и ненасыщенный (С₂-С₄)-алкил, такой как (С₂-С₄)-алкенил или (С₂-С₄)-алкинил.

Если не указано иначе, в соответствии с одним из вариантов данного изобретения термин "алкил" относится к ациклическим, насыщенным углеводородным остаткам, которые имеют от одного до шести атомов углерода и могут быть линейными или разветвленными. (C₁-C₄)-алкильные группы образуют особую группу насыщенных, ациклических алкильных групп, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Приведенные выше определения относительно алкильных групп не касаются одновалентных остатков, но, соответственно, касаются двухвалентных и многовалентных остатков, таких как алкандиильные группы, алкиленовые группы или полиметиленовые группы, примерами которых являются метилен, 1,2-этилен (этан-1,2-диил), 1,1-этилен (1-метилметилен), 1-изобутилметилен, 1,3-пропилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,4-бутилен, бут-2-ен-1,4-диил, 1,2-циклопропилен, 1,2-циклогексилен, 1,3-циклогексилен или 1,4-циклогексилен.

Примерами (C₁-C₄)-алкокси-(С₂-С₄)-алкоксигрупп являются

2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 2-изопропоксиэтокси,

3-метоксипропокси или 4-этоксибутокси.

Термин "арил" относится к моноциклическому или полициклическому углеводородному остатку, в котором присутствует по меньшей мере одно карбоциклическое кольцо, имеющее конъюгированную pi-электронную систему, т.е. представляющее собой ароматическое кольцо, при этом остаток присоединен через углеродный атом, содержащийся в кольце, имеющем конъюгированную pi-электронную систему. В (С₆-С₁₄)-арильной группе присутствует от 6 до 14 атомов углерода. Примерами (С₆-С₁₄)-арильных групп являются фенил, нафтил, бифенил, флуоренил, антраценил, инденил, инданил, 1,2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоциклогептенил. Примерами (С₆-С₁₀)-арильных групп являются фенил, нафтил, инденил, инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Если не указано иначе и независимо от любых специфических заместителей, связанных с арильными группами, указанными в определении соединений формулы I, арильные группы, например фенил, нафтил или флуоренил, могут, в целом, быть незамещенными или замещенными одним или несколькими, например одним, двумя, тремя или четырьмя, одинаковыми или различными заместителями, например, перечисленными ниже заместителями.

Арильные группы могут быть связаны через любое желаемое положение в ароматическом кольце. В замещенных арильных группах заместители могут быть расположены в любом желаемом положении. В монозамещенных фенильных группах заместитель может быть расположен в положении 2, 3 или 4, при этом предпочтительными являются положения 3 и 4. В том случае, если фенильная группа несет два заместителя, они могут быть расположены в положении 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 3,4 или 3,5. В фенильных группах, несущих три заместителя, заместители могут быть расположены в положении 2,3,4; 2,3,5; 2,3,6; 2,4,5; 2,4,6 или 3,4,5. Нафтильными группами могут быть 1-нафтил (нафтален-1-ил) и 2-нафтил (нафтален-2-ил). В замещенных нафтильных группах заместители могут быть расположены в любых положениях, например, в монозамещенных 1-нафтильных группах - в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, а в монозамещенных 2-нафтильных группах - в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8. Будучи присоединенным через атом углерода в ароматическом кольце и обозначенным термином "арил", 1,2,3,4-тетрагидронафтил может представлять собой 1,2,3,4-тетрагидронафтален-5-ил или 1,2,3,4-тетрагидронафтален-6-ил, Бифенилильные группы могут представлять собой бифенил-2-ил, бифенил-3-ил или бифенил-4-ил. Флуоренильные группы, обозначенные термином "алкил", могут быть связаны через положение 1, 2, 3 или 4 либо через положение 1, 2, 3, 4 или 9. В монозамещенных флуоренильных группах, связанных через положение 9, заместитель предпочтительно присутствует в положении 1, 2, 3 или 4.

Приведенные выше определения, касающиеся арильных групп, соответственно касаются двухвалентных и многовалентных групп, полученных из арильных групп, например ариленильных групп, таких как фенилен, который может быть незамещенным или замещенным 1,2-фениленом, 1,3-фениленом или 1,4-фениленом, либо нафтилен, который может быть незамещенным или замещенным 1,2-нафталиндиилом, 1,3-нафталиндиилом, 1,4-нафталиндиилом, 1,5-нафталиндиилом, 1,6-нафталиндиилом, 1,7-нафталиндииолом, 1,8-нафталиндиилом, 2,3-нафталиндиилом, 2,6-нафталиндиилом или 2,7-нафталиндиилом. Приведенные выше определения также соответственно касаются арильных подгрупп в арилалкильных группах. Примерами арилалкильных групп, которые также могут быть незамещенными или замещенными в арильных подгруппах, а также в алкильных подгруппах, являются бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил, 1-фенилбутил, 4-фенилбутил, 1-метил-З-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 1-(1-нафтил)этил, 1-(2-нафтил)этил, 2-(1-нафтил)этил, 2-(2-нафтил)этил или 9-флуоренилметил. Все приведенные выше пояснения также соответственно касаются ароматических колец, которые могут быть подвергнуты конденсации до кольца, образованного группами R⁴ и R⁵ и атомом углерода, к которому присоединены данные группы.

Het группа включает группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевых атомов в "родительской" моноциклической или бициклической, гетероциклической кольцевой системе. В моноциклических Het группах гетероциклическое кольцо предпочтительно представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, особенно предпочтительно 5- или 6-членное кольцо. В бициклических Het группах предпочтительно присутствуют два конденсированных кольца, одним из которых является 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, а другим из которых является 5- или 6-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо. Т.е. Het бициклическое кольцо предпочтительно содержит 8, 9 или 10 кольцевых атомов, особенно предпочтительно 9 или 10 кольцевых атомов.

Het включает насыщенные, гетероциклические, кольцевые системы, не содержащие в кольце каких-либо двойных связей, а также ненасыщенные, гетероциклические, кольцевые системы, включающие мононенасыщенные и полиненасыщенные, гетероциклические, кольцевые системы, содержащие в кольце одну или несколько, например одну, две, три, четыре или пять, двойных связей, при условии, что получаемая система является устойчивой. Ненасыщенные кольца могут быть частично ненасыщенными или неароматическими, либо они могут быть ароматическими, т.е. двойные связи в кольцах в Het группе могут быть расположены таким образом, чтобы получилась конъюгированная, pi-электронная система. Ароматические кольца в Het группе могут быть 5- или 6-членными, т.е. ароматические группы в Het группе содержат от 5 до 10 кольцевых атомов. Таким образом, ароматические кольца в Het группе включают 5- и 6-членные, моноциклические, гетероциклические и бициклические гетероциклы, состоящие из двух 5-членных - колец, одного 5-членного кольца и одного 6-членного кольца либо двух 6-членных колец. В бициклических, ароматических группах в Het группе одно или оба кольца могут содержать гетероатомы. Ароматические Het группы могут быть также названы привычным термином "гетероарил", к которому соответственно относятся все приведенные выше и ниже определения и объяснения, касающиеся Het. Данные объяснения, касающиеся насыщения/ненасыщения в гетероциклической кольцевой системе, представляющей Het группу, соответственно относятся к любой другой гетероциклической, кольцевой системе, которая может присутствовать в соединении формулы I, например, к кольцу, образованному R⁴ и R⁵, с которым связаны данные группы, и кольцевым системам, которые могут быть конденсированы с образованием такого кольца.

В Het группе и любой другой гетероциклической группе предпочтительно присутствуют один или два одинаковых или различных кольцевых гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. В целом, кольцевые гетероатомы могут присутствовать в любом желательном сочетании и в любом желательном положении по отношению друг к другу при условии, что получаемая гетероциклическая система известна в данной области и применима в качестве подгруппы в лекарственном веществе. Примерами "родительских" структур гетероциклов, из которых может быть получена Het группа и другие гетероциклические группы, являются азиридин, оксиран, азетидин, пиррол, фуран, тиофен, диоксол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, пириридин, пиран, тиопиран, пиридазин, пиримидин, пиразин, 1,4-диоксин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, индол, изоиндол, бензофуран, бензотиофен, 1,3-бензодиоксол, бензо[1,4]диоксин, 4Н-бензо[1,4]оксазин, индазол, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, хинолин, изохинолин, хроман, изохроман, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, пиридоимидазолы, пиридопиридины, пиридопиримидины и т.д., а также кольцевые системы, получаемые из перечисленных гетероциклов путем конденсирования карбоциклического кольца, например, бензо-, циклопента-, циклогекса- или циклогептаконденсированные производные данных гетероциклов.

Тот факт, что многие из перечисленных выше названий гетероциклов являются химическими названиями ненасыщенных или ароматических кольцевых систем, не подразумевает, что Het группы и другие гетероциклические группы могут быть получены только из соответствующей ненасыщенной кольцевой системы. Названия в данном описании служат только для описания кольцевой системы относительно размера колец, количества гетероатомов и их относительных положений. Как указано выше, Het группа может быть насыщенной или частично насыщенной либо ароматической, таким образом, она может быть получена не только из самих перечисленных выше гетероциклов, но также из всех их частично или полностью гидрированных аналогов и, по мере возможности, также из их более высоконенасыщенных аналогов. В качестве примеров полностью или частично гидрированных аналогов перечисленных выше гетероциклов, из которых может быть получена Het группа и любая другая гетероциклическая группа, могут быть приведены следующие аналоги: пирролин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, 1,3-диоксолан, 2-имидазолин, имидазолидин, 4,5-дигидро-1,3-оксазол, 1,3-оксазолидин, 4,5дигидро-1,3-тиазол, 1,3-тиазолидин, пергидро-1,4-диоксин (1,4-диоксан), пиперазин, пергидро-1,4-оксазин(морфолин), 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин (1,4-бензодиоксан), 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин, пергидро-1,4-тиазин(тиоморфолин), пергидроазепин, индолин, изоиндолин, 1,1, 3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и т.д.

Het группа и любая другая гетероциклическая группа может быть связана через любой кольцевой атом углерода, а при наличии азотных гетероциклов, по мере возможности, через любой подходящий кольцевой атом азота. Таким образом, например, пирролильная группа может представлять собой пиррол-1-ил, пиррол-2-ил или пиррол-3-ил, пирролидинильная группа может представлять собой пирролидин-1-ил (пирролидино), пирролидин-2-ил или пирролидин-3-ил, пиридинильная группа может представлять собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пидин-4-ил, пиперидинильная группа может представлять собой пиперидин-1-ил(пиперидино), пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил или пиперидин-4-ил. Фурил может представлять собой фуран-2-ил или фур-3-ил, тиенил может представлять собой тиофен-2-ил или тиофен-3-ил, имидазолил может представлять собой имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил, 1,3-оксазолил может представлять собой 1,3-оксазол-2-ил, 1,3-оксазол-4-ил или 1,3-оксазол-5-ил, 1,3-тиазолил может представлять собой 1,3-тиазол-2-ил, 1,3-тиазол-4-ил или 1,3-тиазол-5-ил, пиримидинил может представлять собой пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил(пиримидин-6-ил) или пиримидин-5-ил, пиперазинил может представлять собой пиперазин-1-ил(пиперазин-4-ил = пиперазино) или пиперазин-2-ил. Индолил может представлять собой индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил или индол-7-ил.

Подобным образом бензимидазолильные, бензоксазолильные и бензотиазолильные группы могут быть связаны через положение 2 и через любое из положений 4, 5, 6 и 7, а при наличии бензимидазолила также через положение 1. Хинолинил может представлять собой хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил или хинолин-8-ил, изохинолил может представлять собой изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолил-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил или изохинолин-8-ил. Помимо связывания через любые из позиций, указанных для хинолинила и изохинолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил также могут быть связаны через атомы азота в положениях 1 и 2 соответственно.

Если не указано иначе и независимо от любых конкретных заместителей в арильных группах, Het группы или любые иные гетероциклические группы, указанные в определении соединений формулы I, арильные группы, Het группы и другие гетероциклические группы могут быть незамещены или замещены на кольцевом атоме углерода одним или несколькими, например одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, одинаковыми или различными заместителями, такими как (C₁-C₄)-алкил, (C₁-C₄)-алкокси, (C₁-C₄)-алкилтио, галоген, нитро, амино, (C₁-C₄)-алкиламино, ди-((C₁-C₄)-алкил)амино, ((C₁-C₄)-алкил)карбониламино, таким как, например, ацетиламино, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, оксо, гидроксиметил, метилендиокси, этилендиокси, формил, ацетил, циано, метилсульфонил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенокси, бензил, необязательно замещенный в фенильной группе, бензилокси, необязательно замещенный в фенильной группе и т.д. Заместители могут занимать любое желательное положение при условии получения стабильной молекулы. Конечно, заместитель оксо(=О) может отсутствовать в ароматическом кольце, но может присутствовать в том случае, если Het группа или любая другая гетероциклическая или карбоциклическая группа насыщена или частично ненасыщена. Примерами оксозамещенных гетероциклических групп являются 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 3Н-изобензофуран-1-он, бензо[1,4]диоксин-2-он, хроман-2-он и т.д. Примерами группы Het-окси, т.е. группы Het-O-, являются пиридинилокси, включая пиридин-3-илокси и пиридин-4-илокси, пиримидинилокси, включая пиримидин-2-илокси, пиперидинилокси, включая пиперидин-3-илокси и пиперидин-4-илокси, или пирролидин-3-илокси. В соединениях формулы I предпочтительно присутствует не более двух нитрогрупп.

Далее, если не указано иначе и независимо от любых конкретных заместителей в Het группах или каких-либо иных гетероциклических группах, указанных в определении формулы I, Het группы независимо друг от друга могут быть замещены в каждом подходящем кольцевом атоме азота, т.е. иметь атом водорода, либо быть замещены, например, (C₁-C₈)-алкилом, например (C₁-C₄)-алкилом, таким как метил или этил, необязательно замещенным фенилом, фенил-(C₁-C₄)-алкилом, например бензилом, необязательно замещенным в фенильной группе, гидрокси-(С₂-С₄)-алкилом, таким как, например, 2-гидроксиэтил, ацетил или другая ацилгрупла, метилсульфонилом или другой сульфонильной группой и т.д. Другой группой, которая может служить заместителем на подходящем кольцевом атоме азота, является ацетиминогруппа СН₃-С(=NH)-. Подходящие гетероциклы, содержащие азот, также могут присутствовать в виде N-оксидов или в виде четвертичных солей. Кольцевые атомы серы могут быть окислены до сульфоксида или до сульфона. Таким образом, например, тетрагидротиенильный остаток может присутствовать в виде S,S-диоксотетрагидротиенильного остатка или тиоморфолинильного остатка, подобного тиоморфолин-4-илу, может присутствовать в виде 1-оксотиоморфолин-4-ила или 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила.

Объяснения, касающиеся Het группы, соответственно относятся к двухвалентным и многовалентным Het группам, включая двухвалентные и многовалентные гетероароматические группы, которые могут быть связаны через любые кольцевые атомы углерода, а при наличии гетероциклов, содержащих азот, через любые атомы углерода и любые подходящие кольцевые а